патфиз. 13 Опухоль, определение, биологические особенности характерные для доброкачественных и злокачественных опухолей
 Скачать 0.94 Mb.
|
|
13. ОПУХОЛИ ОПУХОЛЬ (лат. Tumor, blastoma; греч neoplasma, oncos) – патологическая неконтролируемая организмом пролиферация клеток с относительной автономией обмена веществ и существенными различиями в строении и свойствах (А.Д.Адо, 1980). 13.1. Опухоль, определение, биологические особенности характерные для доброкачественных и злокачественных опухолей О   ПУХОЛИ
ОСОБЕННОСТИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
13.2. Биологические особенности опухолей 1. АТИПИЯ РАЗМНОЖЕНИЯ Нерегулируемый, беспредельный рост (первичный, главный признак, присущий любым новообразованиям), утрата верхнего “лимита” числа делений клетки (лимит Хейфлика). Патогенез: Активация онкогенов опухолевых клеток, вследствие чего клетки переходят на аутокринную регуляцию – сами синтезируют стимуляторы пролиферации. Изменение структуры и функции мембран опухолевых клеток: снижение количество рецепторов, обеспечивающих контроль со стороны нервной и эндокринной систем; появление «дефектных» рецепторов; снижение количества адгезивных молекул, обеспечивающих межклеточные контакты и контактное торможение деления. Утрата верхнего “лимита” числа делений клетки связана с изменением функции генов, регулирующих апоптоз. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ АТИПИЯ (клеточная и тканевая).
3. БИОХИМИЧЕСКАЯ АТИПИЯ (особенности обмена веществ в опухолевой ткани) 1) Особенности углеводного обмена а) опухоль –“ловушка” глюкозы крови б) усиление анаэробного гликолиза –эффект Варбурга в) ослабление эффекта Пастера. Гликолиз в опухолевых клетках может продолжаться и в присутствии кислорода г) активация пентозофосфатного пути окисления глюкозы 2) Особенности белкового обмена а) опухолевые клетки –“ловушка” азота крови Клетки опухоли интенсивно захватывают азотсодержащие вещества из крови (аминокислоты, азотистые основания) и используют их для синтеза собственных белков. б) синтез белка преобладает над распадом Резко повышен синтез ДНК, РНК. Активность ферментов синтеза нуклеиновых кислот повышена, тогда как активность ферментов, расщепляющих их, понижена. в) интенсивный синтез онкобелков г) синтез эмбриональных белков (a- фетопротеина) д) уменьшение синтеза и содержания гистонов – белков – супрессоров синтеза ДНК е) Изоферментное упрощение. В опухолевых клетках сокращается число изоферментов, а их набор становится примерно одинаковым у клеток различных опухолей. ж) уменьшается содержание ц-АМФ, оказывающей, как правило, тормозящее влияние на клеточное деление; увеличивается содержание ц-ГМФ, стимулирующей пролиферацию клеток. 3) Особенности жирового обмена а) опухолевые клетки захватывают из крови ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) и антиоксиданты (-токоферол) б) ослаблен синтез жирных кислот, усилен синтез измененных фосфолипидов мембран в) монотонность липидов мембран. 5. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ АТИПИЯ а) содержание калия и воды, ¯ содержание кальция и магния; б) ацидоз (анаэробный гликолиз® содержание молочной кислоты); в) величина отрицательного заряда поверхности клеток ® взаимоотталкивание клеток г) опухолевые клетки излучают митогенетические лучи А.Г.Гурвича (стимулируют деление соседних клеток)- ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм. 6. АНТИГЕННАЯ АТИПИЯ
7. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АТИПИЯ Снижение функции ткани (при раке желудка снижается секреция желудочного сока; при лейкозах незрелые лейкоциты не способны фагоцитировать) Повышение функции ткани (аденомы эндокринных желез усиливают синтез гормонов) Выполнение функции, не характерной для ткани, из которой происходит опухоль (клетки опухоли легких, бронхов могут синтезировать гормоны гипофиза). 13.3. Биологические особенности, характерные для злокачественных опухолей 1. ИНФИЛЬТРАТИВНЫЙ (инвазивный) рост – коренной признак злокачественных опухолей - проникновение клеток опухоли в окружающие ткани. ПАТОГЕНЕЗ: а) снижение сил сцепления между опухолевыми клетками уменьшение количества адгезивных молекул – кадгеринов (E-cadherin), интегринов на поверхности опухолевых клеток, обеспечивающих сцепление клеток друг с другом. Изменение расположения рецепторов к белкам соединительной ткани. б) Повышенная подвижность опухолевых клеток Движение клеток стимулируется факторами роста, продуктами разрушения соединительной ткани. Опухолевые клетки синтезируют цитокины и онкобелки, обладающие свойствами хемоаттрактантов. в) Выделение гидролитических ферментов опухолевыми клетками Опухолевые клетки сами выделяют гидролитические ферменты (протеазы, коллагеназы, гликозидазы). Цитокины опухолевых клеток стимулируют выделение ферментов и клетками хозяина (фибробластами). Снижение активности тканевых ингибиторов гидролаз г) Нарушение нейроэндокринной регуляции опухолевых клеток. Для доброкачественных опухолей характерен экспансивный рост, ограниченный внутри капсулы и без проникновения в окружающие ткани 2. МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ (от греч. Metastasis - перемещение, перенос) – процесс переноса отдельных клеток опухоли в другие органы и развитие в них вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры. Пути метастазирования опухолевых клеток: лимфогенный (перенос клеток лимфой по лимфатическим сосудам)- характерен для карцином гематогенный (по кровеносным сосудам) – характерен для сарком гематолимфогенный «полостной» (перенос клеток опухоли жидкостями в полостях тела, например цереброспинальной жидкостью) имплантационный – прямой переход опухолевых клеток с поверхности опухоли на поверхность органа или ткани, с которым она контактирует. Стадии лимфогенного и гематогенного путей метастазирования: Стадия инвазии – проникновение опухолевых клеток через стенку кровеносного или лимфатического сосуда в его просвет. ПАТОГЕНЕЗ: а) нарушение межклеточных связей и активная подвижность клеток. б) повышенная протеолитическая активность клеток. в) наличие рецепторов к коллагену IY типа, ламинину, фибронектину г) неполноценность сосудов опухолей, которые устроены по типу капилляров. д) ангиогенез – новообразование сосудов е) иммунодепрессия. Стадия клеточной эмболии - транспортировка опухолевых клеток по сосудам и образование клеточных эмболов. Стадия проникновения опухолевых клеток в нормальную ткань, размножение их и образование новых опухолевых узлов. 3. РЕЦИДИВИРОВАНИЕ (от лат. recidivas- возврат, повторное развитие болезни) – повторное развитие опухоли на месте удаления. Причины рецидивов: а) неполное удаление опухолевых клеток. б) имплантация клеток опухоли в нормальную ткань при грубых массивных хирургических вмешательствах. в) иммунодепрессия. г) продолжающееся действие канцерогенов или сохранение причинных факторов опухолевого роста. 4. КАХЕКСИЯ (от греч. kakos– плохой, дурной + hexis-состояние) синдром истощения и общей слабости организма. Патогенез: а) Феномен «субстратных ловушек». б) Синтез опухолевыми клетками токсогормона который снижает активность каталазы, содержание железа в крови, вызывает распад белка скелетных мышц, угнетает эритропоэз. в) Образование опухолевыми клетками и макрофагами интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, которые оказывают системное действие на организм (снижение аппетита, распад мышечных белков, лихорадку) г) Анорексия и нарушение поступления пищи в организм Анорексия – отсутствие аппетита - часто встречающийся при опухолях симптом. В патогенезе анорексии лежит нарушение центральных механизмов регуляции аппетита. д) Нарушение нейро-эндокринной регуляции обмена веществ организма-носителя опухоли. е) Интоксикация продуктами распада опухоли ОПУХОЛЬ ИЗБЫТОЧНОЕ ПОТРЕБЛЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ ОПУХОЛЕВЫМИ КЛЕТКАМИ   Г  ИПОПРОДУКЦИЯ ИНСУЛИНА ГИПЕРПРОДУКЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ А  КТИВАЦИЯ ЛИПОЛИЗА РАСПАД БЕЛКА МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ ГЛИЦЕРИН ПОВЫШЕНИЕ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА ГЛЮКОГЕННЫЕ В ПЕЧЕНИ АМИНОКИСЛОТЫ УМЕНЬШЕНИЕ НОРМОГЛИКЕМИЯ ДИСТРОФИЯ СКЕЛЕТНОЙ З   АПАСОВ МУСКУЛАТУРЫЖИРА КАХЕКСИЯ 13.4. Причины опухолей Факторы, вызывающие развитие опухоли, называются канцерогенными (от лат. cancer - рак) или бластомогенными (от греч. blastoma-опухоль). К    АНЦЕРОГЕНЫ:
13.4.1. ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ По происхождению: экзогенные эндогенные По механизму действия: прямые (алкилирующие соединения, способные присоединять алкильные группы к ДНК) непрямые – проканцерогены (преканцерогены) – индуцируют опухоли после метаболических превращений в организме Все химические канцерогены электрофильны, поэтому легко вступают во взаимодействие с РНК и ДНК, образуя разнообразные соединения и разрывы в тех или иных нуклеотидных последовательностях, тем самым вызывая точечные мутации генов, регулирующих деление клеток. Наиболее чувствительна к химическим канцерогенам реплицирующаяся ДНК, т.е. находящаяся в фазе S клеточного цикла. I. ЭКЗОГЕННЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ (их роль в происхождении опухолей выяснили Персиваль Потт (1775), Ямагива и Ичикава (1913-1915)
II. ЭНДОГЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ (их роль в возникновении опухолей доказал Л.М. Шабад (1937)
13.4.2. ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ: 1. Ионизирующая радиация рентгеновское излучение – квантовое, электромагнитное с длиной волны от 250 до 0,024 Å; - излучение; - излучение – поток электронов; - излучение – квантовое электромагнитное излучение с длиной волны меньшей, чем у рентгеновского излучения; поток нейтронов, протонов и радиоактивные изотопы. Ионизирующая радиация обладает мутагенным действием: вызывает разрывы нитей ДНК, транслокации, точечные мутации. Ультрафиолетовые лучи Ультрафиолетовые лучи повреждают ДНК, вызывая образование пиримидиновых димеров. Эти повреждения исправляются ферментами репарации ДНК. При наследственном дефекте ферментов репарации ДНК частота рака кожи возрастает. Наиболее чувствительны к действию ультрафиолетовых лучей люди со светлой кожей. 3. Повторные ожоги (рак «кангри» у людей, которые используют для согревания наполненные горячими углями глиняные горшки, укрепляемые на коже живота; рак пищевода при употреблении чрезмерно горячей пищи). 4.Повторное механическое воздействие (неправильно подогнанные протезы). 13.4.3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ – ОНКОВИРУСЫ Роль вирусов в происхождении опухолей доказал Раус Создатель вирусогенетической теории опухолей - Л.А. Зильбер ОНКОВИРУСЫ:
В последние годы к облигатным биологическим канцерогенам относят Helicobacter Pylori. Факторы риска опухолей Вредные привычки Курение. Табакокурение является причиной около 90% случаев рака легкого. В табачном дыме содержится бензпирен, бензантрацен, мышьяк, никель и др. канцерогены. Алкоголизм. Жевание бетеля, наса (смесь табака, извести, золы и масла), употребление чрезмерно горячей пищи. Нерациональное питание Повышенное потребление жира, консервированных блюд, копченостей, недостаток в пище клетчатки, витаминов. Промискуитет (беспорядочные половые связи) увеличивает риск возникновения опухолей вирусной этиологии (рак шейки матки) Загрязнение окружающей среды Промышленные отходы, содержащие канцерогены и радиоактивные соединения, строительство зданий с использованием материалов, содержащих канцерогенные вещества (радон, фенолы) Роль наследственности в возникновении опухолей
13.5. ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА – КАНЦЕРОГЕНЕЗ канцерогенез – длительный процесс накопления генетических повреждений. Стадии канцерогенеза: Инициация Промоция Прогрессия ИНИЦИАЦИЯ Инициация – трансформация нормальной клетки в опухолевую, т.е. приобретение клеткой способности беспредельно размножаться Инициация заключается в возникновении мутаций одного из генов, регулирующих клеточное размножение, под влиянием различных канцерогенов: инициация Химические, физические, биологические канцерогены  
1. ПРЕВРАЩЕНИЕ ПРОТООНКОГЕНОВ В ОНКОГЕНЫ – АКТИВАЦИЯ ОНКОГЕНОВ Протоонкогены – это гены, стимулирующие пролиферацию. Они кодируют синтез факторов роста (sis), рецепторов для факторов роста (c-erb), вторичных посредников передачи митогенного сигнала к ядру (ras), факторов транскрипции (c-myc). Механизм превращения протоонкогенов в онкогены Точечная мутация протоонкогена Транслокация протоонкогенов Амплификация протоонкогена - увеличение числа протоонкогенов, обладающих в норме небольшой активностью Включение (вставка) промотора – участка ДНК, активирующего рядом расположенные гены. Роль промоторов для протоонкогенов могут играть участки ДНК вирусов, а также «прыгающие» гены – сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток. ИНАКТИВАЦИЯ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК Для превращения нормальной клетки в опухолевую in vivo необходима кроме активации онкогена также инактивация генов супрессоров пролиферации Г  ены супрессоры 
Нерегулируемая пролиферация МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ р53 повреждение ДНК   Есть р53 нет р53 О  становка клеточного цикла в фазе G1 продолжение клеточного  деленияНевозможность репарации успешная репарация ДНК Апоптоз продолжение деления клон мутантных клеток В результате активации онкогена и инактивации генов супрессоров клеточной пролиферации синтезируются онкобелки, которые выполняют функции:
Нерегулируемая пролиферация УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ ГЕНОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ АПОПТОЗ Апоптоз – программированная смерть клетки. Этот процесс «самоубийства клеток» включается разнообразными внешними по отношению к клетке стимулами и неразрешимыми внутриклеточными «конфликтами» (невозможность репарации ДНК, увеличение внутриклеточного кальция). К внешним стимулам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), лиганды для CD95, Fas-рецепторов, прекращение поступления к клетке регуляторных сигналов (факторов роста, гормонов, сигналов от микроокружения), действие ионизирующей радиации, свободные радикалы. Апоптоз включает следующие стадии: Фактор некроза опухолей, лиганды для CD95, Fas-рецепторов Связывание с рецептором на поверхности клетки (рецептор для фактора некроза опухолей, Fas/Apo-I рецептор, СD95). Передача трансмембранного сигнала к клеточному ядру (система фосфолипазы С, ионы кальция и др). Активация генов апоптоза, синтез и активация эндонуклеаз и протеолитических ферментов (сериновых протеаз, специфических цистеиновых протеаз ICE, Са-зависимых протеаз -кальпаинов) фрагментация ДНК и разрушение цитоскелета апоптозные тельца В опухолевых клетках нарушена программа апоптоза в результате нарушения функции генов, регулирующих этот процесс. Г   ены, регулирующие апоптоз
4. ПОВРЕЖДЕНИЕ ГЕНОВ РЕПАРАЦИИ ДНК Повреждение генов репарации ослабляет способность клетки устранять ошибки, возникающие при нарушении структуры ДНК Гены репарации ДНК  
ПРОМОЦИЯ Размножение трансформированных клеток амплификация активированных онкогенов, дополнительные генные и хромосомные абберации, активация трансмембранной сигнальной системы, активация протеинкиназы С, стимуляция секреции факторов роста другими клетками под влиянием промоторов. Стимуляция клеточного деления формирование опухолевого узла ПРОГРЕССИЯ- нарастание злокачественных свойств нестабильность генома продолжающиеся мутации появление более злокачественных клонов, селекция наиболее устойчивых к защитным силам организма и действию лекарственных препаратов опухолевых клеток 13.6. Механизмы Антибластомной резистентности АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ действуют против канцерогенов: реакции инактивации канцерогенов (окисление, восстановление, метилирование, ацетилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой); элиминация канцерогенов в составе желчи, мочи, кала; образование антител против канцерогенов активация антиоксидантной системы и торможение образования свободных радикалов. уничтожение онкогенных вирусов; АНТИТРАНСФОРМАЦИОННЫЕ предотвращают превращение нормальной клетки в опухолевую (функция ферментов репарации ДНК, генов- супрессоров, генов апоптоза). АНТИЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ направлены на уничтожение или подавление роста опухолевых клеток (натуральные киллеры (NK-клетки), сенсибилизированные Т-лимфоциты (Т-киллеры), макрофаги и выделяемые ими интерфероны и фактор некроза опухолей, иммуноглобулины, кейлоны, гепарин. 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 14.1. ЭТИОЛОГИЯ
|