1 Жебентяев Александр Ильич
 Скачать 5.46 Mb.
|
|
ГЛАВА 4 МЕТАБОЛИЗМ ЧУЖЕРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ВЫДЕЛЕНИЕ ИХ ИЗ ОРГАНИЗМА 4 .1. Токсичность метаболитов. Фазы метаболизма чужеродных соединений Метаболизм или биотрансформация – совокупность ферментативных реакций, в которые вступают эндогенные и экзогенные вещества в организме. Образующиеся продукты называются метаболитами. Метаболизм чужеродных соединений (ЧС), или ксенобиотиков, в организме происходит под влиянием ферментов. В основном метаболизм происходит в печени, содержащей ферменты, катализирующие реакции биотрансформации. В большинстве случаев метаболиты более полярные соединения и менее токсичны, чем чужеродные соединения. Однако известны случаи, когда метаболиты более токсичны: метаболит гексаметилентетрамина (уротропина) формальдегид более токсичен; формальдегид более токсичен, чем метанол; эпоксид гептахлора (ГПХ) более токсичен, чем ГПХ. Из тетрахлорметана в печени образуется свободный радикал ·ССI 3 , вызывающий некроз печени, из амидопирина – канцерогенное вещество диметилнитрозамин. Более токсичными по сравнению с исходными веществами являются продукты летального синтеза. Например, из нетоксичной фторуксусной кислоты (F-CH 2 - COOH ) в организме образуется фторлимонная кислота (HOOC-CHF- COH(COOH)-COOH ), которая отличается высокой токсичностью. В общем случае метаболизм можно рассматривать как один из путей дезактивирования ЧС в организме. Места и фазы метаболизма чужеродных соединений 1. Печень. 2. Кровь. 3. Слизистые ЖКТ и кишечника. 4. Почки, легкие, сердце, мозг. 5. Другие ткани организма (кожа, слизистая оболочка носа, ткани глаза). В результате метаболизма происходит окисление, восстановление, разрыв связей, замена радикалов, синтез (ацетилирование) – при этом снижается или утрачивается фармакологическая активность. 70 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ При конъюгации лекарственного вещества (ЛВ) и его метаболитов с глюкуроновой, серной, фосфорной и другими кислотами увеличивается растворимость в воде и ускоряется выведение из организма. Скорость метаболизма ЛВ зависит от состояния организма. У ослабленных людей обезвреживание идет медленнее. Замедляется обезвреживание при заболеваниях печени. Поэтому понижается скорость процессов метаболизма и повышается уровень ЛВ в крови. Ксенобиотики и их метаболиты действуют на организм по- разному. Различают: • дезактивация (дезинтоксикация): из цианида образуется не токсичный тиоцианат; фенол – токсичное вещество, фенилсульфат – не токсичен; • усиление токсичности (активация): из кодеина в результате метаболизма образуется морфин, из паратиона в результате десульфирования образуется токсичный параоксон (ингибитор холинэстеразы). P O S C 2 H 5 O C 2 H 5 O NO 2 P O O C 2 H 5 O C 2 H 5 O NO 2 паратион параоксон (4.1) Метаболизм ЧС проходит в две фазы: в первой фазе происходит превращение ЧС в метаболиты (фаза модификации или несинтетическая). Во второй фазе метаболиты взаимодействуют с веществами, находящимися в организме, с образованием конъюгатов (фаза синтетическая или конъюгация). В первой фазе ЧС подвергаются окислению, восстановлению, гидролизу. В результате реакций второй фазы метаболизма образуются гидрофильные соединения, которые выводятся из организма. Некоторые ЧС (диэтиловый эфир, фталевая кислота) выделяются неизменными и рассматриваются как биохимически инертные. Но метаболическая инертность относительна, применение более чувствительных методов анализа обнаруживает, что метаболизм происходит (в незначительной степени). Например, барбитал, меченый С 14 , вводили крысам. 95% барбитала выделяется с мочой в неизмененном виде, но 5% – в составе различных метаболитов барбитала. 71 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ 4 .2. Классификация метаболических превращений Метаболические превращения чужеродных соединений делят на превращения, которые катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальная фракция) печени, а также микросомальными ферментами других тканей, и превращения, которые катализируются ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные). Микросомальные ферменты обычно метаболизируют липидорастворимые ЧС с образованием менее липидорастворимых продуктов, хотя микросомальными ферментами могут метаболизироваться и полярные соединения. Чужеродные соединения, всосавшиеся в кровь из желудочно- кишечного тракта, поступают в печень по воротной вене (рис. 4.1), проходят через печеночные синусоиды и возвращаются в систему циркуляции по центральной вене. Чужеродные соединения всасываются из крови печеночных синусоидов в паренхиматозные клетки печени и затем в виде метаболитов или конъюгатов транспортируются в желчь или возвращаются в кровь синусоидов печени для окончательного выделения почками. Многие вещества содержатся в желчи в концентрациях, близких к таковым в крови, так как клетки паренхимы печени обладают высокопроницаемыми мембранами. Однако такие высокополярные соединения, как соли желчных кислот и конъюгаты чужеродных соединений выделяются в желчь в значительно более высоких, чем в крови, концентрациях путем активного транспорта. Рис.4.1. Внутрипеченочное кровообращение 72 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ В зависимости от ферментов и типов реакций метаболические превращения ЧС классифицируют следующим образом: Окисление микросомальными ферментами: гидроксилирование ациклических и ароматических соединений, эпоксидирование, N- гидроксилирование, N- и S- окисление, дезалкилирование, дезаминирование, десульфирование. Восстановление микросомальными ферментами: восстановление нитро- и азосоединений; Немикросомальное окисление: дезаминирование, окисление спиртов и альдегидов, ароматизация ациклических соединений; Немикросомальное восстановление: восстановление альдегидов и кетонов; Гидролиз: гидролиз сложных эфиров и амидов с участием микросомальных и немикросомальных ферментов; Прочие реакции: разрыв гетероциклического кольца, окислительное расщепление арсеносоединений, окислительная циклизация, дегидроксилирование гидроксамовых кислот, дегалогенирование, восстановление дисульфидов в тиолы и др. Продукты метаболических превращений могут затем подвергаться: а) выделению без дальнейших изменений; б) конъюгации с последующим выделением. 4.3. Ферментативное окисление Процессы окисления ксенобиотиков катализируют различные ферменты: цитохромы Р450 (окисление гетероатомов S, N, O, Si, O-, N-, S-, Si- деалкилирование, окислительное дезаминирование и десульфирование, дегидрирование, образование эпоксидов, гидролиз), алкогольдегидрогеназа (окисление алифатических и ароматических спиртов), моноаминооксидаза (окислительное дезаминирование аминов) и др. Фермент цитохром Р450 (фосфолипидопротогемсульфид) обнаружен в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и в незначительных количествах в почках, легких, мозге. В настоящее время выявлено более 15 групп цитохрома Р450, которые обозначают, например CYP2D6. На активность Р450 ферментов влияют экологические и генетические факторы. Лекарственные вещества, ингибирующие цитохром Р450, тем самым нарушают биотрансформацию других лекарственных веществ. Обнаружена активация некоторых проканцерогенов и протоксикантов в присутствии цитохрома Р450. 73 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ Ациклическое окисление N N ONa O O HC C 2 H 5 H CH 3 CH 2 CH 2 CH 3 N N O O O HC C 2 H 5 H CH 3 CH 2 CH CH 3 H OH этаминал натрия 3- гидроксипроизводное (4.2) Ароматическое гидроксилирование 1) бензол → фенол; 2) производные фенотиазина (ФНТ) → оксипроизводные фенотиазина: N S R 1 R 2 N S R 1 R 2 HO OH (4.3) Метаболитом аминазина является 7-гидроксипроизводное; для дипразина (пропазина, левомепромазина, тиоридазина) характерно образование 3 и 7-гидроксипроизводных. Эпоксидирование Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl гептахлор Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl гептахлорэпоксид O (4.4) 74 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl O альдрин альдринэпоксид (4.5) N- окисление N CH 3 H 3 C CH 3 N CH 3 H 3 C CH 3 фермент + O 2 триметиламин триметиламиноксид O (4.6) N CH 3 CH 3 N CH 3 CH 3 диметиланилин диметиланилин N-оксид O (4.7) N- гидроксилирование фермент + O 2 анилин фенилгидроксиламин NH 2 NHOH (4.8) S- окисление Производные ФНТ → моно- и дисульфоксид (дисульфон) Дезалкилирование Различают O-,N- и S-дезалкилирование. О-дезалкилирование Примеры: производные n-аминофенола, фенотиазина и др. 75 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ фенацетин парацетамол OC 2 H 5 CH 3 C O H NH C O CH 3 OH NH C O CH 3 + (4.9) N S OCH 3 N(CH 3 ) 2 N S OH N(CH 3 ) 2 CH 3 CH 3 Левомепромазин (4.10) Другие примеры: морфин → норморфин, кодеин → норкодеин, кокаин → норкокаин. N- дезалкилирование Подвергаются вторичные и третичные амины с образованием аминов и альдегидов диметиланилин метиланилин N H 3 C CH 3 N H CH 3 NH 2 + C H O H анилин (4.11) S- дезалкилирование: из тиоэфиров получаются тиоспирты и альдегиды. RSCH 3 RSH + HCOH (4.12) 76 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ N S SCH 3 N CH 3 тиоридазин N S SH N H (4.13) Дезаминирование: соединения, содержащие первичную аминогруппу. CH 3 NH 2 CH 3 амфетамин O фенилацетон (4.14) Десульфирование (инсектициды, тиобарбитураты и т.д.). Атомы серы замещаются атомами кислорода: из тиобарбитала получается барбитал. N N S O O C 2 H 5 C 2 H 5 H H N N O O O C 2 H 5 C 2 H 5 H H тиобарбитал барбитал (4.15) Чужеродные соединения метаболизируются и немикросомальными ферментами, которые присутствуют в митохондриях и растворимых фракциях тканевых гомогенатов. Немикросомальные ферменты катализируют окислительное дезаминирование, окисление спиртов и альдегидов, ароматизацию алициклических соединений. 77 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ Окислительное дезаминирование N N H NH 2 N N H COOH гистамин имидазолуксусная кислота (4.16) Окисление спиртов Этанол → уксусный альдегид Окисление альдегидов Бензальдегид → бензойная кислота Ароматизация алициклических соединений (CH 2 ) n COOH COOH COOH n = 2, 4, 6... β- окисление циклогексанкарбоновая кислота бензойная кислота (4.17) 4.4.Ферментативное восстановление Помимо окислительных ферментных систем, эндоплазматический ретикулум печени содержит ферменты, восстанавливающие ЧС. Ферментативное восстановление с участием никотинамидадениндинуклеотида (НАД + / НАДН, НАДФ + /НАДФН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД/ФАДН 2 ) характерно для азо- и нитрозосоединений, альдегидов, кетонов, сульфоксидов, дисульфидов и др. 1. Восстановление нитросоединений NO 2 NH 2 нитробензол анилин (4.18) 78 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ Ароматические нитросоединения (нитробензол, паранитробензойная кислота, хлорамфеникол) восстанавливаются в соответствующие амины. 2. Восстановление азосоединений парадиметиламиноазобензол парадиметиламиногидразобензол N N H 3 C H 3 C N N N H 3 C H 3 C N H H N(CH 3 ) 2 NH 2 + NH 2 (4.19) Ферментативное восстановление сульфоксидов, азо- и нитросоединений протекает с участием ферментов цитохрома 450 и НАДФН. 3. Восстановительное дегалогенирование Различают окислительное дегалогенирование (замена галогена и водорода на кислород), двойное дегалогенирование (удаление двух атомов галогена) и дегидрогалогенирование (удаление атомов водорода и галогена от соседних атомов углерода). CCl 4 → CHCl 3 (4.20) CHCl 3 → COCl 2 (фосген) (4.21) С 2 H 5 Cl → C 2 H 4 (4.22) 4. Восстановление альдегидов до спиртов (формальдегид – метанол), восстановление кетонов до вторичных спиртов катализируется алкогольдегидрогеназой и карбонильными редуктазами. В качестве примеров немикросомального восстановления могут быть реакции восстановления двойных связей, дисульфидов, сульфоксидов и N-оксидов, восстановительное дегидроксилирование гидроксамовых кислот, катехолов и некоторых алифатических гидроксильных производных. 5. Восстановление дисульфидов. Дисульфиды восстанавливаются в тиолы: C 2 H 5 -S-S-C 2 H 5 → 2C 2 H 5 SH 79 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ диэтилсульфид этилмеркаптан (4.23) (С 2 H 5 ) 2 NCSS-SSCN(C 2 H 5 ) 2 → 2(C 2 H 5 ) 2 NCSSH дисульфирам диэтилдитиокарбаминовая (4.24) кислота 4.5. Гидролиз сложных эфиров и амидов Производные карбоновых кислот, липиды, пептиды и другие соединения, сложные эфиры и амиды гидролизуются с участием микросомальных и немикросомальных ферментов (эстераз, амидаз) , находящихся в печени и плазме крови. В организме находится ряд эстераз (карбоксилэстераза, ацетилхолинэстераза, псевдохолинэстераза, арилэстераза и др.) (4.25) амид + H 2 O эстеразы амидазы сложный эфир кислота спирт NH 3 RCOOH + ROH RCONH 2 + H 2 O RCOOH + кислота RCOOR 1 (4.26) Амиды более устойчивы и подвергаются гидролизу медленно. Гидролиз ароматических амидов зависит от природы и положения заместителей в ароматическом кольце. H 2 N C O O CH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2 HO CH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2 H 2 N C OH O + парааминобензойная кислота диэтиламиноэтанол ï ðî êàè í (4.27) Производные 1,4-бензодиазепина гидролизуются до 2- аминобензофенонов, α-аминокислот и аминов. 80 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ хлордиазепоксид N N Cl NH O CH 3 C O NH 2 Cl + NH 2 CH 2 C O OH + NH 2 CH 3 (4.28) 4.6. Вторая фаза метаболизма Вторая фаза метаболизма – конъюгация метаболитов (или реакция биосинтеза). При конъюгации чужеродные соединения или их метаболиты взаимодействуют с легко доступными эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфат, ацетил, метил, глицин, таурин, глутаминовая кислота). Конъюгация включает реакции двух типов: 1) активируется конъюгирующее вещество, которое затем взаимодействует с ксенобиотиком. Происходит во всех тканях; 2) активируется ксенобиотик, взаимодействующий затем с конъюгирующим веществом. Встречается редко, происходит в печени и почках. К реакциям первого типа конъюгации относятся реакции с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глютатионом, ацетильная, метильная, тиосульфатная конъюгации. Второй тип реакций конъюгации включает реакции с аминокислотами. После предварительной активации ксенобиотиков (ароматические и гетероциклические карбоновые кислоты) образуются глициновые конъюгаты (гиппуровые кислоты). При конъюгации образуются менее токсичные соединения. Они более полярны, лучше растворяются в воде, быстрее выводятся из организма. Неполярные соединения выделяются с трудом, накапливаются в жировых тканях (гексахлорбензол, хлорированные инсектициды). В реакциях конъюгации эндогенные субстраты переносятся от коферментов, которые участвуют в метаболизме. К основным коферментам относятся: Уридиндифосфатные коферменты (уридинфосфатглюкоза (УДГФ) – образование β-глюкозида; уридинфосфатглюкуроновая кислота (УДФГК) – образование β-глюкуронида. Аденозинкоферменты (3’- фосфоаденозин-5’-фосфосульфат (ФАФС) – образование сложных эфиров серной кислоты; S- аденозинметионин – O-, N-, S-метилирование. 81 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ Коэнзим А (ацетилкоэнзим А – ацетилирование, а также конъюгация с глицином, глутамином и другими аминокислотами). Глютатион (образование глютатионовых конъюгатов и меркаптуровых кислот). Центром глюкуронирования является электрононасыщенный нуклеофильный гетероатом (N, O, S) карбоновых кислот, фенолов, алифатических спиртов, ароматических и алифатических аминов, сульфгидрильных групп. Образование глюкуронидов происходит в печени и в меньшей степени в почках, ЖКТ и коже. Конъюгация с глюкуроновой кислотой: спирты, фенолы, карбоновые кислоты, тиолы, амины. Продукты взаимодействия – глюкурониды. O COOH OH OH N S R 1 R 2 OH N S R 1 R 2 O OH ï ðî èçâî äí û å ô åí î òèàçèí à (4.29) N N O O O C 2 H 5 H H O COOH OH OH OH HO N N O O O C 2 H 5 H H O ô åí î áàðáè òàë (4.30) Различают О-глюкурониды (образуются из фенолов, спиртов, карбоновых кислот). Например, продукты гидролиза промедола, героина дают О-глюкурониды. N- глюкурониды: атом азота, к которому присоединяется глюкуронидная часть, может находиться в аминогруппе, сульфамидной и карбамоильной группе или в гетероциклическом азотистом соединении (барбитураты и др.). Производные фенотиазина n- гидроксифенобарбитал 82 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ S- глюкурониды – образуются из соединений, имеющих сульфгидрильные группы (тиофенол, дисульфирам и др.). N C 2 H 5 C 2 H 5 C S S C N C 2 H 5 C 2 H 5 N C 2 H 5 C 2 H 5 C S C 6 H 9 O 6 S S S (4.31) Реакции алкилирования Метилирование: амины, фенолы, тиолы подвергаются в организме метилированию, это тоже реакции конъюгации или биосинтеза. Образуются N-, O-, S-метильные конъюгаты. При метилировании, переносчиком метильных групп является кофермент S- аденозинметионин. Реакции метилирования происходят под влиянием N- метилтрансфераз. N- метилирование. Пример: метилирование норадреналина, серотонина, пиридина, нормеперидина HO OH HO OH N NH 2 HO H CH 3 HO (4.32) О-метилирование: характерно для соединений, содержащих фенольные группы. Метильная группа кофермента S- аденозилметионина под влиянием О-метилтрансфераз присоединяется к атомам кислорода гидроксильных групп. OH OH HO OCH 3 OH HO (4.33) S- метилирование: S- метилтрансфераза локализуется в микросомальной фракции ряда тканей (печень, почки, легкие) и катализирует перенос метильных групп от S-аденозилметионина к атомам серы метаболитов или ЧС. Обычно при метилировании уменьшается растворимость ксенобиотиков в воде. 83 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ SH SCH 3 (4.34) Ацетилирование. N-ацетилирование – основной путь метаболизма ароматических аминов, сульфамидов и некоторых чужеродных аминокислот. Ацетилирование обычно считают функцией печени. Источником ацетильных групп является кофермент ацетилкоэнзим А. Перенос ацетильной группы от ацетилкоэнзима А к молекулам соответствующих чужеродных соединений или метаболитов происходит под влиянием фермента ацетилтрансферазы. N- ацетилированные конъюгаты менее растворимы в воде по сравнению с исходными соединениями. NH 2 N H O CH 3 анилин ацетанилид (4.35) Другие примеры: образование N-ацетилпрокаинамида из прокаинамида, ацетилирование продукта деметилирования амидопирина. Конъюгация с аминокислотами (глицин, глутамин, таурин). H 2 N COOH H 2 N SO 3 H глицин таурин (4.36) HOOC NH 2 NH 2 O глутамин (4.37) Ароматические карбоновые кислоты (бензойная, салициловая, никотиновая) с глицином образуют соответствующие гиппуровые кислоты (гиппуровая, салицилуровая, никотинуровая). Алифатические карбоновые кислоты с глицином не взаимодействуют. 84 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ COOH O N H COOH бензойная кислота гиппуровая кислота (4.38) Сульфатная конъюгация. Фенолы и спирты с сульфатами образуют конъюгаты, представляющие собой эфиры. В организме источником сульфатов является 3’-фосфоаденозин-5’-фосфосульфат. Катализируется реакция образования конъюгатов спиртов и фенолов сульфотрансферазами (цитозольные ферменты). При сульфатировании снижается токсичность ксенобиотиков. фенол фенилсульфат OH O SO 3 H (4.39) этанол этилсульфат C 2 H 5 OH C 2 H 5 O S O O OH (4.40) Конъюгация с глутатионом. Глутатион – природный трипептид, состоит из глицина, цистеина и глутаминовой кислоты. HOOC N N COOH NH 2 O H O глутатион HS H (4.41) Реакции конъюгации ксенобиотиков (азосоединения, полициклические ароматические углеводороды и др.) с глутатионом катализируют ферменты семейства глутатион-S-трансфераз. При этом образуются меркаптуровые кислоты. 85 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ Двойная конъюгация. Некоторые ксенобиотики имеют две и более функциональных групп. Например, некоторые ЧС одновременно образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой и сульфатами. Параоксибензойная кислота по COOH- группе взаимодействует с глюкуроновой кислотой, а по OH- группе – с сульфатами. 4.7. Факторы, влияющие на метаболизм К основным факторам, влияющим на метаболизм, относятся: генетические, физиологические, факторы внешней среды. Генетические факторы: при дефектах ферментов может быть нарушена глюкуронидная конъюгация, поэтому прием салицилатов, сульфаниламидов, производных фенола вызывает отрицательное действие на организм даже в обычных дозах. Влияние генетических факторов на метаболизм изучает фармакогенетика (термин фармакогенетика предложил Фогель в 1959 г.). К генетическим факторам относятся видовые различия и различия внутри одного вида. Лекарственное средство «примахин» у некоторых людей вызывает гемолитическую анемию (гемолитические кризы), что связано с дефицитом эритроцитарного фермента – глюкозо- 6- фосфатдегидрогеназы. При нехватке этого фермента несколько различных соединений оказывают одинаковый токсический эффект. Такой генетический дефект встречается у негров, евреев негерманского происхождения, жителей Сардинии и др. Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только лекарственные средства, но и конские бобы (Vicia fava). Поэтому такое заболевание было названо «фавизмом». Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза гликозидов (вицин и конвицин). После внедрения в медицинскую практику изониазида была обнаружена неодинаковая переносимость больными этого лекарственного средства, что связано с неодинаковой интенсивностью его метаболизма (активность фермента ацетилтрансферазы генетически обусловлена и у разных людей неодинакова). Некоторые кролики переносят смертельные дозы атропина, так как у них есть атропинэстераза, которая гидролизует атропин, у других видов кроликов нет атропинэстеразы. Фенилмочевина является высокотоксичной для крыс, но малотоксична для морских свинок. При введении гистамина белым крысам токсичный эффект не наблюдается, а при введении таких доз морским свинкам животные погибают. Неодинаковая токсичность химических соединений для разных животных связана с различной скоростью их метаболизма. 86 Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений ___________________________________________________________ При недостаточности или отсутствии каталазы в крови и тканях человека уменьшается скорость окисления этилового спирта и люди с таким заболеванием (акатазия) обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам. Физиологические факторы: возраст, пол, состояние питания, беременность, различные заболевания. У новорожденных (до 8 недель) слабо развит ферментативный аппарат метаболизма ксенобиотиков, у них быстрее от меньшей дозы проявляются побочные эффекты лекарственных средств. У мужчин лекарственные средства обезвреживаются быстрее, так как андрогены являются индукторами микросомального окисления и ферментов конъюгации. Голодание угнетает ферменты микросомального окисления большинства лекарственных веществ, что повышает вероятность лекарственной интоксикации. При гиповитаминозах В 1 и В 2 снижается гидроксилирование ксенобиотиков в микросомах печени. Основной орган, где происходит метаболизм – печень. При патологии печени нарушается метаболизм. Факторы внешней среды: стресс, ионизирующая радиация, температура, химические вещества, свет и др.). Эти факторы действуют через нейроэндокринную систему. При состоянии напряжения, страха повышается выделение кортикотропина и соответственно кортикостероидов, которые увеличивают активность ферментов. Активность ферментов снижается с увеличением продолжительности светового дня (в ночное время ферменты активнее). Воздействие на организм ионизирующего облучения снижает обезвреживающую способность монооксигеназной цепи окисления лекарственных веществ в печени. Лекарственные вещества могут быть ингибиторами или индукторами ферментативных процессов метаболизма. Фенобарбитал увеличивает (индуцирует) синтез ферментов микросомального окисления в печени. Он индуцирует синтез глюкуронозилтрансферазы и облегчает протекание фазы конъюгации. Поэтому он применяется для усиления метаболизма эндогенных веществ. 87 |