ответы на физиологию. 1. Современные представления о строении и функции мембран
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
85.Механизм дейчтвия стероидных и тиреоидных гормонов. Стероидные гормоныувеличивают синтез белков. Другим способом действия гормонов, особенно стероидных, секретируемых корой надпочечников, яичниками и семенниками, является изменение синтеза белков в клетках-мишенях. Затем эти белки функционируют как ферменты, транспортные или структурные белки, что в целом обеспечивает изменение функций клеток. Последовательность событий, обеспечиваемая стероидными гормонами, следующая. 1. Стероидный гормон диффундирует через мембрану клетки и попадает в цитоплазму, где связывается с белком-рецептором. 2. Комплекс гормона с белком-рецептором транспортируется или диффундирует в ядро. 3. Комплекс присоединяется к специфическим участкам ДНК хромосомы, активируя процессы транскрипции путем образования мРНК. 4. мРНК диффундирует в цитоплазму, где обеспечивает процессы трансляции на рибосомах, формирующих новые белки. Например, альдостерон (один из гормонов, секретируемых корой надпочечников) попадает в цитоплазму клеток почечных канальцев, содержащих специфический белок-рецептор альдостерона. Таким образом, в этих клетках мы наблюдаем уже изложенную последовательность событий. Приблизительно через 45 мин в клетках тубулярного аппарата начинают появляться белки, обеспечивающие реабсорбцию натрия и секрецию калия в канальцах. Максимальная активность стероидных гормонов задерживается на срок от 45 мин до нескольких часов и даже дней. Это заметно отличается от почти немедленного действия некоторых гормонов-пептидов или производных аминокислот, таких как вазопрессин или норадреналин. Гормоны щитовидной железы стимулируют процессы транскрипции в ядре клетки Тиреоидные гормоны тироксин и трийодтиронин обусловливают стимуляцию процессов транскрипции специфических генов в ядре. Осуществляя эту задачу, гормоны связываются с белком-рецептором, локализованным в ядре. Эти рецепторы — преимущественно протеины, расположенные на хромосомах; они одинаково контролируют функцию как промоутеров, так и операторов генов (см. главу 3). Существуют две важные особенности влияния тиреоидных гормонов на ядро клетки. 1. Гормоны активируют генетические механизмы продуцирования многих типов клеточных белков — вероятно, 100 или более. Многие из белков являются ферментами, способствующими усилению метаболической активности практически во всех клетках организма. 2. Однократно связавшись с внутриклеточными рецепторами, гормоны щитовидной железы могут обеспечивать контроль экспрессии гена в течение нескольких дней и даже недель. Или: Молекулярные механизмы действия гормонов (покровский) Гормоны, действующие через мембранные рецепторы и системы его вторичных посредников, стимулируют химическую модификацию белков. Наиболее хорошо изучено фосфорилирование. Регуляция, лроисходяшая за счет химических процессов (синтез и расщепление вторичного посредника, фосфорилирование и дефосфорилирование белка), развиваетсж и гасится за минуты или десятки минут. Стероидные и тиреоидные гормоны имеют цитозольные или ядерные рецепторы, что позволяет им взаимодействовать с хроматином и влиять на экспрессию генов. Эта регуляция, развивающаяся путем индукции или репрессии синтеза мРНК и белков, реализуется спустя 3—6 ч после появления гормона в крови, а гасится спустя 6—12 ч. Промежуточное положение в этой иерархии занимают факторы роста. Их взаимодействие с рецептором приводит сначала к фосфорилированию определенных белков, а затем к делению клеток. Адренергические рецепторы вне зависимости от локализации (в синапсе или вне его) относятся к семейству рецепторов, 7 раз пронизывающих плазматическую мембрану и сопряженных с G-белками. Известны а-1А-, а-1В- и a-1C-адренорецепторы, а-2А-, а-2В- и а-2С-адренорецепторы, а также в-1-, в-2- и в-3-адренорецепторы. Все a-1-рецепторы стимулируют фосфолипазу С, гидролизующую фосфоинозитиды. Все а-2-рецепторы ингибируют аденилатциклазу, а все в-рецепторы ее активируют. Кроме того, а-2А-рецепторы могут активировать К+-каналы, а-2А- и а-28-рецепторы ингибируют Са2+-каналы, а в-1-рецепторы активируют Са2+-каналы (рис. 4.3). В каждой клетке функционирует обычно несколько типов рецепторов к одному и тому же гормону (например, как а-, так и в-адренорецепторы). Кроме того, клетка чувствительна обычно к нескольким эндокринным регуляторам — неиромедиаторам, гормонам, простагландинам, факторам роста и др. Каждый из этих регуляторов имеет характерную только для него продолжительность и амплитуду регуляторного сигнала, для каждого характерно определенное соотношение активностей систем генерации вторичных посредников в клетке или изменения мембранного потенциала. уровне исполнительных систем клетки может происходить как усиление, так и взаимное гашение разных регуляторных сигналов. На определенных стадиях онтогенеза или при достижении критического для организма отклонения от нормы того или иного фактора гомеостаза (гипотермия, гипогликемия, гипоксемия, потеря крови и др.) включается медленная, но наиболее мощная система эндокринной регуляции, действующая через стероидные (андрогены, эстрогены, прогестины, глюкокортикоиды и минералокортикоиды) и тиреоидные (тироксин и трийодтиронин) гормоны. Молекулы этих регуляторов, имея липофильную природу, легко проникают через липидный бислой и связываются со своими рецепторами в цитоплазме или ядре (рис. 4.4.). Затем гормонрецепторный комплекс связывается с ДНК и белками хроматина, что стимулирует синтез матричной РНК на определенных генах. Трансляция мРНК приводит к появлению в клетке новых белков, которые вызывают физиологический эффект этих гормонов. Стероидные и тиреоидные гормоны могут также репрессировать некоторые гены, что реализуется в биологический эффект путем уменьшения количества определенных белков в клетке. Обычно эти гормоны изменяют содержание того или иного белка не путем ускорения-замедления транскрипции функционирующих генов, а за счет включения-выключения новых генов. Так, например, стимулирование глюкокортикоидами аминотрансферазной активности печени происходит благодаря появлению в клетках новых изоформ аминотрансфераз. К числу белков, экспрессия которых в клетке контролируется гормонами, относятся не только ферменты, участвующие в метаболизме, но и многие рецепторы, а также регуляторные белки и ферменты, участвующие в обмене вторичных посредников. Благодаря этому стероидные и тиреоидные гормоны могут участвовать в формировании не только возрастных и половых признаков но и определять психоэмоциональный статус организма, а также баланс катаболических и анаболических реакций в и тканях, их чувствительность к нейромедиаторам и гормонам. 86.Механизмы действия пептидных, белковых гормонов и гормонов-производных аминокислот (активация мембранного рецептора и системы вторичных мессенджеров). Молекулу гормона обычно называют первичным посредником регуляторного эффекта, или лигандом. Молекулы большинства гормонов связываются со специфическими для них рецепторами плазматических мембран клеток мишеней, образуя лиганд-рецепторный комплекс. Для пептидных, белковых гормонов и катехоламинов его образование является основным начальным звеном механизма действия и приводит к активации мембранных ферментов и образованию различных вторичных посредников гормонального регуляторного эффекта, реализующих свое действие в цитоплазме, органоидах и ядре клетки. Среди ферментов, активируемых лиганд-рецептор-ным комплексом, описаны: аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипа-зы С, D и А2, тирозинкиназы, фосфаттирозинфосфатазы, фосфоинозитид-3-ОН-киназа, серинтреонин-киназа, синтаза N0 и др. Вторичными посредниками, образующимися под влиянием этих мембранных ферментов, являются: 1) циклический аденозинмонофосфат (цАМФ); 2) циклический гуано зинмонофосфат (цГМФ); 3) инозитол-3-фосфат (ИФЗ); 4) диацилглицерол; 5) олиго (А) (2,5-олигоизоаденилат); 6) Са2+ {ионизированный кальций); 7) фосфатидная кислота; 8) циклическая аденозиндифосфатрибоза; 9) N0 (оксид азота). Многие гормоны, образуя лиганд-рецепторные комплексы, вызывают активацию одновременно нескольких мембранных ферментов и, соответственно, вторичных посредников. Механизмы действия пептидных, белковых гормонов и катехоламинов. Лиганд. Значительная часть гормонов и биологически активных веществ взаимодействуют с семейством рецепторов, связанных с G-белками плазматической мембраны (андреналин, норадреналин, аденозин, ангиотензин, эндотелии и др.). Основные системы вторичных посредников. Система аденилатциклаза — цАМФ. Мембранный фермент аденилатциклаза может находиться в двух формах — активированной и неактивированной. Активация аденилатциклазы происходит под влиянием гормон-рецепторного комплекса, образование которого приводит к связыванию гуанилового нуклеотида (ГТФ) с особым регуляторным стимулирующим белком (GS-белок), после чего GS-белок вызывает присоединение Mg к аденилатциклазе и ее активацию. Так действуют активирующие аде-нилатциклазу гормоны — глюкагон, тиротропин, паратирин, вазопрессин (через V-2-рецепторы), гонадотропин и др. Ряд гормонов, напротив, подавляет аденилатциклазу — соматостатин, ангиотензин-II и др. Гормонрецепторные комплексы этих гормонов взаимодействуют в мембране клетки с другим регуляторным ингибирующим белком (GI-белок), который вызывает гидролиз гуанозинтрифосфата (ГТФ) до гуанозиндифосфата (ГДФ) и, соответственно, подавление активности аденилатциклазы. Адреналин через р-адренорецепторы активирует аденилатциклазу, а через альфа1-адренорецепторы ее подавляет, что во многом и определяет различия эффектов стимуляции разных типов рецепторов. Под влиянием аденилатциклазы из АТФ синтезируется цАМФ, вызывающий активацию двух типов протеинкиназ в цитоплазме клетки, ведущих к фосфорилированию многочисленных внутриклеточных белков. Это повышает или снижает проницаемость мембран, активность и количество ферментов, т. е. вызывает типичные для гормона метаболические и, соответственно, функциональные сдвиги жизнедеятельности клетки. В табл. 6.2 приведены основные эффекты активации цАМФ-зависимых протеинкиназ. Трансметилазная система обеспечивает метилирование ДНК, всех типов РНК, белков хроматина и мембран, ряда гормонов на уровне тканей, фосфолипидов мембран. Это способствует реализации многих гормональных влияний на процессы пролиферации, дифференцировки, состояние проницаемости мембран и свойства их ионных каналов и, что важно подчеркнуть особо, влияет на доступность мембранных рецепторных белков молекулам гормонов. Прекращение гормонального эффекта, реализуемого через систему аденилатциклаза — цАМФ, осуществляется с помощью специального фермента фосфодиэстеразы цАМФ, вызывающей гидролиз этого вторичного посредника с образованием аденозин-5-монофосфата. Однако этот продукт гидролиза превращается в клетке в аденозин, также обладающий эффектами вторичного посредника, так как подавляет в клетке процессы метилирования. Система гуанилатциклаза-цГМФ. Активация мембранной гуанилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-рецепторного комплекса, а опосредованно через ионизированный кальций и ок-сидантные системы мембран. Определяющая эффекты ацетилхолина стимуляция активности гуанилатциклазы также осуществляется опосредованно через Са2+. Через активацию гуанилатциклазы реализует эффект и на-трийуретический гормон предсердий — атриопептид. Путем активации пе-рекисного окисления стимулирует гуанилатциклазу гормон эндотелия сосудистой стенки оксид азота — расслабляющий эндотелиальный фактор. Под влиянием гуанилатциклазы из ГТФ синтезируется цГМФ, активирующий цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые уменьшают скорость фосфорилирования легких цепей миозина в гладких мышцах стенок сосудов, приводя к их расслаблению. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ противоположны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокращения гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ. цГМФ обеспечивает гиперполяризацию рецепторов сетчатки глаза под влиянием фотонов света. Ферментативный гидролиз цГМФ, а следовательно, и прекращение гормонального эффекта, осуществляется с помощью специфической фосфодиэстеразы. Система фосфолипаза С — инозитол-3-фосфат. Гормонрецепторный комплекс с участием регуляторного G-белка ведет к активации мембранного фермента фосфолипазы С, вызывающей гидролиз фосфоли-пидов мембраны с образованием двух вторичных посредников: инозитол-3-фосфата и диацилглицерола. Инозитол-3-фосфат вызывает выход Са2+ из внутриклеточных депо, в основном из эндоплазматического ретикулума, ионизированный кальций связывается со специализированным белком кальмодулином, что обеспечивает активацию протеинкиназ и фосфорилирование внутриклеточных структурных белков и ферментов. В свою очередь диацилглицерол способствует резкому повышению сродства протеинкиназы С к ионизированному кальцию, последний без участия кальмодулина ее активирует, что также завершается процессами фосфорилирования белков. Диацилглицерол одновременно реализует и другой путь опосредования гормонального эффекта за счет активирования фосфолипазы А-2. Под влиянием последней из мембранных фосфолипидов образуется арахи-доновая кислота, являющаяся источником мощных по метаболическим и физиологическим эффектам веществ — простагландинов и лейкотриенов. В разных клетках организма превалирует один или другой путь образования вторичных посредников, что в конечном счете и определяет физиологический эффект гормона. Через рассмотренную систему вторичных посредников реализуются эффекты адреналина (при связи с альфа-адренорецепто-ром), вазопрессина (при связи с V-1-рецептором), ангиотензина-И, соматостатина, окситоцина. Система кальций—кальмодулин. Ионизированный кальций поступает в клетку после образования гормон-рецепторного комплекса либо из внеклеточной среды за счет активирования медленных кальциевых каналов мембраны (как это происходит, например, в миокарде), либо из внутриклеточных депо под влиянием инозитол-3-фосфата. В цитоплазме немышечных клеток кальций связывается со специальным белком-кальмодулином, а в мышечных клетках роль кальмодулина выполняет тропонин С. Связанный с кальцием кальмодулин изменяет свою пространственную организацию и активирует многочисленные протеинкиназы, обеспечивающие фосфорилирование, а следовательно изменение структуры и свойств белков. Кроме того комплекс кальций—кальмодулин активирует фосфодиэстеразу цАМФ, что подавляет эффект циклического соединения как вторичного посредника. Вызываемое гормональным стимулом кратковременное увеличение в клетке кальция и его связывание с кальмодулином является пусковым стимулом для многочисленных физиологических процессов — сокращения мышц, секреции гормонов и выделения медиаторов, синтеза ДНК, изменения подвижности клеток, транспорта веществ через мембраны, изменения активности ферментов. Взаимосвязи вторичных посредников В клетках организма присутствуют или могут образовываться одновременно несколько вторичных посредников. В связи с этим между вторичными посредниками устанавливаются различные взаимоотношения: 1) равнозначное участие, когда разные посредники необходимы для полноценного гормонального эффекта; 2) один из посредников является основным, а другой лишь способствует реализации эффектов первого; 3) посредники действуют последовательно (например, инозитол-3-фосфат обеспечивает освобождение кальция, диацилглицерол облегчает взаимодействие кальция с протеинкиназой С); 4) посредники дублируют друг друга для обеспечения избыточности с целью надежности регуляции; 5) посредники являются антагонистами, т. е. один из них включает реакцию, а другой — тормозит (например, в гладких мышцах сосудов инозитол-3-фосфат и кальций реализуют их сокращение, а цАМФ — расслабление). 87. Регуляция секреции гормонов. Положительная и отрицательная обратная связь в регуляции деятельности эндокринной системы. Регуляция секреции гормонов: 1) гормональная регуляция за счет выработки либеринов и статинов в гипоталамусе, которые через портальную систему гипофиза из гипоталамуса попадают в аденогипофиз (переднюю долю) и усиливают (либерины) или тормозят (статины) продукцию соответствующих гормонов. В гипоталамусе вырабатываются 7 либеринов и 3 статина ( кортиколиберин, тиреолиберин, фолиберин, люлиберин, меланолиберин, пролактолиберин, соматолиберин, соматостатин, меланостатин, пролактостатин). Гормоны аденогипофиза в свою очередь вызывают изменение продукции гормонов соответствующих желез внутренней секреции; 2) регуляция продукции гормона по принципу обратной связи. Например, продукция тиреоидных гормонов щитовидной железы регулируется тиреолиберином гипоталамуса, воздействующего на аденогипофиз, продуцирующий тиреотропный гормон (ТТГ), который повышает продукцию тереоидных гормонов. Поподая в кровь, тиреоидные гормоны действуют на гипоталамус и аденогипофиз и тормозят (если уровень тиреоидных гормонов высокий) продукцию тиреолиберина и ТТГ; 3) регуляция с участием структур ЦНС:симпатическая и парасимпатическая нервные системы вызывают изменение в продукции гормонов. Активация симпатического отдела АНС приводит к повышению продукции адреналина в мозговом слое надпочечников, а повышение парасимпатического отдела – к повышению продукции инсулина. Различные структуры гипоталамуса вызывают изменение в продукции гормонов. Эмоциональные, психические воздействия через структуры лимбической системы, через гипоталамические образования способны существенно влиять на деятельность клеток, продуцирующих гормоны. Разрушение гормонов (катаболизм). Гормоны очень быстро разрушаются в тканях, в частности в печени. Длительность полураспада гормона (время, необходимое для расщепления половины имеющегося гормона) колеблется от нескольких минут до двух часов. Различают несколько типов взаимодействия между эндокринными железами: 1) взаимодействие по принципу положительной и отрицательной прямой и обратной связи. Например, ТТГ стимулирует продукцию гормонов щитовидной железы. При удалении передней доли гипофиза происходит атрофия щитовидной железы – эта прямая положительная связь. Гиперфункция щитовидной железы тормозит образование ТТГ – отрицательная обратная связь; 2) синергизм гормональных влияний, или однонаправленное действие разных гормонов. Например, адреналин (мозговой слой надпочечников) и глюкагон (поджелудочная железа) – активируют расщепление гликогена в печени до глюкозы и вызывают повышение сахара в крови; 3) Антагонизм гормональных влияний. Например, инсулин и адреналин вызывают разные эффекты: инсулин – гипогликемию (за счет повышения проникновения глюкозы к клеткам с дальнейшим процессом ее утилизации), адреналин - гипергликемию (за счет превращения резервного гликогена печени в глюкозу, которая поступает в кровь); 4) пермиссионное (разрешающее) действие гормонов, которое выражается в том, что гормон сам не вызывает физиологического эффекта, но создает условие для реакции клеток и тканей на действие других гормонов. Например, действие глюкокортикоидов на эффекты адреналина. Сами глюкокортикоиды не влияют на тонус сосудов, но они создают условия, при которых даже подпороговые концентрации адреналина повышают АД и вызывают гипергликемию как результат глюкогенолиза в печени. |