дыхалочка. 4 Аналептики с прямым тонизирующим действием бемегрид, кофеин, этимизол
 Скачать 2 Mb.
|
|
Лекарственные средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием 2020 Препараты глюкокортикоидов. При бронхообструктивных заболеваниях препараты глюкокортикоидов оказывают противовоспалительное, иммуноде-прессивное и противоаллергическое действие. Подобно глюкокортикоидным гормонам они взаимодействуют в ядре клеток со стероидчувствительным элементом ДНК в регуляторной области генов Глюкокортикоиды повышают синтез ингибитора фосфолипазы А2 белка липокортина, поэтому подавляют липолиз мембранных фосфолипидов и образование метаболитов арахидоновой кислоты - лейкотриенов, простаглан-динов и ФАТ. Уменьшают активность протеолитических ферментов, тормозят продукцию хемоаттрактантов, миграцию эозинофилов и макрофагов в бронхи. Эти эффекты направлены на ослабление воспаления в бронхах. Иммунодепрессивное и противоаллергическое действие препаратов глю-кокортикоидов складывается из нескольких механизмов. Глюкокортикоиды нарушают продукцию интерлейкинов и ослабляют их активирующее влияние на иммунологические процессы: подавляют пролиферацию В-лимфоцитов, их трансформацию в плазматические клетки, синтез IgE и экспрессию высокоаффинных рецепторов Fc; уменьшают в бронхах количество тучных клеток, выделение из них гиста-мина и протеаз; тормозят образование лейкотриенов, простагландинов и ФАТ. Препараты глюкокортикоидов сенсибилизируют β-адренорецепторы и усиливают расширение бронхов, вызываемое гормоном адреналином и β2-адреномиметиками. Повышают синтез сурфактанта, улучшают мукоцилиар-ный транспорт, тормозят секрецию и уменьшают вязкость бронхиальной слизи. Для курсового лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких ингаляционно вводят беклометазон, будесонид, флутиказон и циклесонид . Они подавляют пролиферацию В-лимфоцитов, их трансформацию в плазматические клетки, синтез IgE и экспрессию Fc-рецепторов, уменьшают образование простагландинов и лейкотриенов, количество тучных клеток и выделение медиаторов аллергии и воспаления. Тормозят секрецию бронхиальной слизи, улучшают мукоцилиарный транспорт, ослабляют отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов, повышают чувствительность β-адренорецепторов. При ингаляционном введении препараты глюкокортикоидов оказывают слабое резорбтивное действие. Препараты глюкокортикоидов применяют для базисной терапии БА и ХОБЛ у пациентов с эозинофильным воспалением в бронхах и эозинофилией крови. Чаще применяют препараты глюкокортикоидов для ингаляционного введения - беклометазон, будесонид, флутиказон, циклесонид и мометазон.Они плохо всасываются в кровь со слизистой оболочки бронхов, поэтому оказывают местное противовоспалительное и противоаллергическое действие с минимальными резорбтивными побочными эффектами. Циклесонид деэтерифицируется в активный стероид под влиянием эстераз бронхов. Клинический эффект ингаляционных глюкокортикоидов наступает через 7-10 дней применения. Таблица 36.2. Препараты глюкокортикоидов для ингаляционного введения Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов: охриплость голоса, чувство жжения в зеве и гортани, кашель, сухость во рту, кандидоз ротовой полости и глотки. Редко возникает парадоксальный бронхоспазм. У людей старше 55 лет, курильщиков и при ожирении повышается риск пневмонии. Системные побочные эффекты возможны при использовании ингаляционных глюкокортикоидов в высоких дозах: уменьшается плотность костной ткани, повышается внутриглазное давление, развиваются катаракта, кровоточивость. Ингаляционные глюкокортикоиды назначают с осторожностью при туберкулезе и других инфекциях дыхательной системы, беременности. Они противопоказаны детям младше 4-6 лет. При неэффективности ингаляционных препаратов применяют глюкокортикоиды для резорбтивного действия. Лекарственные средства, уменьшающие проницаемость мембраны тучных клеток. Выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток нарушают антигистаминные средства - кромоглициевая кислота и кетотифен (см. главу 71). Рофлумиласт. Нестероидное противовоспалительное средство рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид селективно ингибируют изофермент IV фосфодиэстеразы и вызывают накопление цАМФ в бронхах. Повышают депонирование ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме гладких мышц бронхов, тормозят миграцию в бронхи эозинофилов и нейтрофилов, выделение из этих клеток лейкотриена В4, ФНОа, интерферона γ, нейтральной эластазы и других медиаторов аллергии и воспаления. Рофлумиласт всасывается из кишечника с биодоступностью 80%, преобразуется при участии изоферментов 1А2 и 3А4 цитохрома Р450 в N-оксид. Связь с белками плазмы - 97-99%. Период полуэлиминации рофлумиласта - 17 ч, N- оксида - 30 ч. Принимают внутрь при ХОБЛ тяжелого течения, эффективен при ее сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом. Рофлумиласт понижает уровень глюкозы плазмы, уменьшает массу жировой ткани и риск развития сердечнососудистых осложнений. Побочное действие: головная боль, депрессия с суицидальными мыслями, анорексия, тошнота, рвота, диарея. Диспепсические расстройства обусловлены ингибированием фосфодиэстеразы IVD в нейронах, контролирующих моторику желудочно-кишечного тракта и рвотный рефлекс. Рофлумиласт противопоказан при ХСН III-IV функциональных классов, печеночной недостаточности, иммунодефицитных и онкологических заболеваниях, туберкулезе, гепатите, беременности, людям моложе 18 лет. На время лечения прекращают грудное вскармливание. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Лейкотриены образуются в эозинофилах, базофилах, макрофагах и тучных клетках в ответ на воздействие IgE, холода и раздражающих агентов. Вначале арахидоновая кислота превращается в лейкотриен А4 в реакции, катализируемой 5-липоксигеназой. Затем из него образуются лейкотриены В4 и C4. Лейкотриен C4 превращается в лейкотриены D4, E4 и F4 (см. рис. 69.1). В зависимости от химического строения выделяют цистениловые лейкотриены C4, D4, E4, F4 и непептидные лейкотриены А4 и В4. Лейкотриеновые рецепторы при участии G-белка повышают активность фосфолипазы С, синтез ИФ3 и ДАГ. При бронхиальной астме количество и чувствительность лейкотриеновых рецепторов увеличиваются. Монтелукаст селективно блокирует рецепторы цистеинилового лейкотри-ена D4. Он также ингибирует изофермент IV фосфодиэстеразы и вызывает накопление цАМФ. Препятствует эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации мелких бронхов, их отеку и спазму, уменьшает продукцию супероксидных радикалов альвеолярными макрофагами. При приеме внутрь биодоступность монтелукаста составляет 64%. Связь с белками плазмы - 99%. Он проникает в грудное молоко. В печени окисляется изоферментами 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 в неактивные метаболиты. Период полуэлиминации составляет 2,7-5,5 ч. Монтелукаст принимают внутрь для профилактики приступов бронхиальной астмы легкой и средней степеней тяжести. Он наиболее эффективен при бронхиальной астме физического усилия и аспирин-индуцированном респираторном заболевании. Монтелукаст назначают также при аллергическом рините. Среди побочных эффектов - головная боль, тревога, инсомния, сердцебиение, фарингит, диспепсия, гепатит, боль в скелетных мышцах, инфекции дыхательных путей. Монтелукаст противопоказан при циррозе печени, детям младше 15 лет, с осторожностью его назначают при беременности, на время приема прерывают грудное вскармливание. Препараты моноклональных антител. Омализумаб препарат рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител (IgG1) к СЕ-связывающему домену IgE. Селективно связывается с циркулирующим в крови IgE и препятствует его взаимодействию с высокоаффинными рецепторами Fc на тучных клетках и базофилах. При длительном применении уменьшает количество и экспрессию этих рецепторов. Тормозит продукцию медиаторов аллергии и воспаления, препятствует развитию эозинофильного воспаления в бронхах. Повышает чувствительность бронхов к действию глюкокортикоидов. Комплексы омализумаба с IgE деполимеризуются протеолитическими ферментами в печени. Период полуэлиминации - около 26 дней. Омализумаб вводят подкожно 1 раз в 2-4 нед для длительной превентивной терапии тяжелой и среднетяжелой бронхиальной астмы и хронической крапивницы у больных с высоким содержанием в плазме циркулирующих IgE. Количество свободных IgE начинает снижаться через час после инъекции и остается низким на протяжении нескольких недель, при крапивнице IgE исчезают из подкожной жировой клетчатки. Омализумаб может вызывать головную боль, назофарингит, аллергические реакции, повышает риск инфекций дыхательных путей. В месте инъекции иногда появляются эритема, отек, зуд и боль. При бронхиальной астме омализумаб противопоказан детям младше 6 лет, при крапивнице - детям младше12 лет. Меполизумаб и реслизумаб Препараты рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител (IgG1) к интерлейкину-5. Связываются с интерлейкином-5 в плазме и препятствуют его взаимодействию с α-цепью рецептора на мембране эозинофилов. Уменьшают продукцию, дифференцировку, мобилизацию в кровь и выживаемость эозинофилов, ослабляют эозинофиль-ное воспаление в бронхах. Биодоступность при подкожной инъекции - 80%. Деполимеризуются протеолитическими ферментами. Период полуэлиминации меполизумаба - от 16 до 22 дней, реслизумаба - 24 дня. Меполизумаб вводят подкожно, реслизумаб медленно внутривенно 1 раз в 4 нед для превентивной терапии тяжелой эозинофильной бронхиальной астмы у больных старше 18 лет. На фоне лечения не отменяют препараты глюко-кортикоидов. Реслизумаб особенно эффективен при сочетании бронхиальной астмы с назальными полипами. Побочное действие: головная боль, эритема и боль в месте инъекции, боль в спине, абдоминальная боль, дерматит, опасность фарингита, инфекций дыхательных и мочевыводящих путей. При введении меполизумаба анафилактические реакции не регистрировались. Реслизумаб вызывал анафилаксию у 0,3% больных. Аляутдин Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием А. Препараты глюкокортикоидов (глюкокортикостероидов) Глюкокортикоиды имеют сложный механизм антиастматического действия, в котором можно выделить несколько компонентов. Глюкокортикоиды стимулируют продукцию липокортинов (за счет индукции экспрессии соответствующего гена), которые являются естественными ингибиторами фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению продукции в тучных клетках фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов и простагландинов. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют синтез циклооксигеназы-2 (за счет репрессии соответствующего гена), что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления. Глюкокортикоиды подавляют синтез молекул межклеточной адгезии, что затрудняет проникновение моноцитов и лейкоцитов в очаг воспаления. Все это приводит к уменьшению воспалительной реакции, препятствует развитию гиперреактивности бронхов и возникновению бронхоспазма. Глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, угнетая продукцию интерлейкинов (за счет репрессии соответствующих генов), в том числе интерлейкинов-1, 4 и др. В связи с этим они подавляют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и препятствуют образованию антител, в том числе IgE. Таким образом, глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выходу в кровь лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, гистамина, простагландина D2 и других медиаторов воспаления и аллергии. Это приводит к подавлению иммунной реакции немедленного типа. Кроме того, глюкокортикоиды сенсибилизируют β2-адренорецепторы бронхов к циркулирующему в крови адреналину, в результате чего они усиливают бронхолитическое действие адреналина и бронхолитических средств, стимулирующих β2-адренорецепторы. При бронхиальной астме возможно применение любых препаратов глюкокортикоидов для резорбтивного действия (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон и т.д.). Однако они вызывают большое количество побочных эффектов, поэтому более целесообразным представляется использование препаратов глюкокортикоидов для ингаляционного введения: беклометазона, флутиказона, флунизолида и будесонида. Эти препараты практически не всасываются в системный кровоток, вследствие чего удается избежать побочных эффектов, связанных с их резорбтивным действием. Антиастматическое действие глюкокортикоидов нарастает постепенно при их регулярном применении. Используют их обычно как средства профилактики. В последние годы эти препараты стали выпускаться в порошковых (не содержащих фреона) дозированных аэрозолях, активируемых вдохом. б)Блокаторы лейкотриеновых рецепторов Бронхоспазм, вызываемый медленно реагирующей субстанцией анафилаксии, является результатом стимуляции специфических лейкотриеновых рецепторов бронхиол (ЦГО4-рецепторы). Устраняют бронхоконстрикторное действие лейкотриенов конкурентные блокаторы лейкотриеновых рецепторов. К ним относятся: зафирлукаст, монтелукаст Зафирлукаст (Аколат) не только устраняет бронхоспазм, вызываемый цистеинилпептидолейкотриенами (LTC4 LTD4 LTE4), но и оказывает противовоспалительное действие, уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и отек слизистой оболочки бронхов. Из кишечника всасывается медленно и неполно. t1/2 - около 10 ч. Применяется внутрь натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после последнего приема пищи, 2 раза в сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому зафирлукаст применяется для профилактики приступов бронхиальной астмы, при длительном лечении бронхиальной астмы. Применяют его также при аллергическом рините. Побочные эффекты: диспепсия, фарингит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты печени, поэтому удлиняет действие некоторых лекарственных средств. Монтелукаст (Сингулер) является избирательным агонистом LTD4-peuen-торов. В отличие от зафирлукаста не ингибирует микросомальные ферменты печени (не изменяет продолжительность действия других лекарственных веществ). Описание ЛС: ЛС для базисной терапии бронхиальной астмы Препараты глюкокортикоидов для ингаляционного применения Беклометазон С Аляутдина Беклометазон выпускается в ингаляторах различных модификаций: Бекотид (дозированный аэрозоль, 200 доз), Беклазон (дозированный аэрозоль, 200 доз во= флаконе), Беклазон - легкое дыхание (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе с оптимизатором дозы), Бекломет-изихалер (порошок для ингаляций, 200 доз в дозирующем устройстве изихалер), Бекодиск (порошок для ингаляций, 120 доз в комплекте с дискхалером). Беклометазон применяется главным образом для профилактики приступов бронхоспазма. Эффективен только при регулярном применении. Эффект развивается постепенно и достигает максимума на 5—7-е сутки от начала использования. Обладает выраженным противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Уменьшает эозинофильную инфильтрацию легочной ткани, снижает гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внешнего дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам. Применяется 2-4 раза в сутки. Поддерживающая доза 100—200 мкг. Побочное действие: дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, крайне редко — парадоксальный бронхоспазм. При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки. Будесонид, С Аляутдина Будесонид По фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном, но имеет ряд отличий. Будесонид имеет более продолжительное действие, в связи с этим применяется 1-2 раза в сутки. Нарастание эффекта до максимума происходит более продолжительное время (в течение 1-2 нед). При ингаляционном введении около 28% препарата попадает в системный кровоток. Будесонид применяется не только при бронхиальной астме, а также в дерматологии в составе мазей и кремов Апулеин. Побочные эффекты: местные - такие же, как у беклометазона. Кроме того, могут наблюдаться побочные эффекты со стороны ЦНС в виде депрессии, нервозности, возбудимости. Флутиказон; С Аляутдина Флутиказон применяется при бронхиальной астме (дозированный аэрозоль Фликсотид), при аллергическом рините (спрей для носа Фликсоназе), при заболеваниях кожи (мазь и крем Кутивейт). При бронхиальной астме препарат применяется 2 раза в сутки ингаляционно (20% от введенной дозы всасывается в системный кровоток). По свойствам и фармакокинетике сходен с будесонидом. Препараты глюкокортикоидов для резорбтивного действия Преднизолон Аляутдин Преднизолон — глюкокортикоид, обладающий средней продолжительностью действия (рис. 31.11). Преднизолон хорошо проникает через кожу и слизистые оболочки. Преднизолон обладает бо́льшей, чем гидрокортизон, глюкокортикоидной активностью. Оказывает выраженное системное, преимущественно катаболическое, дозозависимое влияние на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сравнению с гидрокортизоном обладает меньшим минералокортикоидным эффектом. Дексаметазон; С Аляутдина Дексаметазон — фторированное производное преднизолона, оказывающее длительное системное действие. Благодаря наличию в молекуле дексаметазона атома фтора, это вещество в 10 раз превосходит преднизолон по противовоспалительной активности и, что немаловажно, практически не влияет на минеральный обмен. Дексаметазон (и триамцинолон) в большей степени, по сравнению с преднизолоном, активирует катаболические процессы, поэтому препарат рекомендуют применять кратковременно, только при обострении заболевания и непереносимости преднизолона |