Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии министерства здравоохранения российской федерации на правах рукописи кравцова наталия Сергеевна стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогенами при патозооспермии и бесплодии
 Скачать 0.81 Mb.
|
|
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ЭНДОКРИНОЛОГИИ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи КРАВЦОВА Наталия Сергеевна СТИМУЛЯЦИЯ СПЕРМАТОГЕНЕЗА ГОНАДОТРОПИНАМИ И АНТИЭСТРОГЕНАМИ ПРИ ПАТОЗООСПЕРМИИ И БЕСПЛОДИИ 14.01.02. – эндокринология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель Доктор медицинских наук Роживанов Р. В. Москва - 2020 г. 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение Актуальность работы Цель и задачи исследования Научная новизна Практическая значимость Внедрение результатов исследования в практику Положения, выносимые на защиту Степень достоверности и апробация работы Публикации Объем и структура диссертации Глава I. Обзор литературы. Современные представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе, и методах гормональной стимулирующей терапии мужского бесплодия 1.1 Эпидемиология мужского бесплодия 1.2 Этиология и патогенез мужского бесплодия 1.3 Методы гормональной стимулирующей терапии сперматогенеза Глава II. Материалы и методы 2.1 Планирование и дизайн 2.2 Характеристики выборки больных 3 2.3 Методы исследования 2.4 Статистические методы анализа данных Глава III. Результаты собственных исследований 3.1 Характеристика основных факторов бесплодия 3.2 Результаты применения стимулирующей терапии при патозооспермии и мужском бесплодии 3.3 Аспекты эффективности стимулирующей терапии при патозооспермии и мужском бесплодии 3.4 Эффективность стимулирующей терапии при использовании методов экстракорпорального оплодотворения Глава IV. Обсуждение результатов Заключение Выводы Практические рекомендации ...................................................................................76 Список сокращений Список литературы 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы На протяжении последних десятилетий проблема бесплодия остается одной из ведущих в современной медицине и приобретает медико-социальное значение [13]. Это связано с увеличением частоты распространения бесплодия в парах, что приводит к снижению рождаемости, и как следствие, к снижению численности населения. В мире распределение бесплодия из-за мужского фактора варьируется от 20% до 70%, а процент бесплодных мужчин варьируется от 2,5 до 12%. Согласно исследованиям, показатели бесплодия самые высокие в Африке и Центральной Восточной Европе показатели мужского бесплодия в Северной Америке, Австралии и Центральной и Восточной Европе варьировались от 4,5-6%, 9% и 8- 12% соответственно [1,25]. В России от 8 до 17% пар признаются бесплодными. За последние 20 лет наметилась стойкая тенденция к росту числа мужчин, страдающих бесплодием их количество увеличилось до 50% (среди бесплодных пар. При этом в большинстве случаев мужское бесплодие связано со снижением количества и качества сперматозоидов. В связи с этим часто возникает вопрос о необходимости применения методов лечения, направленных на улучшение качества эякулята, в частности, увеличение концентрации сперматозоидов. На сегодняшний день для гормональной стимуляции сперматогенеза применяют хорионический гонадотропин, ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, к которым относится кломифена цитрат, и препараты рекомбинатного гонадотропина ФСГ (р-ФСГ) [77]. Терапия препаратами рекомбинантного гонадотропина является дорогостоящей, в связи с чем особую распространенность получила терапия хорионическим гонадотропином и антиэстрогенами. При этом недостаточно данных о возможности нормализации сперматогенеза с целью достижения спонтанной беременности на фоне разных видов стимулирующей терапии враз личных группах пациентов с патоспермией и бесплодием, сочетающихся с нормальной или сниженной секрецией гонадотропинов. Изучение эффективности стимулирующей терапии как самой по себе, таки как одного из этапов подготовки пациентов к использованию вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), недостаток и противоречивость данных по изучаемым проблемам, является обоснованием предпринимаемой нами работы. Цель и задачи исследования Целью работы является оценка эффективности применения кломифена цитрата и комбинированного использования хорионического гонадотропина в сочетании с препаратом рекомбинантного ФСГ у мужчин с патозооспермией и бесплодием с пониженными или нормальными показателями уровней гонадотропинов. В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования 1. Оценить частоту и патогенетические факторы мужского бесплодия. 2. Оценить эффективность использования кломифена цитрата в сравнении с конкурирующим вмешательством - комбинированным использованием хорионического гонадотропина в сочетании с препаратом р-ФСГ у мужчин с олиготе- ратозооспермией в отношении влияния на семиологические показатели эякулята и воссстановление фертильности. 3. Установить факторы, обуславливающие эффективность стимулирующей терапии. 4. Оценить эффективность комбинированной терапии гонадотропинами, в сравнении с отсутствием вмешательства в качестве подготовительного этапа перед вступлением в программу ВРТ. 6 Научная новизна Впервые в РФ на большой выборке оценена частота мужского фактора бесплодия, детально изучены его причины и патогенетические факторы. Установлено, что частота мужского бесплодия составляет 77,1 (95%ДИ 75,3-91,1)%, при этом если рассматривать эндокринный фактор в целом (как основную и сопутствующую причину бесплодия, то он является доминирующими часто сопровождается олиготератозооспермией. Проведено открытое проспективное когортное исследование в параллельных группах с целью оценки эффективности кломифена цитрата и комбинированного использования хорионического гонадотропина в сочетании с препаратом рекомбинантного ФСГ для стимуляции сперматогенеза у мужчин с бесплодием с исходно нормальными или пониженными уровнями ЛГ и ФСГ. Установлено, что все исследованные виды стимулирующей терапии приводят как к повышению уровня тестостерона, таки к увеличению концентрации и качества сперматозоидов. Однако в отношении устранения главного фактора бесплодия - олиготерато- зооспермии и достижения спонтанного зачатия наиболее эффективна комбинированная терапия гонадотропинами (ХГЧ в сочетании с р-ФСГ). Разработаны рекомендации по лечению вышеуказанными препаратами. Установлено, что комбинированная терапия гонадотропинами может быть с успехом использована в случаях предшествующего неэффективного лечения кломифена цитратом. Установлено, что основным фактором, обуславливающим эффективность лечения является устранение тератозооспермии, при этом позитивные изменения морфологии сперматозоидов на фоне лечения объясняются эффектом как экзогенного, таки индуцированного ФСГ - улучшением конденсации хроматина. Установлено, что использование стимулирующей сперматогенез терапии гонадотропинами на этапе подготовки к методам ВРТ повышает их эффективность- увеличивается частота формирования бластоцист высокого качества и 7 наступивших беременностей. Практическая значимость На основании результатов исследования при диагностике причин мужского бесплодия рекомендовано комплексное обследование с обязательной оценкой эндокринного аспекта. Оценена эффективность и разработаны рекомендации по назначению кло- мифена цитрата и комбинированного использования хорионического гонадотропина в сочетании с препаратом рекомбинантного ФСГ для стимуляции сперматогенеза у мужчин, имеющих исходно нормальные или пониженные уровни гонадотропинов. Как терапия старта рекомендуется лечение антиэстрогеном кломи- фена цитратом, учитывая ее достаточно высокую эффективность, дешевизну и простоту использования, особенно в случаях не резко выраженной олиготерато- зооспермии. В случаях выраженной олиготератозооспермии (тотальная тератозо- оспермия), а также при предшествующей неэффективности других видов стимуляции сперматогенеза, рекомендуется использование комбинированной терапии гонадотропинами (ХГЧ в сочетании с р-ФСГ). Используемая стимулирующая терапия должна проводиться 6 месяцев и включать обязательную оценку морфологии сперматозоидов высокоточными методами. Рекомендуется использовать стимулирующую терапию гонадотропинами при подготовке к применению ВРТ, что повышает их эффективность. Установлено, что исследованные виды стимулирующей терапии не приводят к развитию нежелательных явлений (НЯ) и могут быть рекомендованы кис- пользованию в амбулаторной практике. Внедрение результатов исследования в практику Разработанные рекомендации по применению стимулирующей терапии у мужчин с патоспермией и бесплодием внедрены в практику отделения андрологии и урологии стационарозамещающих технологий вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ НМИЦ Эндокринологии Минздрава РФ. Материалы диссертации использованы при подготовке методических пособий для врачей андрологов, эндокринологов и урологов, атак же глав в монографиях и руководствах для врачей. Положения, выносимые на защиту 1. Частота мужского бесплодия высока, а ведущими в патогенезе являются эндокринный и инфекционно-воспалительный факторы, сопровождающиеся оли- гоастенотератозооспермией. 2. Терапия олиготератозооспермии гонадотропинами эффективнее по сравнению с терапией кломифена цитратом. 3. Комбинированная терапия гонадотропинами может быть с успехом использована в случаях предшествующего неэффективного лечения кломифена цитратом. 4. При применении стимулирующей терапии позитивными изменениями морфологии сперматозоидов являются улучшение конденсации хроматина и уменьшение деградировавших форм сперматозоидов. 5. Применение стимулирующей терапии при подготовке к использованию ВРТ, повышает частоту образования бластоцист высокого качества и наступивших беременностей. Степень достоверности и апробация работы Основные положения диссертации доложены на 1. Всероссийском конгрессе Современные технологии в эндокринологии (РФ, Москва, 23-26 ноября 2009); 2. VI Российском конгрессе Мужское здоровье с международным участием (РФ, Москва, 16-18 июня 2010); 3. VII Всероссийском конгрессе эндокринологов "Достижения персонализированной медицины сегодня – результаты практического здравоохранения завтра- РФ, Москва, 2-5 марта 2016. 4. III Всеросийском эндокринологическом конгрессе с международным участием "Инновационные технологии в эндокринологии",-РФ, Москва, 1-4 марта Всероссийской конференции с международным участием Репродуктивное здоровье женщин и мужчин- РФ, Москва, 8-9 апреля 2017. 6. Межотделенческой научной конференции сотрудников кафедры эндокринологии и научных сотрудников ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России 18 ноября 2019 года. Публикации По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 7 – в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ. 1. Парфенова НС, Роживанов Р. В, Курбатов Д. Г. Гормональная стиму- ляционная терапия олигоспермии у мужчин с бесплодием // Сборник тезисов. Всероссийский конгресс Современные технологии в эндокринологии- Российская Федерация, Москва, 23-26 ноября 2009.- с. 197. 2. Курбатов Д. Г, Парфенова НС, Роживанов Р. В. Современные представления о методах гормональной стимулирующей терапии сперматогенеза у мужчин с бесплодием. Обзор литературы // Андрология и генитальная хирургия.- 2009.-№2.-с. 11-18. 3. Роживанов Р. В, Парфенова НС, Курбатов Д. Г. Лечение олигоспер- мии у мужчин с бесплодием // Проблемы эндокринологии, том с. 31-34. 4. Роживанов Р. В, Мельниченко ГА, Парфенова НС, Курбатов Д. Г. Использование андрогенной стимулирующей терапии для улучшения фертильности мужчин с опухолями гипофиза // Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2010. - №2. – с. 62-64. 5. Роживанов Р. В, Парфенова НС, Курбатов Д. Г. Использование андро- 10 генной стимулирующей терапии для улучшения фертильности мужчин с опухолями гипофиза // Материалы VI Российского конгресса Мужское здоровье с международным участием – Российская Федерация, Москва, 16-18 июня 2010 – с. 214. 6. Кравцова НС, Роживанов Р. В, Курбатов Д. Г. Современные методы гормональной стимулирующей терапии нарушений сперматогенеза у мужчин // Вестник репродуктивного здоровья.-2010.-№3-4.-с.9-13. 7. Роживанов Р. В, Кравцова НС, Тишова Ю. А, Курбатов Д. Г. Применение хорионического гонадотропина для стимуляции сперматогенеза у мужчин // Вестник репродуктивного здоровья.-2010.-№3-4.-с.34-35. 8. Кравцова НС, Роживанов Р. В, Курбатов Д. Г. Стимуляция сперматогенеза у мужчин гонадотропинами и антиэстрогеном при патоспермии и бесплодии Материалы VII Всероссийского конгресса эндокринологов "Достижения персонализированной медицины сегодня – результаты практического здравоохранения завтра" - РФ, Москва, 2-5 марта 2016 – с. 9. Роживанов Р. В, Курбатов Д. Г, Кравцова НС. Дифференциально- диагностическое, прогностическое и терапевтическое значение пробы с кломи- феном у мужчин с гипогонадизмом // Проблемы эндокринологии. 2016;62(1):35- 37. 10. Роживанов Р.В., Кравцова НС, Курбатов Д.Г. Стимуляция сперматогенеза у мужчин при патоспермии и бесплодии // Урология. приложение 1):54–58. 11. Кравцова НС, Роживанов Р. В, Курбатов Д. Г. Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогеном при патоспермии и бесплодии мужчин // Проблемы эндокринологии. 2016;62(2):37-41 12. Кравцова НС, Роживанов Р. В, Курбатов Д. Г. Стимуляция сперматогенеза у мужчин комбинированной терапией фолликулостимулирующим гормоном и хорионическим гонадотропином при патозооспермии и бесплодии в случаях неэффективности монотерапии хорионическим гонадотропином или антиэст- рогеном // Андрология и генитальная хирургия. 2016;17(2):29-32. 13. Роживанов Р. В, Курбатов Д. Г, Кравцова НС. Дифференциально- диагностическое, прогностическое и терапевтическое значение пробы с кломи- феном у мужчин с гипогонадизмом // Материалы III Всеросийский эндокринологический конгресс с международным участием "Инновационные технологии в эндокринологии, - РФ, Москва, 1-4 марта, 2017 с. 464. 14. Кравцова НС, Роживанов Р.В., Витязева И.И., Курбатов Д.Г. Стимуляция сперматогенеза у мужчин комбинированной терапией препаратом ФСГ и хорионическим гонадотропином при патоспермии и бесплодии в случаях предшествующей неэффективности других видов лечения // Материалы III Всеросийский эндокринологический конгресс с международным участием "Инновационные технологии в эндокринологии, - РФ, Москва, 1-4 марта, 2017 с. 509. 15. Кравцова НС, Витязева И. И, Роживанов Р. В, Курбатов Д. Г.Распро- страненность и необходимость коррекции олиготератозооспермии у мужчин с бесплодием // Материалы II Всероссийской конференции с международным участием Репродуктивное здоровье женщин и мужчин- РФ, Москва, 8-9 апреля, 2017 с. 25. Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 91 странице машинописного текста, состоит из введениях глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя литературы, включающего 23 отечественных и 82 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 3 рисунками, и 18 таблицами. 12 ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ, И МЕТОДАХ ГОРМОНАЛЬНОЙ СТИМУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ 1.1 Эпидемиология мужского бесплодия На протяжении последних десятилетий проблема бесплодия остается одной из ведущих в современной медицине и обществе [13]. Это связано с увеличением частоты распространения бесплодия, что приводит к снижению рождаемости, и как следствие, к снижению численности населения. Частота бесплодных браков в РФ поданным некоторых эпидемиологических исследований колеблется от 10 дои в ряде регионов превышает критический уровень ВОЗ [19,22]. Основные формы бесплодия трубно- перитонеальное (69,5%), маточное (53,7%), другие формы (48%), мужское (37,9%), эндокринное (25%), цервикальное (0,3%), неясного генеза (0,1%) [20]. Данные, полученные за последние 20 лет, показывают, что более 30% случаев бесплодия обусловлено только мужским фактором и примерно в 20% нарушения обнаруживаются у обоих партнеров [48]. Таким образом, мужской фактор присутствует не менее чем в 50% случаев бесплодия, в том числе ив РФ [7,13,63,73,89]. 1.2 Этиология и патогенез мужского бесплодия Причины мужского бесплодия по этиологии условно можно разделить на претестикулярные, тестикулярные и посттестикулярные [77]. К претестикулярным относятся 1. Изолированный дефицит гонадотропинов (синдром Каллмана) 2. Изолированный дефицит лютеинизирующего гормона (синдром "фертильного евнуха) 13 3. Изолированный дефицит ФСГ 4. Врожденный гипогонадотропный синдром 5. Гипофизарная недостаточность (опухоли, инфильтративные процессы, операции, облучение) 6. Гиперпролактинемия 7. Гемохроматоз 8. Влияние экзогенных гормонов (избыток эстрогенов и андрогенов, избыток глюкокортикоидов, гипер- и гипотиреоз) Тестикулярные причины бесплодия 1. Хромосомные нарушения (Синдром Клайнфельтера, XX синдром (синдром сексуальной реверсии, XYY синдром, cиндром Нунан. 2. Структурные аномалии хромосом. 3. Миотоническая дистрофия. 4. Билатеральная анорхия (синдром отсутствия яичек. 5. Синдром наличия только клеток Сертоли (аплазия герминогенного эпителия. Влияние гонадотоксинов (лекарства, радиация. 7. Орхит. 8. Травма. 9. Крипторхизм. 10. Варикоцеле Посттестикулярные причины бесплодия 1. Нарушения транспорта спермы 2. Нарушения подвижности или функции сперматозоидов 3. Иммунологические нарушения 4. Инфекции Ряд аномалий в структуре соматических хромосом связан с мужским бесплодием. В группе мужчин с олигозооспермией процент выявляемости хромосомных нарушений доходит до 11%, ау мужчин с азооспермией частота хромосомных нарушений доходит до 21% [56]. Однако только в единичных случаях подтвердилась взаимосвязь бесплодия со специфическими хромосомными нарушениями такими как D-D транслокация, кольцевые хромосомы, реципрокные транслокации и ряд других аберраций. Тем не менее, для исключения аномалий соматических и половых хромосому мужчин с тяжелыми нарушениями сперматогенеза должно проводиться цитогенетическое обследование [77]. Распространенность синдрома Клайнфельтера с кариотипом 47, ХХY составляет приблизительно 1:500 [6]. Приблизительно 10% таких пациентов имеет хромосомный мозаицизм. В этих случаях характерные признаки синдрома Кляй- нфельтера менее выражены и мужчины могут быть фертильными в том случае, если в яичках присутствует клон клеток, содержащий нормальный набор хромосом. У таких пациентов может быть проведено микро-ТЕСЕ с последующим ВРТ методом ИКСИ [6]. 46, XX - нарушение или синдром половой реверсии - вариант синдрома Кляйнфельтера. Мужчины имеют кариотип 46,ХХ. Такой парадокс объясняется экспрессией на клетках Н антигена и предположительно наличием в составе генома структур хромосомы [50]. Лечение бесплодия у таких пациентов на современном этапе невозможно. Распространенность синдрома 47,XYY примерно равна частоте синдрома Кляйнфельтера [9]. Показатели спермограммы у этих мужчин варьируют от нормальных до азооспермии. Уровень ЛГ и тестостерона у большинства пациентов имеют нормальные значения , а уровень ФСГ зависит от степени повреждения герминогенных клеток. В настоящее время для преодоления бесплодия используют методы ВРТ с предимплантационной генетической диагностикой эмбрионов (ПГД). У большинства мужчин с синдромом Нунан наблюдается крипторхизм, снижение сперматогенеза вплоть до азооспермии и бесплодия [74]. При снижении функции яичек уровни ЛГ и ФСГ в крови повышены. Проведение цитогене- тического обследования обнаруживает нарушения половых хромосом такие, как мозаицизм ХО/ХY. В настоящее время лечения не существует. У пациентов с миотонической дистрофией заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и его проявления вариабельны. У 80% пациентов развивается атрофия яичек. Период полового созревания, как правило, протекает без особенностей, а повреждение яичек развивается позже во взрослом возрасте. При этом функция клеток Лейдига остается нормальной [16]. Двусторонняя анорхия или синдром отсутствия яичек встречается очень редко, приблизительно 1:20000 мужчин [9, 21]. Во внутриутробном периоде развития яички могут быть утрачены как функционирующий орган вследствие травмы, скручивания, повреждения сосудов или инфекции. Уровни ЛГ и ФСГ у таких пациентов повышены, а уровень тестостерона очень низкий. В процессе лечения возможна только коррекция дефицита тестостерона. Методов лечения бесплодия у этих пациентов на современном этапе не существует. Синдром наличия только клеток Сертоли или аплазия герминогенного эпителия, может возникать вследствие разных причин врожденное отсутствие гер- миногенного эпителия, генетические дефекты, резистентность к андрогенам [18]. При полной аплазии полностью отсутствует герминогенный эпителий и лечения пациентов не существует. При очаговой форме СКС для лечения бесплодия используют процедуру микроТЕСЕ с последующей интраплазматической инъекцией сперматозоида (ИКСИ). Гонадотоксины, которыми могут быть лекарственные препараты или радиационное излучение, могут оказывать повреждающий эффектна герминогенный эпителий. Так, алкилирующие препараты, применяемые в химиотерапии, такие как циклофосфамид, обладают токсическим повреждающим действием на яички [18,23]. Ципротерон, кетоконазол, спиронолактон, способствуют нарушению синтеза тестостерона вследствие чего развивается олигоспермия [23]. Наркотические 16 препараты, такие как марихуана, героин, метадон приводят к более низкому уровню тестостерона в плазме без сопутствующего повышения уровня ЛГ. Это указывает как на нарушения центрального генеза, таки нарушения на уровне яичек. Радиационное облучение также приводит к обратимому повреждению клеток яичек [77]. Восстановление сперматогенеза может занять два-три года даже у мужчин, подвергшимся низким дозам облучения. Повышенный уровень ФСГ отражает ослабление сперматогенеза. При восстановлении функции яичка уровни ФСГ возвращаются к норме. У 15-20% взрослых мужчин заболевание эпидемическим паротитом может привести к развитию орхита, как правило, одностороннего. Двусторонний орхит встречается приблизительно в 10% случаев. В течение от одного до 6 месяцев, либо в течение нескольких лет после заболевания, может развиться атрофия яичек. Нормальные показатели эякулята восстанавливаются менее, чему одной трети мужчин [14]. Особенность анатомического расположения яичек ставит их в положение легко травмируемых органов с последующим возможным развитием гипотрофии. Повреждение ятрогенного характера возможно при нарушении кровотока в яичках, либо повреждении семявыносящего протока при проведении операций в паховой области [15]. Крипторхизм встречается у 0,8% взрослых мужчин. Морфологические изменения в неопустившихся яичках начинают развиваться после двухлетнего возраста. Несмотря на профилактическое проведение орхидопексии, пациенты, страдающие односторонним крипторхизмом имеют сниженный потенциал фертильности. Особенно сильно качество спермы нарушено у мужчин с двусторонним неопущением яичек. Хотя базальные уровни гонадотропинов и тестостерона могут быть нормальными, ответ ЛГ и ФСГ на стимуляцию ГнРГ повышен, что может отражать нарушение тестикулярной функции. 17 Варикоцеле - одна из наиболее частых причин снижения фертильности у мужчин [15,18]. Исследования с использованием современных диагностических методов показывают встречаемость двустороннего варикоцеле более, чем в 40% случаев. Среди взрослых мужчин распространенность варикоцеле составляет около 21%, а в группе мужчин, страдающих бесплодием, эта цифра возрастает до 40%. Примерно у 50% мужчин с варикоцеле обнаруживается ухудшение качества спермы, хотя у многих мужчин фертильность спермы сохранена [29]. Нарушение транспорта спермы связано с нарушением проходимости семенных протоков на уровне придатков яичек и семявыносящих протоков [18]. Кроме врожденной аплазии семявыносящего протока, к обструкции могут приводить острый и хронический эпидидимит, воспалительные изменения семенных пузырьков и предстательной железы. Грыжесечение (особенно у детей, оперативные вмешательства в области эякуляторных каналов и вазография семенных путей с использованием раздражающих контрастных средств могут осложнятся ятрогенной обструкцией этих протоков. К ятрогенной обструкции также может приводить хирургическое извлечение спермы из придатка яичка, или биопсия придатка. Полная обструкция семенных протоков приводит к азооспермии и, следовательно, к бесплодию. Частичная двусторонняя обструкция в зависимости от ее степени может существенно ухудшать параметры эякулята и сопровождается олиго-,астено-, криптозооспермией [77]. Нарушение иннервации мочеполовых органов также может являться причиной бесплодия, вследствие недостаточного сокращения семявыносящего протока с последующей недостаточностью эмиссии, а также нарушением сокращения шейки мочевого пузыря в период эякуляции и, как следствие, - ретроградной эякуляции, что встречается, например, при сахарном диабете [8]. Иммунологическое бесплодие характеризуется выработкой антител к сперматозоидам, которые содержаться как в крови, таки в эякуляте. Последние нарушают подвижность мужских гамет и их способность проникать в цервикальную слизь [45]. Кроме того антитела препятствуют акросомной реакции и взаимодействию сперматозоидов с прозрачной зоной яйцеклетки [3,52,59,100]. Выработка антиспермальных антител может возникать при нарушении целостности гематотестикулярного барьера, например, вследствие травмы, инфекции или оперативных вмешательств [11]. При таком характере бесплодия методом выбора лечения является использование ВРТ [105]. Инфекции мочевых путей могут приводить к одно- и двусторонней обструкции семявыносящих путей, появлению антител к сперматозоидами нарушению эякуляторной функции [32]. Чаще всего урогенитальные инфекции вызываются такими микроорганизмами, как Chlamidia trachomatis, Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealiticum, атак же грамотрицательной флорой и нередко протекает бессимптомно, приводя к патозооспермии [12, 70, 99]. Кроме того, повышенное образование свободных радикалов кислорода при воспалении может снижать оплодотворяющую способность сперматозоидов за счет повреждения мембраны сперматозоидов или их ДНК [27,70]. Следует отметить, что у мужчин с бесплодием отмечается и половая дисфункция. Снижение полового влечения и эректильная дисфункция - потенциально корригируемые причины репродуктивных неудач, которые зависят, в том числе и от выработки гонадотропных гормонов и тестостерона [1]. У 25-40% мужчин с бесплодием установить причину бесплодия не удается [2, 77]. Это так называемая идиопатическая форма мужского бесплодия. Однако, по мере совершенствования наших знаний об этиологии и патогенезе нарушения функций мужской репродуктивной системы, число пациентов с идиопатическим бесплодием постепенно уменьшается [84]. В основе патогенеза бесплодия у большинства пациентов лежит снижение сперматогенеза, что часто сопровождается снижением концентрации, подвижности и нарушением морфологии сперматозоидов (олигоастенотератозооспермией). В ряде случаев, у молодых пациентов при нетяжелых нарушениях сперматогенеза 19 возможно применение методов лечения, направленных на увеличение количества сперматозоидов в эякуляте. При тяжелых нарушениях сперматогенеза необходимо применение различных методов ВРТ. Одним из видов стимуляции сперматогенеза является гормональная терапия, которая может применятся как самостоятельный вид лечения, таки при подготовке к ВРТ. |