антигистаминные лп. 1. Гистамин и его роль в организме

• Название: 1. Гистамин и его роль в организме
• Анкор: антигистаминные лп
• Дата: 11.03.2023
• Размер: 0.93 Mb.
• Имя файла: bibliofond.ru_603932.docx
• Тип: Реферат; #980783
• страница: 7 из 8

Производные фенотиазина

С 1945 года значительно увеличилось количество антигистаминных препаратов в основном за счёт того, что структура известных препаратов преобразовывалась за счёт введения в структуру этилендиамина ароматического углеводородного радикала.

В производных фенотиазина атом серы является главным образом перемычкой. Существует 2 главных условия, обуславливающие антигистаминную активность данной группы производных [10]:

 Трёхатомный углеродный мостик между атомами азота делает соединение более активным in vitro.

 Гетероцикл в соединении должен быть замещённым (в отличие от производных фенотиазина, обладающих антипсихотичексим действием).

В ходе исследований производных фенотиазина были созданы сильнодействующие антигистаминные препараты, такие как:

Прометазина гидрохлорид. Для него характерно пролонгированное действие. Эффективен при сезонном и круглогодичном аллергическом рините, вазомоторном рините, аллергическом конъюнктивите, вызванных аэрозольными (летучими) или пищевыми аллергенами; также используется при лёгких формах проявления крапивницы. Также оказывает некоторое антихолинэргическое, антисеротонинэргическое и выраженное местноанестезирующее действие [10].

Фенерган. Ремсед. Зипан. Ганфен. Феллодин. Тиксин. Назначают по 20-50 мг в день [2].

Вещество хорошо всасывается, и максимальный эффект развивается в течение 20 минут при пероральном, ректальном приёме или внутримышечном введении. На 78-80% связывается с белками плазмы крови. Выводится постепенно с мочой в виде неактивных метаболитов - сульфоксидов, глюкуронидов [10].

Прометазина теоклат. Наиболее широко применяется как противорвотное средство и для профилактики и лечения нарушений моторики ЖКТ. Также может использоваться в качестве противорвотного средства в послеоперационный период, при токсикозах беременности, при лучевой болезни и рвоте, спровоцированной лекарственными средствами [10].

Авомин. Назначают по 25-50 мг в день [2].

Тримепразина тартрат. Используется главным образом из-за своей способности оказывать выраженный эффект в облегчении форм аллергии, проявляющейся кожным зудом. Фармакологичексие характеристики схожи с таковыми у прометазина и хлорпромазина.

Темарил. Назначают по 10-40 мг в день перорально [2].

Это соединение имеет дополнительное - СН₂-звено в боковой цепи прометазина, что делает его более активным, чем сам прометазин, при снятии гистамин-индуцированного бронхоспазма [10].

Метдилазина гидрохлорид. Применяется для облегчения симптомов крапивницы. Также успешно применяется для лечения мигренозных головных болей [9].

Замена удлинённой боковой цепи прометазина в 10-м положении на ядро N-метилпирролидина, соединённого с основной структурой через метилен, делает молекулу более компактной, что даёт возможность лекарственному веществу проявить своё действие исключительно в отношении облегчения симптомов крапивницы, т.е. действовать направленно [10].

Такарила гидрохлорид. Назначают по 8 мг 2-4 раза в день перорально [2].

6. Неседативные антигистаминные препараты ii поколения

Антигистаминные препараты II поколения появились в 1980-е годы, в результате масштабных исследований. Они не имели нежелательного седативного эффекта, и были достаточно эффективны для предупреждения и лечения аллергий [11].

Несмотря на то, что все эти вещества берут начало от различных структур, их фармакологические свойства и характеристики во многом схожи, и действие своё они оказывают главным образом на периферические органы и ткани.

Антигистаминные препараты второго поколения (second-generation non-sedating antihistamines) главным образом являются веществами периферического действия, антагонистами Н₁-гистаминовых рецепторов, и оказывают намного менее выраженной антихолинергической активностью. Кроме того, эти вещества обладают меньшим аффинитетом (сродством) к адренергическим и серотониновым рецепторам и оказывают незначительное влияние на ЦНС [10].

Эти вещества не проникают через ГЭБ, что обусловлено следующими структурными особенностями:

 Амфотерные свойства молекулы (т.е. большая часть вещества при физиологических значениях pH существует в виде "цвиттер-иона");

 Являются субстратами для выведения из клеток и тканей организма как с Р-гликопротеином, так и с транспортными белками для органических ионов [10].

Рассмотрим несколько примеров.

Терфенадин (Селдан). Широко использовался как антигистаминное средство, но опыт клинического применения показал, что вещество вызывает серьёзные нарушения сердечного ритма. Аритмии часто сопутствовали приёму данного лекарственного средства. Такой эффект был вызван блокадой медленных кальциевых каналов в тканях сердца, и тесно связан со структурой исходной молекулы [10].

Механизм действия: вещество подвергается быстрому окислению in vivo, что даёт начало соответствующим метаболитам, которые некоторое время спустя преобразуются в фексофенадин, как показано ниже:

В действительности именно метаболиты-кислоты отвечают за антигистаминный эффект терфенадина. Вещество при попадании в организм легко метаболизируется посредством СYP3A4-субстрат-катализируемого процесса [10].

Тем не менее, полагают, что сродство гистаминовых рецепторов к терфенадину обусловлено соответствующей дифенилметил-пиридиновой группировкой. А фактической причиной пролонгированного действия препарата является медленная диссоциация его связи с рецептором.

Астемизол - это результат поиска лекарственных веществ среди группы соединений бензимидазолов [10]. Это новое поколение синтезированных веществ может рассматриваться 4-аминопиперидины, в которых пара-аминогруппа содержит 2 ароматических кольца, из которых первое находится в бензимидазольной структуре, а второе представляет собой пара-фторфенильный радикал, связанный с одним из атомов азота.

Вещество оказывает более сильное и продолжительное действие, чем терфенадин. Этот препарат с мягким и продолжительным действием имеет крайне малую антихолинергическую активность. Показан при сезонных аллергических ринитах и хронической крапивнице.

Гисманал. Назначают в таблетках по 5-10 мг.

Механизм действия. Имеет как минимум 2 активных метаболита

А) о-дезметиластмизол

Б) норастемизол, которые образуются по следующей схеме [10]:

Существует мнение [10], что существует и третий метаболит данного вещества, и его присутствие также даёт вклад в развитие эффекта действия астемизола.

Астемизол распределяется по периферическим тканям. Наиболее высокие его концентрации достигаются в печени, поджелудочной железе и надпочечниках [2]. При первом прохождении вещества вовлекаются в такие процессы метаболизма, как окислительное деалкилирование, гидроксилирование и глюкуронизация. Интересно, что один из активных метаболитов, о-дезметиластемизол, оказывает антигистаминный эффект, сравнимый с эффектом исходного вещества, и это увеличивает активность препарата. Кроме того, астемизол имеет высокую степень связывания с белками (96%) период полувыведения 1-6 дней. Метаболит о-дезметиластемизол имеет период полувыведения 10-20 дней. Эти параметры зависят от режима дозирования и частоты приёма [10].

Пиперидино-амино-бензимидазольная группировка является абсолютно необходимой для сродства вещества к Н₁-гистаминовым рецепторам; кроме того, это позволяет увеличить степень связывания молекул вещества с рецепторами, что приводит к пролонгированию терапевтического действия [10].

Лоратадин. Неседативное трициклическое соединение с антигистаминным эффектом продолжительного действия. Практически не оказывает антихолинергического действия. По силе действия превосходит астемизол и терфенадин [10].

Механизм действия. Лоратадин метаболизируется до декарбоэтоксилоратадина (дезлоратадина), который чаще получается путём окислительного процесса, чем прямым гидролизом по схеме, приведённой ниже:

Нужно отметить, что дезлоратадин не проникает в ЦНС в концентрациях, необходимых для воздействия. Среди всех неседативных антигистаминный препаратов II поколения только этот метаболит находится в неионизированном виде [4]. Лоратадин не оказывает влияния на К⁺-высвобождающие каналы в тканях сердца.

По структуре вещество схоже с первым поколением трициклических антигистаминных средств и с антидепрессантами [10].

Кларитин. Назначают перорально по 10 мг в таблетках 2 раза в день [2].

Акривастин. Проявляет антигистаминную активность, сравнимую с таковой у триполидина, но в отличие от него не так сильно проявляет антихолинергическое действие в терапевтических дозах. Кроме того, явное увеличение полярности молекулы акривастина, ввиду расположения карбоксиэтила, значительно ограничивает прохождение этим веществом ГЭБ, что позволяет оказывать меньший седативный эффект, чем триполидин [10].

Назначают по 8-60 мг в день перорально 3-4 раза в день [2].

Вещество интересно с точки зрения того, что это "дизайнерское" лекарство, т.е. оно было смоделировано преобразования молекулы известного вещества - триполидина, - вследствие увеличения его гидрофильности путём введения в структуру акриловой кислоты. Это и привело к появлению лекарственного вещества акривастина. Снижение липофильности молекулы, в данном случае, было необходимо для антигистаминной активности вещества в периферических тканях организма [10].


Триполидин Акриловая кислота
Время достижения пиковой концентрации в плазме крови имеет широкий интервал; проникновение в ЦНС довольно медленное и в малых количествах. Конечный метаболит вещества не установлен.