антигистаминные лп. 1. Гистамин и его роль в организме

• Название: 1. Гистамин и его роль в организме
• Анкор: антигистаминные лп
• Дата: 11.03.2023
• Размер: 0.93 Mb.
• Имя файла: bibliofond.ru_603932.docx
• Тип: Реферат; #980783
• страница: 5 из 8

3. Некоторые общие фрагменты молекулярной структуры лекарственных средств

В фармакологических характеристиках большинства антигистаминных свойств указаны такие, как антихолинергическая, антисеротониновая активность, способность блокировать мускариновые рецепторы и давать местноанестезирующее и седативное действие. Почему же спектр фармакологического действия данных препаратов так широк? Какие же общие структурные особенности имеются у антигистаминных препаратов с препаратами антихолинергического, анестезирующего действия? Для этого необходимо обратить внимание на структуру алкалоидов.

К удивительным явлениям природы относится способность многих растений выделять лишний азот в составе молекул, воздействующих на нервы и мышцы позвоночных (т.е. на те виды тканей, которые полностью отсутствуют у растений). Алкалоиды представляют собой типичные "отходы" метаболизма растений; их накопление происходит только в легко отделяемых частях растений, таких как кора, листья и плоды. Большинство алкалоидов биологически инертно по отношению к млекопитающим: из 25 алкалоидов опиума только 4 оказывают действие на человека.

Молекулярная структура алкалоидов, используемых в медицине, содержит ряд общих групп атомов. Так, они включают в себя третичную аминогруппу, связанную цепочкой из двух или трёх (реже - четырёх) насыщенных атомов углерода с другой аминогруппой (спиртовой или гидроксильной) или с ненасыщенным циклом. Такие фрагменты присутствуют в молекулах лобелина, атропина, кокаина, хинина, стрихнина, морфина и др [1].

Эти сложные молекулы содержат и другие группировки, циклы и заместители, однако их фармакологическое действие несомненно обусловлено наличием общих указанных выше фрагментов, которые могут быть частично включены в состав гетероциклического кольца, например, пиперидина (хотя для активности алкалоидов это значения не имеет). Если в молекуле алкалоидов содержится гидроксильная группа, то она большей частью ацилирована. Молекулярная структура алкалоидов напоминает строение таких активных азотсодержащих агонистов млекопитающих, как ацетилхолин, норадреналин, адреналин и гистамин [1].

Кроме того, такие же фрагменты входят в состав многих современных фармакодинамических агентов, особенно местных анестетиков, антигистаминных и противорвотных средств, транквилизаторов, и препаратов, во многих случаях заменяющих атропин [10]. Взаимное расположение атомов в этих группировках неслучайно. В 1935 году в ходе исследований фармакодинамической активности соединений, в молекулах которых содержится тот же фрагмент структуры, связанный с различными ненасыщенными ароматическими и гетероароматическими циклами, Fourneau и Bovet [1] были найдены новые и очень важные классы лекарственных препаратов - антигистаминные средства и нейролептики.

Все эти вещества, будь то алкалоиды, нейромедиаторы или современные синтетические препараты, действуют на несколько рецепторов, похожих между собой по химической структуре. При одинаковом специфическом биологическом действии структурное строение соединений, содержащих вышеупомянутые фрагменты, может сильно различаться. Поэтому можно предположить, что наличие этих общих свойств обусловлено способностью данных соединений в некоторых тканях выступать в роли антагонистов ацетилхолина, гистамина и, возможно, адреналина. Это позволяет сделать вывод, что рецепторы позвоночных не обладают столь же высокой специфичностью, как многие ферменты по отношению к их субстрату. Даже если допустить, что рецепторы лишь умеренно специфичны, то и тогда возможно создание специфических лекарственных средств. Для этого следует:

А) сочетать ионные и липофильные свойства различных соединений таким образом, чтобы обеспечить наилучший доступ вещества к его месту действия.

Б) в состав молекул ввести такие блокирующие группировки, которые создавали бы стерические препятствия для взаимодействия с другим рецептором [1].

В то же время необходимо сохранять максимально простую структуру лекарственного вещества, для того, чтобы по возможности избежать появления побочных эффектов.

Мы предположили основные закономерности и направления в разработке лекарств антигистаминного профиля путём модификации их структуры. Давайте рассмотрим, как использование данных модификаций молекул отразится на фармакологическом действии препаратов.

4. Связь структуры и фармакологического действия антигистаминных препаратов

Группа аминоалкилэфиров

Дифенгидрамина гидрохлорид. Вещество хорошо всасывается при пероральном применении. При первом прохождении только 40-60% вещества остаётся в системе кровообращения не метаболизировавшись. Пиковая концентрация в плазме крови достигается в промежуток времени от 1 до 4 часов.80-85% лекарственного вещества связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения варьируется от 2,5 до 9 часов. Т.к. это вещество оказывает атропиноподобный эффект, его следует назначать с большой осторожностью и под наблюдением у тех лиц, в анамнезе которых есть астма [10].

Бенадрил. Бендилат. Назначают 25-50 мг 3-4 раза в день. Максимальная суточная доза - 400 мг в день [2].

В действительности, довольно мало так называемых Н₁-антигистаминных препаратов первого поколения считаются антагонистами Асh. И тем не менее, парасимпатическая активность этих средств может рассматриваться как самый главный нежелательный эффект, потому что существенным образом повышает сухость во рту и даёт затруднение при мочеиспускании. А вот их способность снижать секрецию назальной слизи рассматривают как положительный клинический эффект, когда он достигается препаратами против сенной лихорадки или некоторыми "противопростудными" медикаментами.

Антигистаминные вещества могут быть представлены как вещества, имеющие изостерическое отношение к адифенину - спазмолитику, к которому прибавили часть карбонильной группы, чтобы получился сложный эфир.


эфирная связь сложноэфирная группа
Происхождение же антихолинергической активности этих веществ может быть объяснено, если принять во внимание 2 функциональные группы, а именно эфирную и сложноэфирную, изостеричные друг другу [10].

Бромодифенгидрамина гидрохлорид. Это вещество разрабатывалось, как более жирорастворимое в сравнении с дифенгидрамином. Было отмечено, что он оказался в 2 раза эффективнее, устраняя летальный эффект у свиней, вызванный гистаминными аэрозолями [10].

Амбидрол. Назначают по 25 мг 3-4 раза в день [2].

Дименгидринат. Это вещество антигистаминного действия, относящееся к первому поколению антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов, оказывающее заметный седативный эффект. Кроме того, вещество имеет выраженную антихолинергическую активность [10].

Драмамин. Домманат. Назначают по 50 мг в таблетках, 3 раза в день [2].

Доксиламина сукцинат. АГП с ярко выраженным седативным эффектом. Является также снотворным. Обладает выраженной антихолинергической активностью [10].

Декарпина сукцинат. Унисом. Назначают 12,5 - 25 мг 4-6 раз в день [2].

Дифенилпирамина гидрохлорид. Проявляет антигистаминные свойства, одновременно блокируя мускариновые рецепторы, фармакологически оказывая ещё и центральное седативное действие. Исходя из этого, применять лучше локально во избежание сенсибилизации организма [10]. Тем не менее, вещество находит довольно широкое применение в облегчении и снятии реакций гиперчувствительности. Таких, как крапивница, отёки аллергической природы, риниты, конъюнктивиты и при других зудящих дерматологических проявлениях аллергий [7].

Диафен. Гисприл. Назначают по 5 мг в таблетках, 2 раза в день [2].