1 Жебентяев Александр Ильич
 Скачать 5.46 Mb.
|
|
ГЛАВА 3 ПОСТУПЛЕНИЕ ТОКСИКАНТОВ В ОРГАНИЗМ, ИХ ВСАСЫВАНИЕ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И ВЫВЕДЕНИЕ Процессы, происходящие с токсическими веществами в организме (всасывание, распределение, превращение и выделение), изучает токсикокинетика. Термин токсикодинамика подразумевает изучение механизма действия токсиканта на организм. 3.1. Пути поступления токсических веществ в организм Токсические вещества поступают в организм энтеральным и парентеральным путями. Наиболее распространённым способом поступления токсических веществ в организм является пероральный. Ряд токсических веществ (жирорастворимые соединения – фенолы, некоторые соли, цианиды, нитроглицерин, фенол и др.) всасываются и поступают в кровь уже в полости рта. Такие вещества не подвергаются воздействию желудочного, кишечного соков и не поступают непосредственно в печень. Для желудочно-кишечного тракта характерны значительные градиенты рН, определяющие различную скорость всасывания токсических веществ. Например, все слабые кислоты в желудке (рН = 1,5) находятся в неионизированном состоянии и легко всасываются. Ионизированные основания (алкалоиды и синтетические органические основания) попадают из желудка в кишечник и в виде неионизированных соединений всасываются из кишечника. Токсические вещества в желудке могут сорбироваться пищевыми массами, при этом уменьшается их контакт со слизистой и уменьшается всасываемость. Всасывание ядовитых веществ происходит в основном в тонком кишечнике. Следует отметить, что практически полная абсорбция в системный кровоток происходит при сублингвальном всасывании и при поступлении токсиканта через прямую кишку. Наиболее быстрое поступление яда в кровь характерно при ингаляционных отравлениях. Это объясняется большой поверхностью всасывания лёгочных альвеол (90–100 м 2 ), малой толщиной альвеолярных мембран, интенсивным током крови по лёгочным капиллярам и отсутствием условий депонирования ядов. Всасывание летучих соединений начинается уже в верхних дыхательных путях, но наиболее полно осуществляется в лёгких. Некоторые пары и газы 53 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ (HCl, SO 2 и др.) подвергаются химическим превращениям непосредственно в дыхательных путях. При многих производственных операциях образуется аэрозоль, пыль, которые легко проникают в дыхательные пути. Ингаляционный путь поступления характерен для алкилгалогенидов, спиртов, ацетона, бензина, эфиров, формальдегида, летучих соединений азота, серы, фосфора, мышьяка и др. Ингаляционные отравления происходят как в быту (отравление монооксидом углерода, органическими растворителями), так и в производственных помещениях. На схеме 3.1 представлены основные пути поступления токсических веществ в организм. Схема 3.1 Основные пути поступления токсиканта в организм и выведения его из организма Для токсических веществ в дыхательных путях характерно два процесса: задержка и выделение поступивших частиц. Около 80–90% кал выдыхаемый воздух моча внеклеточная жидкость пот мягкие ткани кости жировая ткань железы кожи клетки органов Пути поступления токсиканта в организм ЖКТ лёгкие кровь и лимфа печень желчь почки пероральный ингаляционный внутривенный трансдермальный подкожный внутримышечный внутриполостной 54 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ частиц величиной до 10 мкм задерживаются в верхних дыхательных путях. Проникновение токсических веществ через кожу происходит преимущественно в производственных условиях. Различают 3 пути такого поступления: 1. через эпидермис; 2. волосяные фолликулы; 3. выводные протоки сальных желёз. Проницаемость клетки зависит от диффузионной способности токсического вещества и толщины ороговевшего слоя. Тяжелые чрескожные отравления вызывают ароматические углеводороды, хлорированные углеводороды, металлоорганические соединения. Легко проникают через кожу никотин, тетраэтилсвинец, соли таллия, ртути и др. Установлено, что соли многих металлов, соединяясь с жирными кислотами и кожным салом, могут превращаться в жирорастворимые соединения и проникать через барьерный слой эпидермиса. Механические повреждения кожи, а также химические и термические ожоги способствуют проникновению токсического вещества в организм. Другие пути поступления (через плаценту, влагалище, прямую кишку, с молоком матери) токсикантов в организм встречаются редко. 3.2. Всасывание токсикантов Поступление чужеродных веществ в организм, их распределение между органами и тканями, биотрансформация (метаболизм) и выделение предполагают их проникновение через ряд биологических мембран. Механизм прохождении веществ через мембраны достаточно сложный, т.к. при этом следует учитывать не только функциональные особенности самих мембран, но и определённую роль протоплазмы и клеточных белков. Выделяют 4 основных типа транспортировки различных веществ: Первый тип транспорта (простая диффузия) характерен для нейтральных молекул. Быстрее всего диффундируют молекулы веществ, обладающие липофильными свойствами (высокий коэффициент распределения масло/вода). Растворимые в липидах вещества могут свободно проходить через клеточные мембраны по законам диффузии. Переход вещества через мембрану в клетку происходит по законам диффузии. Скорость диффузии зависит от коэффициента диффузии, толщины мембраны и других факторов. Коэффициент диффузии лекарственного вещества в свою очередь 55 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ зависит от молекулярной массы, ионизации, степени растворимости в липидах, пространственной конфигурации молекулы. Через мембраны проникают в клетки липофильные вещества и малые молекулы неполярных соединений: ацетон, этанол, фенолы, сероуглерод, галогенпроизводные углеводородов и др. Перенос более крупных молекул в клетки путем диффузии происходит через поры в мембранах или путем пиноцитоза (мембрана обволакивает молекулу, которая в виде пузырька переносится внутрь клетки). Второй тип транспорта (облегченная диффузия) связан с определёнными структурами, которые обеспечивают веществам более интенсивную диффузию. Такими свойствами обладают некоторые участки мембраны. В этом случае транспортируемая молекула обратимо связывается с носителем в мембране, который свободно движется между внутренней и наружной её поверхностью. В качестве переносчиков могут быть ферменты, белковые компоненты мембран и др. Образующиеся комплексы растворяются в мембранах и диффундируют в клетки. Перенос субстрата осуществляется в соответствии с градиентом концентрации и не требует затрат энергии. Глюкоза проникает в эритроциты крови таким путем. Третий тип транспорта связан с потреблением энергии, которая образуется в результате метаболизма аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в самой мембране. При этом «активном» транспорте молекула вещества соединяется с носителем, который претерпевает определённые химические превращения (примером служит всасывание и выведение веществ в ионизированной форме почечными канальцами). В качестве носителей служат ферменты, обеспечивающие активный транспорт ионов. Примером активного переноса является проникновение ионов калия в эритроциты (в эритроцитах концентрация ионов калия в 35 раз выше по сравнению с плазмой крови, т.е. в этом случае ионы калия переходят из среды с меньшей концентрацией). Транспорт четвёртого типа (пассивный транспорт) осуществляется по принципу фильтрации. Пропускная способность мембран зависит от величины пор, через которые проходят токсические вещества. Через поры мембран четвертого типа проникают молекулы воды и небольшие анионы. Катионы не проникают через поры, так как в порах имеются положительно заряженные частицы. Через поры в почечных клубочках могут проходить молекулы с молекулярной массой меньше молекулярной массы альбумина. Изучение функции клеточных и внутриклеточных мембран позволило выделить группу веществ, оказывающих специфическое мембранотоксическое действие (так называемые мембранотоксины). К мембранотоксинам относят вещества обладающие фосфолипазной 56 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ активностью. По классификации различают экзогенные и эндогенные мембранотоксины: Эндогенные мембранотоксины: активаторы фосфолипаз, фосфолипазы, лизолецитины, гемолизины, активаторы и продукты перекисного окисления, желчные кислоты. Экзогенные мембранотоксины: некоторые жирорастворимые витамины, некоторые синтетические детергенты, некоторые микотоксины, яды змей, насекомых и микроорганизмов, сапонины. Повреждение мембранных структур клеток является одной из причин нарушения их жизнедеятельности. Известно несколько механизмов повреждения мембран: а) разрушение собственной фосфолипазой, активируемой ионами Са 2+ ; б) перекисное окисление, активируемое Fe 2+ , ультрафиолетовым облучением и кислородом; в) механическое разрушение (при изменении осмотического давления в клетке); г) разрушающее действие антител. При острых отравлениях наиболее распространённой причиной повреждения является перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий, липосом и пр., в результате чего происходит увеличение проницаемости мембран для ионов. Следствием этого – осмотические эффекты и разрывы мембран с выходом ферментов. При дальнейшем окислении липидов происходит разрушение мембран и гибель клеток. Большинство органических и неорганических соединений являются электролитами, поэтому скорость транспорта электролитов через мембраны будет определяться степенью ионизации молекулы в данных условиях. Процессы диссоциации электролитов и законы «неионной диффузии» весьма важны для практической токсикологии, т.к. биологическое действие ионизированной и неионизированной форм часто бывает несравнимо. Например, установлено, что действие барбитуратов на миокард прямо пропорционально концентрации в нём неионизированной формы, а ионизированные молекулы барбитурата вообще не вызывают токсического эффекта. 3.3. Распределение токсических веществ в организме Различные токсические вещества и их метаболиты транспортируются кровью в разных формах. Для многих чужеродных соединений характерна связь с белками плазмы, которые способны образовывать с металлами комплексы. Любые поступившие в организм металлы образуют соединения с белками. 57 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ Токсические вещества – неэлектролиты частично растворяются в жидкой части крови, а частично проникают в эритроциты, где сорбируются на молекуле гемоглобина. Около 90% мышьяка и свинца, поступивших в организм, находится в эритроцитах. Белки крови выполняют не только транспортную функцию, но и играют роль своеобразного защитного барьера, препятствующего до определённой степени контакту токсического вещества с рецептором токсичности. Местами накопления (депонирования) токсикантов являются кровь, печень, почки, жировая и костная ткань. Депонирование токсикантов в органах и тканях задерживает перемещение токсиканта из одной жидкостной камеры в другую. Например, при накоплении токсиканта в жировой ткани снижается его концентрация в органе-мишени (для тучных людей химические соединения менее токсичны). Токсические вещества, хорошо растворимые в липидах, проникают через биологические мембраны и распределяются в богатых липидами органах и тканях (головной и костный мозг). Количество токсиканта в органе зависит от количества липидов в нем. Например, в головном мозгу содержится хлороформа на 50% меньше, чем в продолговатом и спинном мозгу (липидов в головном мозгу меньше). Растворимые в липидах вещества медленно метаболизируются и медленно выводятся из организма. В результате неравномерного распределения токсикантов в организме они накапливаются (локализуются) в определенных органах и тканях. Свинец и барий накапливаются в костной ткани. В жировой ткани накапливаются органические растворители и другие жирорастворимые яды. Тяжелые металлы и мышьяк депонируются в органах и тканях, содержащих белки с реакционноспособными функциональными группами на тяжелые металлы. Золото и серебро откладываются в коже. Место депонирования токсикантов зависит от характера отравления. Мышьяк и ртуть при остром отравлении откладываются в почках и печени, при хроническом отравлении – обнаруживаются в ногтях, костях и в нервной ткани. Мышьяк при хронических отравлениях обнаруживается и в волосах. Основным токсикологическим показателем является объем распределения: V d = D/C (3.1) где D – количество токсиканта в моль/кг массы тела, C – концентрация вещества в моль/л в плазме крови. Объем распределения (V d ) характеризует способность вещества проникать в различные участки тела. Объем распределения многих 58 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ веществ у взрослых людей равен 14 л, что соответствует среднему объему внеклеточной воды. При проникновении веществ внутрь клеток он иногда увеличивается до 42 л, эта цифра характеризует средний объем всей воды в теле взрослого человека. Кажущийся объем распределения – это объем, в котором нужно растворить лекарственное вещество, чтобы его концентрация стала равной концентрации в плазме крови. Чаще используют термин «объем распределения», понимая, что речь идет о кажущейся величине. Объем распределения (V d ) – один их основных фармакокинетических показателей. Токсические вещества распределяются в трех секторах: внеклеточная жидкость – 14 л, внутриклеточная жидкость – 28 л и жировая ткань. Объем распределения зависит от трех основных физико-химических свойств данного вещества: жирорастворимость, водорастворимость и способность к ионизации (диссоциации). Водорастворимые вещества растворяются во всем водном секторе (42 л), жирорастворимые накапливаются в основном в липидах. Основным препятствием для распространения водорастворимых веществ являются мембраны клеток. Процесс диффузии через этот барьер определяет накопление вещества внутри клетки, т.е. переход от распределения в 14 л воды (внеклеточная жидкость) к распределению в 42 л. Например, маннит не проникает в клетки (объем распределения маннита равен 14 л), а мочевина свободно проходит через мембраны и растворяется во всем водном секторе, т.е. у мочевины больший объем распределения (V d ). Зная концентрацию токсического вещества в плазме, можно рассчитать общее количество яда в организме. Основные барьеры при распределении ксенобиотиков – гематоэнцефалический и плацентарный. Способность веществ проникать в ЦНС определяется их липофильностью и степенью ионизации. Через плаценту могут проникать как липофильные вещества, так и вирусы, глобулиновые антитела. Плацента содержит ферменты, защищающие плод. Распределение токсических веществ в организме зависит от трёх основных факторов: пространственного, временного и концентрационного. 1. Пространственный фактор определяет пути поступления и распространения яда. Последнее во многом связано с кровообращением органов и тканей поскольку количество яда, поступающее к данному органу, зависит от его объёмного кровотока. Наибольшее количество яда поступает в лёгкие, почки, печень, сердце, мозг. При ингаляционных отравлениях основная часть яда поступает в почки, а при пероральных – в печень. Токсический процесс определяется так же степенью чувствительности к яду рецепторов. 59 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ Особенно опасны токсические вещества, вызывающие необратимые поражения клеточных структур (щёлочи, кислоты), менее опасны обратимые поражения (наркотические вещества), вызывающие только функциональные расстройства. 2. Под временным фактором подразумевается скорость поступления яда в организм и скорость его выведения из организма. Этот фактор отражает связь между временем действия токсиканта и его токсическим эффектом. 3. Концентрационный фактор – концентрация яда в биологических средах (крови) считается основным в клинической токсикологии. В динамике концентрационного фактора выделяют два периода: период резорбции, продолжающийся до достижения максимальной концентрации яда в крови и период элиминации до момента полного очищения крови от яда. Представление о рецепторе, как месте конкретного токсического действия яда до настоящего момента остаётся недостаточно ясным.Термин «рецептор» предложен в начале 20 века немецким учёным П.Эрлихом. Затем А.Кларк показал, что между токсикантами и рецепторами возникает связь, аналогичная взаимодействию субстрата с ферментом. Во многих случаях рецепторы представляют собой ферменты. Например, гидроксильная группа серина, входящая как составная часть в молекулу фермента ацетилхолинэстеразы, служит рецептором на фосфорорганические пестициды (хлорофос, карбофос и др.), образующие с этим ферментом прочный комплекс. Взаимодействие ядов с ферментами как рецепторами токсичности нашло своё отражение в патохимической классификации ядов. Рецепторами первичного действия ядов являются также аминокислоты (цистеин, гистидин и др.), витамины, нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, гормоны, медиаторы. Для того, чтобы производить биологическое действие, химическое вещество должно обладать двумя независимыми признаками: 1 ) сродством к рецепторам; 2) собственной физико-химической активностью. Под сродством подразумевается степень связи вещества рецептором. Наиболее элементарное представление о токсичности даёт теория Кларка: токсическое действие вещества пропорционально площади рецепторов, занятой молекулами этого вещества. Максимальное токсическое действие яда проявляется, когда минимальное количество его молекул способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные клетки-мишени. Например, 60 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ токсины бактерий Clostridium botulinum способны накапливаться в окончаниях периферических двигательных нервов и в количестве 8 молекул на каждую нервную клетку вызывают их паралич. В токсическом действии многих веществ отсутствует строгая избирательность, вмешательство их в жизненные процессы основано не на специфических химических взаимодействиях с определёнными клеточными рецепторами, а на взаимодействии со всей клеткой в целом. Обратимость связи яда с рецептором имеет большое значение для клинической токсикологии. Большинство токсических веществ непрочно связываются с рецепторами и их можно «отмыть». Ковалентные связи ядов с рецепторами прочные. Ковалентная связь образуется при формировании молекулярной орбитали из атомных орбиталей атомов рецептора и токсического вещества. Энергия ковалентной связи изменяется от 400 до 450 кДж/моль в зависимости от природы элемента. Количество токсических веществ, способных образовывать ковалентные связи, невелико. К ним относятся, например, соединения ртути, мышьяка, сурьмы, механизм действия которых состоит во взаимодействии с сульфгидрильными группами белков. Хотя указанные ковалентные связи достаточно прочны, в определённых условиях они могут разрушаться с образованием новых ковалентных связей. Так, сульфгидрильные группы поражённой ртутью клетки можно в какой-то мере регенерировать, если ввести достаточное количество антидота – унитиола, содержащего реакционно способные SН-группы. Образование ковалентной связи может происходить и по донорно-акцепторному механизму. Например, изониазид образует прочный комплекс с медью, в результате чего разрушаются медьсодержащие ферменты. Наиболее активно соединяется со многими токсикантами альбумин. Например, альбумин хорошо связывается с барбитуратами, особенно с теми, которые имеют липофильные заместители. Альбумин связывается с ароматическими кислотами, сульфаниламидами, некоторыми веществами основного характера, нейтральными веществами (гликозиды, порфирины, кумарины, нафтохиноны и др.). С альбумином не взаимодействуют этиловый эфир, глюкоза, мочевина и др. При выборе метода изолирования токсиканта из биологического материала необходимо учитывать наличие связей между токсикантом и белками, аминокислотами и другими веществами. В настоящее время известно, что большинство токсических веществ и лекарственных средств взаимодействует с рецептором за счёт более лабильных, легко разрушающихся связей – ионных, 61 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ водородных. Энергия водородной связи (10–40 кДж/моль) значительно меньше энергии ковалентной связи. Ван-дер-ваальсовые силы, ионная и водородная связь характеризуют обратимость реакции рецептора с токсическим веществом, что позволяет применять простые методы усиления естественных процессов детоксикации организма. Современные методы детоксикации основаны на возможности разрушения комплекса «яд + рецептор». Для этого применяются антидоты, препятствующие иммобилизации яда в тканях, с активными методами очищения организма (форсированный диурез, методы диализа и сорбции). Знание распределения и локализации токсикантов имеет большое значение при выборе объектов химико-токсикологического исследования. На исследование берут органы и ткани, содержащие наибольшее количество токсиканта. 3.4. Выделение токсических веществ и их метаболитов из организма Очищение организма от токсических веществ происходит в результате метаболического превращения (биотрансформация), почечной экскреции и внепочечного очищения. Различают два этапа биотрансформации (реакции модификации и конъюгации). В результате этих реакций образуются нетоксичные, хорошо растворимые в воде соединения. Более полярные, менее липидорастворимые вещества легко выводятся из организма. Токсические вещества могут выделяться из организма как одним, так и несколькими путями. Хинин выделяется из организма с мочой и через кожу. Этанол выделяется из организма с выдыхаемым воздухом, мочой, калом, слюной, молоком, но большая часть этанола в организме метаболизируется. В ряде случаев малотоксичное вещество в результате биотрансформации превращается в более токсичное соединение. Это явление называется летальным синтезом. В качестве примеров можно привести метаболизм метанола до формальдегида и муравьиной кислоты; этанола – до ацетальдегида, этиленгликоль окисляется до щавелевой кислоты. При метаболизме чужеродных веществ могут образовываться свободные радикалы. Например, распад тетрахлорметана идёт с образованием свободного радикала ССl 3 + , который вызывает некроз и жировую дистрофию гепатоцитов. 62 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ По практическому значению пути естественного выделения токсических веществ располагаются в такой последовательности: почки – кишечник – легкие – кожа. 1. Через почки (с мочой) выделяются органические кислоты, основания, металлы в виде органических комплексов. Легче выделяются с мочой соединения с меньшей молекулярной массой. Выделение слабых органических кислот и оснований из организма зависит от рН мочи. Кислая реакция мочи способствует выделению слабых органических оснований (антипирин, амитриптилин, кофеин, теофиллин и др.) Слабые органические кислоты (барбитураты, сульфаниламиды) лучше переходят в мочу, имеющую щелочную реакцию. Сильные электролиты выводятся с мочой независимо от рН среды. Липофильные вещества выделяются с мочой в незначительных количествах. Водорастворимые метаболиты липофильных веществ выделяются с мочой. Выделение токсических веществ через почки происходит в результате пассивной фильтрации в клубочках, а также активного транспорта сильных органических кислот и оснований эндогенного происхождения и близких по структуре с ними чужеродных соединений. Почки выполняют следующие специфические функции: мочеобразовательную и экскреторную; регуляторно-гомеостатическую; обезвреживающую; внутрисекреторную. Функциональной единицей почек служит нефрон (рис 3.1) Экскреция веществ почками состоит из трех процессов – клубочковая фильтрация, пассивный и активный канальцевый транспорт. В результате клубочковой фильтрации образуется ультрафильтрат плазмы крови, содержащий чужеродные соединения и их метаболиты приблизительно в такой же концентрации, как в крови. За сутки в среднем образуется свыше 180 л ультрафильтрата (первичная моча). Более 99% ультрафильтрата реабсорбируется. Слабо реабсорбирующиеся вещества (мочевина и мочевая кислота) поступают простой диффузией в межклеточную жидкость, а из нее обратно в петлю Генле. К нереабсорбирующимся веществам относятся креатин, маннит, полисахарид инулин и др. Нисходящее и восходящее колено петли Генле образуют поворотно- противоточную систему, которая участвует в концентрировании и разведении мочи, плотность которой колеблется в пределах 1,002– 1,030. Объем конечной мочи составляет 1,5–2,0 л. 63 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ Рис. 3.1. Схема строения нефрона 1 – Капсула Боумена (клубочковая фильтрация); 2 – проксимальный каналец (активная секреция); 3 – петля Генле; 4 – дистальный каналец (пассивное всасывание и выделение); 5 – собирательная трубка. Липидорастворимые (неионизированные малополярные) соединения, находящиеся в клубочковом фильтрате в неионизированной форме, подвергаются обратному всасыванию (реабсорбция) в ток крови. Соединения, которые в моче ионизированы 64 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ в большей степени, чем в плазме крови, диффундируют через канальцевый эпителий из крови в клубочковый фильтрат. Скорость почечного выделения слабых органических электролитов в значительной степени зависит от рH мочи. Если канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу проникают слабые кислоты. В кислую канальцевую мочу переходят слабые основания. Полярные, нерастворимые в липидах метаболиты и конъюгаты труднее реабсорбируются из почечных канальцев и легче выделяются механизмами активного транспорта, чем исходные неполярные и растворимые в липидах чужеродные соединения. При этом достигается высокий почечный клиренс и быстрое удаление чужеродных соединений из организма. Путем активного транспорта выделяются органические кислоты (сульфокислоты, глюкурониды, сульфамиды, гетероциклические карбоновые кислоты, щавелевая кислота, алкил- и арилсульфаты и др.) и основания (хинин, тиамин, гистамин и др.) Скорость выделения соединения с мочой уменьшается вследствие связывания с белками плазмы. Для оценки скорости выведения веществ с мочой применяется такой параметр как почечный клиренс (CL): K C V M C CL = (3.2) С M – концентрация вещества в моче, мкг/мл. C K – концентрация вещества в плазме крови, мкг/мл. V – скорость мочеотделения, мл/мин. Клиренс вещества соответствует объему плазмы (сыворотки, крови), которые очищаются от ксенобиотиков в единицу времени. Если, например, почечный клиренс равен 100 мл/мин, то это означает, что весь ксенобиотик, содержащийся в 100 мл сыворотки крови, переходит в мочу за 1 мин. Почечный клиренс является частью общего клиренса, который представляет сумму клиренсов (почечный, печеночный, кишечный, легочный). Липофильные вещества почти не выделяются почками, но выделяются из организма с мочой в виде полярных метаболитов или конъюгатов. 2. Через ЖКТ (с калом) выделяются: а) вещества, не всосавшиеся в кровь при их пероральном введении; б) выделенные из печени с желчью; 65 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ в) поступившие в кишечник через мембраны его стенки. 3. Через верхние дыхательные пути выделяются летучие неэлектролиты: CHCl 3 , этанол, монооксид углерода, ацетон, бензол, диэтиловый эфир и другие. Многие неэлектролиты подвергаются биотрансформации, выделяются в виде основных продуктов распада: вода и углекислота, которая выходит с выдыхаемым воздухом. CO 2 образуется при метаболизме бензола, стирола, CCl 4 , метанола, ацетона, этиленгликоля. 4. Через кожу (с потом) выделяются многие токсические вещества: этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды, соединения тяжелых металлов и мышьяка, бромиды, иодиды и др. В молоко могут выделятся вещества основного характера, т.к. молоко имеет рН 6,5. Наличие 3–4% жиров в молоке способствует накоплению липофильных токсикантов. С молоком выделяются этанол, аспирин, барбитураты, морфин, никотин, кофеин и др. Знание основных закономерностей, происходящих с токсикантами в организме, позволяет правильно проводить отбор органов и биологических жидкостей для проведения химико- токсикологического исследования, правильно оценивать полученные результаты Количественные изменения концентраций токсикантов и их метаболитов в организме во времени характеризуются константой скорости, периодом полувыведения, объемом распределения и клиренсом. Поведение токсикантов в организме рассматривается в классической и физиологической токсикокинетике. Физиологическая токсикокинетика рассматривает организм как набор уравнений массопереноса между отдельными органами и тканями. Константы скорости в физиологических токсикокинетических моделях отражают реальные биологические процессы (например, распределение токсиканта к реальному органу и ткани во времени). Поведение токсикантов в организме в классической токсикокинетике рассматривается как движение между камерами, в которых концентрация токсиканта одинакова во всех точках. Такие камеры могут не иметь физиологических или анатомических аналогов. Для получения сведений о поведении токсиканта в организме проводят анализ крови и мочи во времени. На основании полученных результатов строят токсикокинетическую кривую (изменение концентрации токсиканта в плазме крови во времени). Распределение токсиканта в органах и тканях характеризуется величиной объема распределения (V d ), которая зависит от химической 66 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ природы токсиканта. Большие объемы распределения указывают на депонирование (накапливание) токсиканта в тканях, а не в крови. Низкие значения объема распределения имеют вещества, которые задерживаются в крови. Скорость очищения организма от токсиканта характеризуется клиренсом (объем крови, освобождаемой от токсиканта за единицу времени). Общий клиренс соответствует сумме клиренсов веществ отдельных органов элиминации (печеночный, почечный, легочной, кишечный и др.). Кинетика выделения чужеродных соединений. Кинетика выделения веществ характеризуется таким параметром как период полувыведения t 1/2 . Период полувыведения вещества – это время, за которое половина вещества выводится из организма. Период полувыведения веществ зависит от многих факторов, в таблицах приводятся обычно данные в определенном интервале. Период полувыведения одних веществ зависит от введения в это время других. Например, прием сульфафеназола увеличивает t 1/2 толбутамида с 4–8 ч до 24–70 ч. В результате этого возрастает уровень толбутамида и наблюдаются гипогликемические кризы. Между периодом полувыведения, выводящихся с мочой веществ, и объемом распределения имеется связь. CL d V 0,69 CL d V ln2 2 1 T = = (3.3) где CL – почечный клиренс, рассчитывается из концентрации вещества в плазме (С пл ) и моче (С М ) и объема мочи, выделяющейся за 1 мин; V d – объем распределения (размерность – литры или литры на кг массы тела). 3.5. Разложение биоматериала после наступления смерти Знание процессов разложения трупов и находящихся в них ядов необходимо химикам-токсикологам при исследовании загнившего биоматериала. При разложении трупов образуются вещества, мешающие обнаружению ядов, вызвавших отравление. Причем, многие вещества, образующиеся при гниении трупов, дают такие же реакции, как и яды. После смерти под влиянием ферментов (катепсины) происходит аутолиз (самопереваривание) клеток. При этом белковые вещества разлагаются на более простые. 67 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ В живых клетках катепсины обладают незначительной активностью. После смерти активность катепсинов возрастает, так как рН тканей (6,8–7,2) сдвигается в более кислую область. Аутолизу в первую очередь подвергаются ткани трупов, наиболее богатые катепсинами (печень, почки и др.). Процессу аутолиза сопутствует гниение, которое начинается через 3–4 часа после смерти, о чем свидетельствует специфический гнилостный запах. При гниении белков образуются пептиды, затем аминокислоты, которые подвергаются дезаминированию с выделением аммиака. Образуются так же меркаптаны (тиоспирты и тиофенолы), органические кислоты, амины (птомаины). Из аминокислот и жиров при гниении образуются спирты метиловый, этиловый и высшие спирты. Птомаины (путресцин, кадаверин) дают такие же реакции, как и алкалоиды. Их раньше называли «трупный кониин, стрихнин». Высокая токсичность птомаинов объясняется действием примесей, находящихся в гнилостном биоматериале. К таким примесям можно отнести бактериальные токсины. Вторичный метаболизм (посмертные биохимические процессы) могут происходить как без доступа кислорода (гниение), так и на поверхности при доступе воздуха в аэробных условиях (тление, мумификация), процесс разложения в аэробных условиях происходит значительно быстрее. В условиях повышенной влажности, при недостатке воздуха происходит омыление жиров в трупах с выделением глицерина и жирных кислот. Глицерин и олеиновая кислота вымываются водой из тканей трупа, а пальмитиновая и стеариновая кислоты с солями щелочных и щелочноземельных металлов образуют соли, которые называют жировоск. При этом труп сохраняет внешнюю форму. В жировоске сохраняются некоторые яды. Мумификация – полное высыхание трупов, происходит при повышенной температуре, сухом воздухе, вентиляции. В таких условиях не происходит гниение. Трупы взрослых мумифицируются в течение 3–6 месяцев, новорожденных – 3–4 недели. В мумифицированных трупах длительное время могут сохраняться яды. Число продуктов разложения трупного материала со временем увеличивается. Поэтому анализ биоматериала на наличие ядов необходимо проводить через 1–2 суток. Но в ряде случаев на исследование поступают органы трупов и биожидкости, подвергшиеся гниению, т.е. трупы были обнаружены через несколько суток или месяцев после наступления смерти. Иногда производят эксгумацию трупов (извлечение из могилы). 68 Глава 3. Поступление, всасывание, распределение и выведение ______________________________________________________ При гниении трупов ядовитые вещества подвергаются различным превращениям (окислению, восстановлению, дезаминированию, декарбоксилированию и др.). Из органических ядов быстро разлагаются сложные эфиры, но атропин и кокаин обнаруживаются через несколько месяцев. Более устойчивые в трупном материале неорганические вещества, в которых поливалентные ионы металлов восстанавливаются до ионов с низшей степенью окисления. 69 |