Фиты. 1. Исторические этапы развития фитохимии и организации производства фитопрепаратов
 Скачать 3.58 Mb.
|
|
1.Исторические этапы развития фитохимии и организации производства фитопрепаратов. Растения использовали с давних времен. Тем самым развивалась народная медицина, наибольшего развития она достигла в Египте, Китае, Индии. Первоначально люди использовали для лечения растения в натуральном виде. -Гиппократ и его последователи считали, что в природе даны лекарства в готовом виде. Растения принимали в измельченном виде или в смеси с медом и вином. -Клавдия Галена, врач, фармацевт. Он утверждал что в в растениях есть и полезные и вредные вещества, которые необходимо отделят друг от друга. Ввел в практику лекарственные средства в виде частично очищенных БАВ, извлеченных из растений. Разработал получения препаратов в соответствии с техническими возможностями своего времени. Препараты, получаемые главным образом из растительного и животного сырья путем извлечения действующих веществ и освобождения их от балластных, а также препараты-смеси были названиы в 16 веке в честь Галена. К галеновым препаратам были отнесены суммарные очищенные препараты, получаемые из растений (новогаленовые), а также различные дозированные препараты. В древней Руси была народная медицина. В 11 веке готовили уже соки, нистои, ароматные воды, отвары. К конце 18 века в Росси насчитывалось около 100 аптек. И по приказу Петра 1 были созданы перегбургский и московские огороды, где выращивали лекарственные растения. Лепехин обосновал флору Урала и Севера европейской части России. И в 1778г он издал первую гражданскую фармакопею. Развитие химии способствовало началу исследования лекарственных растений и позволило выделить ряд лекарственных веществ,. Интенсивному развитию фитохимии в 19в было открытие первого алкалоида-морфина и утановление его биологической активности. Исследование растений используемых в народной медицине способствовало выделению алкалоидов, гликозидов, витаминов. Во второй половине 19в возникла самостоятельная фарм промышленность в европе. Развитие в России. Начало создание аптек было Петром 1, в которых делались лекарства, но боязнь конкуренции среди аптек не давало перехода к промышленному производству лекарств. С указом в 1898 было разрешено промышленное производство. Но предприятиями должны были управлять люди в высшим образованием, но развитию фарм промышленности препятствовал низкий уровень развития хим и машинной промышленности и большие пошлины. Перед первой мировой войной была потребность в хим-фарм препаратах. В начале 19в галеновые препараты стали изготавливать кустарным способом в аптечных лабораториях. Лишь в 80-х годах появилось фабричное производство. Были открыты заводи в СПб и Мск. В 20-30е годы 20в били открыты заводи Акрихин, Красная звезда и др. В этот период были созданы условия для развития промышленности. В период ВОВ были построены еще заводы в Сибири и создавались отечественные препараты. Хорошее развитие было послевоенные годы, уже в 1948г было полностью восстановлено производство. В 2001 году был увеличен рост производства галеновых препаратов. Основные производители Дальхимфарм, Екатеринбургская фармфабрика, Фрославская фармфабрика, Тверская. 2.Густые экстракты. Способы получения вытяжек, очистка, стандартизация, хранение. Технология густого экстракта полыни. Густые экстракты-концентрированные извлечения, представляющие собой густую малоподвижную массу, содержание влаги в которых находится а пределах от 15-25%. Густые экстракты получают путем отгонки экстрагента и (при необходимости) последующей сушки сгущенного экстракта. Большинство густых экстрактов служат полупродуктами для получения различных лекарственных форм и комбинированных препарабов. Экстракты следует расфасовывать в герметично закрывающуюся тару, т.к. многие из них гигроскопичны. Для получения густых экстрактов возможно использование различных растворителей с учетом специфических свойств извлекаемого вещества (растворитель из готового продукта удаляют) .Наиболее часто применяют очищенную воду, кипящую воду и водно-спиртовые растворы. Если процесс экстрагирования осуществляется водой в батарее экстрактов, к экстрагенту добавляют консервант (0.5% хлороформа) Экстрагирование осуществляется следующими методами -ступенчатая (дробная) мацерация с периодическим перемешиванием -перколяция -противоточная периодическая экстракция в батарее перколяторов (получение концентрированной вытяжки) -циркуляционная экстракция с отгонкой легколетучего экстрагента (на установке Сокслет) -противоточная непрерывная экстракция Для получения стабильных при хранении экстрактов и исключения их побочных эффектов из готовой продукции часто удаляют балластные вещества. Густые экстракты готовят в соотношении 1:0.25.т.е. из 1 части сырья по массе получаю 0.25 массовой части густого экстракта. Если сырье экстрагируют методом перколяции, берут 8-ми кратное количество извлекателя по отношению к сырью, т.е. на 1 массовую часть сырья-8 объемных частей экстрагента. В технологии густых экстрактов используют методы очистки -отстаивание вытяжки при температуре не выше 10°С -термообработку (кипячение) -спиртоочистку -замену растворителя (спирт на воду) Полученные осадки отфильтровывают. Кроме осаждения балластных веществ, могут применятся методы адсорбции и экстракции ж-ж. В технологии нет сушки в отличии от производства сухих экстрактов Технология получения густого экстракта полыни  1 Подготовка лекарственного сырья 2 Подготовка экстрагента 3 Экстрагирование растительного сырья 4 Очистка извлечения 5 Упаривание извлечения 6. Добавление разбавителя 7. Фасовка 8. Упаковка Полученную методом перколяции вытяжку упаривают в вакуум-выпарном аппарате до 1/5 первоначального объема, к кубовому остатку добавляют равный объем 96% спирта. Смесь отстаивают в течении часа в холодильнике и фильтруют, фильтрат упаривают до густой консистенции в вакуум-выпарном аппарате  3.Методы разделения алкалоидов В растениях содержится смесь алкалоидов в разных количествах. Содержание смеси алкалоидов от 1-2% до десятых или сотых долей процента сухой массы растения. Поэтому сначала отделяют смесь алкалоидов общими методами, освобождая ее от балластных и сопутствующих веществ, затем разделяют алкалоиды. Разделение алкалоидов основано на использовании специфических физико-химических свойств отдельных алкалоидов (растворимости, температуры кипения, основности, полярности, образования химических производных) Методы 1.Вакуум-перегонка (разделение алкалоидов на основании разных температур кипения) 2.Дробная кристаллизация (разделение на основании разной растворимости) 3.Экстракция жидкости жидкостью (избирательная экстракция отдельных компонентов смеси, т.е. разделение на основе селективной растворимости соединений в различных растворителях). 4.Дробный перевод алкалоидов из солей в основания (разделение на основе различной основности соединений при сочетании с их избирательной экстракцией из водного раствора органическими растворителями(хлороформ, 1,2-дихлорэтан)). 5.Сорбция алкалоидов на тонкодисперсных молекулярных сорбентах и избирательное их элюирование (десорбция) с использованием элюоотропного ряда растворителей(разделение алкалоидов на основе их различной полярности) 6.Получение производных алкалоидов, отличающихся свойствами от исходных, например наличие фенольного гидроксила позволяет получить феноляты, кетонной группы-гидразоны и семикарбанозы. 7.Противоточное распределение (разделение на основе различных коэф распределения алкалоидов с системе несмешивающихся растворителей, т.е. отделение алкалоидов путем многократной экстракции ж-ж, при этом часто используют буферные растворы с разными значениями рН) -разделение на основе вакуум-разгонки и различной растворимости соединений Разделение за сет разгонки в вакууме (остаточное давление 1-2 мм рт.ст). например разделение гигрина и кускгигрина. При остаточном давлении у них разные температуры кипения тем самым можно разделить фракционной вакуум-разгонкой. Иногда этот метод используют для выделения одного соединения из смеси. Метод разделения на основе разной растворимости. Например если добавить к сернокислой водной вытяжке 25% раствора аммиака до определенного рН, то один алкалоид выпадет в осадок, а другой нет. (например разделение морфина и кодеина) -избирательная экстракция ж-ж Соли отдельных алкалоидов могут растворятся в органических растворителях, что позволяет осуществлять их избирательную экстракцию (ж-ж) из водных растворов. Один вид алкалоида будет оставаться в водном растворе, а другой растворятся в хлороформе. -разделение алкалоидов по основности. разделение алкалоидов по основности осуществляют дробным подщелачиванием водного раствора солей алкалоидов щелочами или раствором аммиака. При этом в основания переходят сначала слабоосновные алкалоиды, затем соединения средней основности, а далее сильные основания. Таким образом, постепенно повышая значения рН и проводя избирательную экстракцию водного раствора органическим растворителем, можно разделить алкалоиды. Аналогично происходит разделение оснований алкалоидов, находящихся в органических жидкостях. Слабые основания не образуют солей со слабыми кислотами и остаются в органических растворителях, а сильные основания в виде ацетатов переходят в водный раствор. Иногда для создания определенного значения рН используют водные буферные растворы с добавлением хлороформа. Один алкалоид остается в водном растворе, а другой в хлороформе. Разделение алкалоидов методом колоночной распределительной хроматографии Этот метод разделения алкалоидов основан на первоначальной молекулярной адсорбции алкалоидов на тонкодисперсных адсорбентах с последующей избирательной десорбцией (элюированием) отдельных соединений растворителями, различающимися полярностью. Таким образом, различная полярность алкалоидов позволяет использовать метод избирательного элюирования при их разделении. Колоночная распределительная хроматография — физико-химический метод разделения смесей веществ, находящихся в растворе, путём пропускания этого раствора через колонку, заполненную минеральными или органическими твердыми веществами с развитой поверхностью контакта. Твердое вещество называют адсорбентом, а сорбируемое из раствора вещество — адсорбатом. Процесс поглощения веществ из раствора поверхностью тонкодисперсных твёрдых адсорбентов — адсорбция, процесс возвращения вещества в жидкую фазу (вымывание, элюирование) — десорбция. Колоночная хроматография позволяет выделить из смеси компонентов, находящихся в растворе, индивидуальные вещества в неизменённом виде. 4.Классификация фитопрепаратов. Технико-экономические особенности их производства. Химические вещества в растениях подразделяют на действующие, сопутствующие и балластные Действующие-оказывающие специфические лечебные действия. Алкалоиды-группа азотосодержащих в-в основного характера. В растениях в виде солей (1-3%). Гликозыды-относятся к эфирам типа ацеталей и состоят их агликонови сахаров (антрахиноновые, флавоновые, производные циклопентанопергидрофенантрена).Дубильные в-в-растительныемногоатомные фенолы, способные образовывать с белками нерастворимые соединения). Эфирные масла-летучие органические вещества, класс терпеноидов. Отвечают за запах растений. Кумарины- производные бензо-α-пирона, кристаллические вещества. Сопуствующие в-ва-соединения близкие к дейтвующим в-вам по некоторым физико-химическим свойствам, особенно по растворимости в определенных экстрагентах. Они не оказывают действия на организм, но потенцируют действие лекарственных в-в, ускорять/замедлять всасывание в-в Балластные в-ва-оказывают нежелательное действие на организм человека. Они влияют на стабильность лв или затрудняют технологический процесс, могут разлагаться при хранении и образовывать осадок. Фитопрепараты 1Суммарные (нативные, галеновые) 2Суммарные максимально очищенные(новогаленовые) 3.Препараты индивидуальных в-в(алкалоиды, гликозыды, кумарины) 4.Комплексные(в-ва из растений+в-ва химические) Суммарные (нативные, галеновые)-это препараты сложного химического ссостава, представляющие собой продукты обработки лекарственного сырья, главным образом растительного и животного происхождения, содержащие в своем составе комплекс природных БАВ в нативном (суммарном) состоянии. К нам относят настойки, жидкие, густые, сухие экстракты, сока растений Во многих суммарных галеновых препаратах действующие вещества входят в состав сложных полуколлоидных комплексов, будучи связаны с другими веществами. Сопутствующие в-ва способствуют иногда развитию действия в действующих в-вах. Между отдельными в-вами развивается синергизм или антагонизм. новогаленовые К этой группе относят смеси действующих веществ, по возможности очищенные не только от балластных, но и от сопутствующих веществ. Они содержат Технология получения сухого экстракта корня солодки(из методы) 1 Подготовка лекарственного сырья 2 Подготовка экстрагента 3 Экстрагирование растительного сырья 4 Очистка извлечения 5 Упаривание извлечения 6.Сушка 7.Измельчение высушенного продукта 8. Добавление разбавителя 9. Фасовка 10. Упаковка Полученную методом мацерации вытяжку кипятят 10мин, отстаивают 0,5ч при комнатной температуре, 0.5ч в холодильнике и фильтруют. Фильтрат упаривают до густой консистенции, затем высушивают.преимущественно нативный комплекс отдельных групп действующих веществ — алкалоидов, гликозидов, кумаринов и т.д. Эта группа препаратов составляет около 15% общей номенклатуры фитопрепаратов. Новогаленовые препараты была созданы в процессе совершенствования технологии экстрактов путём их очистки от балластных веществ. Производство препаратов этой группы возникло во второй половине XIX века в Германии. Первым препаратом был дигипурат, содержащий смесь сердечных гликозидов (карденолидов) из листьев наперстянки пурпуровой. Новогаленовые препараты более устойчивы при хранении по сравнению с галеновыми, обладают постоянством действия на основе более строгой стандартизации, не вызывают побочных эффектов, обусловленных наличием балластных веществ, их можно применять парентерально. Их выпускают в виде консервированных и стандартных жидких продуктов, предназначенных для перорального, наружного или инъекционного применения, или в виде твёрдых, как правило, таблетированных препаратов. Производство новогаленовых препаратов характеризуется индивидуальным подходом к получению отдельных продуктов или их групп. Препараты индивидуальных действующих веществ Эти препараты составляют 25% от фито препаратов. Их применяю перорально или виде инъекций. Производство многостадийно, включающее в себя методы разделения и очистки БАВ.Эта группа препаратов строго отстандартизована. Комплексные препараты. Содержат растительные и другие лекарственные вещества. Составляют 20% от фитопрепаратов. 9аллохол, валокордин). Технико-экономические особенности. Предприятие подразделено на цехи Основные-непосредственное изготовление продукции завода Вспомогательные-обслуживают основные и таким образом участвуют в производстве. Подсобные-не имеют прямой связи с производством, но их продукцию используют основные цеха. В зависимости от масштаба производства цеха состоят из отделений и участков. Отделение представляет собой собрание отдельных машин или аппаратов. Принципы расположения аппаратуры с цехе: Движение сырья происходит по более короткому пути и в одном направлении. Один производственный процесс не должен мешать другому.. Соблюдение охраны и безопасности. Максимальная механизация и атоматизация. Признаки -Малотоннажность. Это особенно характерно для суммарных очищенных и индивидуальных в-в. -Высокий материальный индекс (количество сырья необходимое для получения одной единицы продукции). На первых стадиях производства переработка большого количества сырья. Высокий индекс также определяется низким входом лекарственного вещества. Много отходов. -большой ассортимент впускаемой продукции. -используется совмещенная аппаратурная схема производства, т.е. на одной аппаратурной схеме крупными сериями получают близкие по технологии препараты. Это позволяет использовать крупногабаритное оборудование, экономически обосновывает механизацию, и автоматизация ТП, повышает производительность труда и улучшает условия работы. -высокие требования к чистоте получаемых продуктов -Значительные затраты на сырье и вспомогательные материалы -Высокие требования к охране и безопасности. 5. Сухие экстракты. Методы получения извлечения. Очистка, стандартизация, хранение. Технология сухого экстракта солодкового корня. Сухие экстракты получают путем отгонки экстрагента и (при необходимости) последующей сушки сгущенного экстракта. Большинство сухих экстрактов служат полупродуктами для получения различных лекарственных форм и комбинированных препаратов. Экстракты следует расфасовывать в герметично закрывающуюся тару, т.к. многие из них гигроскопичны. Для получения сухих экстрактов возможно использование различных растворителей с учетом специфических свойств извлекаемого вещества (растворитель из готового продукта удаляют) .Наиболее часто применяют очищенную воду, кипящую воду и водно-спиртовые растворы. Если процесс экстрагирования осуществляется водой в батарее экстрактов, к экстрагенту добавляют консервант (0.5% хлороформа) Экстрагирование осуществляется следующими методами -ступенчатая (дробная) мацерация с периодическим перемешиванием -перколяция -противоточная периодическая экстракция в батарее перколяторов (получение концентрированной вытяжки) -циркуляционная экстракция с отгонкой легколетучего экстрагента (на установке Сокслет) -противоточная непрерывная экстракция Для получения стабильных при хранении экстрактов и исключения их побочных эффектов из готовой продукции часто удаляют балластные вещества. сухие экстракты готовят в соотношении 1:0.2.т.е. из 1 части сырья по массе получаю 0.2 массовой части густого экстракта. В технологии густых экстрактов используют методы очистки -отстаивание вытяжки при температуре не выше 10°С -термообработку (кипячение) -спиртоочистку -замену растворителя (спирт на воду) Полученные осадки отфильтровывают. Кроме осаждения балластных веществ, могут применятся методы адсорбции и экстракции ж-ж. В зависимости от аппаратуры в производстве сухих экстрактов возможно осуществление сушки извлечения, минуя стадию выпаривая и без последующего измельчения полученного сухого экстракта( технология сухого экстракта корня солодки). Технология получения сухого экстракта корня солодки(из методы)  1 Подготовка лекарственного сырья 2 Подготовка экстрагента 3 Экстрагирование растительного сырья 4 Очистка извлечения 5 Упаривание извлечения 6.Сушка 7.Измельчение высушенного продукта 8. Добавление разбавителя 9. Фасовка 10. Упаковка Полученную методом мацерации вытяжку кипятят 10мин, отстаивают 0,5ч при комнатной температуре, 0.5ч в холодильнике и фильтруют. Фильтрат упаривают до густой консистенции, затем высушивают. |