дыхалочка. 4 Аналептики с прямым тонизирующим действием бемегрид, кофеин, этимизол
 Скачать 2 Mb.
|
|
Натрия гидрокарбонат С Аляутдина: Отхаркивающие средства прямого действия. К ним относят натрия йодид, калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат. Препараты прямого действия при приеме внутрь выделяются слизистой оболочкой дыхательных путей, стимулируют секрецию бронхиальных желез и вызывают разжижение (гидратацию) мокроты; уменьшают ее вязкость, они также несколько повышают двигательную активность мерцательного эпителия дыхательных путей. Калия йодид и натрия гидрокарбонат назначают внутрь и ингаляционно. Бронхолитические средства Лекарственные средства, применяемые при бронхообструктивных заболеваниях Спазм бронхов возникает при бронхиальной астме и ХОБЛ. При этих заболеваниях повышается реактивность бронхов из-за нарушения вегетативной регуляции их функций и воздействия медиаторов аллергии и воспаления, в мелких и средних бронхах развивается хроническое эозинофильное воспаление. На мембране гладких мышц бронхов находятся метаботропные β2 адрено-рецепторы, м3- холинорецепторы, Н1-рецепторы и А1-рецепторы. При активации β2-адренорецепторов o повышаются активность аденилатциклазы и синтез цАМФ. o Этот циклический нуклеотид вызывает депонирование ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме. Активация м3-холинорецепторов и Н1-рецепторов o сопровождается ростом активности фосфолипазы С, продукции ИФ3 и ДАГ и повышением концентрации свободных ионов кальция. А1-рецепторы o ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ. В результате этих биохимических механизмов 1. при активации β2-адренорецепторов бронхи расширяются, 2. при активации м3-холинорецепторов, Н1-рецепторов и А1-рецепторов - суживаются. Циклический АМФ тормозит выделение медиаторов аллергии и воспаления. В бронхиальном инфильтрате присутствуют тучные клетки, макрофаги и лимфоциты. Лимфоциты выделяют цитокины. Интерлейкин-1 активирует пролиферацию В-лимфоцитов и макрофагов, продукцию медиаторов воспаления Интерлейкин-2 является фактором роста Т- и В-лимфоцитов, активирует цитотоксические Т-лимфоциты и естественные киллеры, повышает секрецию интерферона γ Интерлейкин-3 увеличивает клон тучных клеток. Интерлейкин-4 вызывает пролиферацию и дифференцировку В-лимфоци-тов, повышает в тучных клетках и базофилах экспрессию рецепторов IgE. Интерлейкин-5 повышает образование эозинофилов из миелоидных предшественников в костном мозге и поступление эозинофилов в бронхи. Интерлейкин-6 ускоряет созревание В-лимфоцитов, активирует рост и дифференцировку Т- и В- лимфоцитов, образование цитотоксических Т-лимфоцитов. Интерлейкины-9 и -13 активируют В-лимфоциты и увеличивают синтез IgE. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор повышает выживаемость эозинофилов в бронхах. В эозинофилах образуются ФНОα, фактор роста эндотелия сосудов, матриксная металлопротеиназа-9. Эти вещества вызывают воспаление и ремоделирование бронхов. В ответ на поступление в организм антигенов В-лимфоциты пролиферируют и трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие IgE. В бронхах комплекс антигена и двух молекул IgE связывается с высокоаффинными рецепторами Fc на мембране тучных клеток и вызывает выделение из их гранул гистамина, гепарина и протеаз. В лейкоцитах, макрофагах и тучных клетках активируется липолиз мембранных фосфолипидов, синтезируются и выделяются лейкотриены, простагландины, ФАТ (табл. 36.1). Эти вещества суживают бронхи, расширяют сосуды, повышают их проницаемость, активируют хемотаксис эозинофилов и вызывают хроническое воспаление бронхов. Гистамин и ФАТ вызывают мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены - отсроченное и длительное сужение бронхов. П ри хронической обструктивной болезни легких воспаление вызывают раздражающие частицы и газы, чаще всего - табачный дым. В бронхиальном инфильтрате преобладают лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги. Лимфоциты выделяют интерлейкины, нейтрофилы - сериновые протеазы, макрофаги - ФНОα и лейкотриен В4. Опасным осложнением бронхообструктивных синдромов становится ре-моделирование бронхов: гипертрофия и гиперплазия гладких мышц, гиперплазия эпителия и бокаловидных клеток, новообразование сосудов, фиброз. Лекарственные средства должны уменьшать количество и тяжесть дневных и ночных приступов бронхоспазма и улучшать функции легких. Для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких применяют лекарственные средства, расширяющие бронхи, противоаллергические и противовоспалительные средства. Лекарственные средства, расширяющие бронхи β2-Адреномиметики вводят ингаляционно в форме аэрозолей, растворов и порошков. Они расширяют мелкие и средние бронхи, усиливают дренажную функцию мерцательного эпителия, нормализуют проницаемость микрососудов легких, уменьшают экссудацию плазмы и миграцию лейкоцитов и макрофагов. Селективное расширение мелких и средних бронхов обусловлено большим количеством в них β2-адренорецепторов β2-Адреномиметики тормозят выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, лейкоцитов и альвеолярных макрофагов. Увеличивают синтез сурфактанта в альвеолах легких, силу и выносливость дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы. Для рационального назначения β2-адреномиметиков важно учитывать скорость наступления и продолжительность их бронхолитического эффекта. Средства с быстрым и коротким (4-6 ч) действием - сальбутамол, фенотерол . Средства с быстрым и длительным (8-10 ч) действием - формотерол. Средства с медленным и длительным (12 ч) действием - салметерол. Средства с медленным и сверхдлительным (24 ч) действием - вилантерол , индакатерол , олодатерол Сальбутамол и фенотерол применяют при бронхиальной астме и ХОБЛ для купирования бронхоспазма и предупреждения предсказуемых приступов, вызванных провоцирующими факторами - физическим усилием, холодным воздухом, контактом с аллергенами. Формотерол и салметерол назначают с целью длительной превентивной терапии. Индакатерол, олодатерол и вилантерол применяют при ХОБЛ только для превентивной терапии. При бронхиальной астме β2-адреномиметики комбинируют с ингаляционными глюкокортикоидами. После достижения контроля над приступами β2-адреномиметики отменяют и оставляют только ингаляционные глюкокортикоиды. При ХОБЛ применяют комбинированные препараты β2-адреномиметиков с ингаляционными м- холиноблокаторами. При ингаляции β2-адреномиметиков возможны раздражение дыхательных путей, головокружение, инсомния, умеренная тахикардия, аритмия, метаболические нарушения. Частые, даже ежедневные ингаляции β2- адреномиметиков короткого действия свидетельствуют об утрате контроля над бронхообструктивными заболеваниями и необходимости пересмотра фармакотерапии. М-холиноблокаторы. М-холиноблокаторы являются антагонистами м-холинорецепторов бронхов. М-холинорецепторы локализованы в перибронхиальных парасимпатических ганглиях, o м2-холинорецепторы - на пресинаптической мембране холинергических синапсов в бронхах, o м3-холинорецепторы - на мембране гладких мышц, бокаловидных клеток и клеток подслизистых бронхиальных желез. Ингаляционные м-холиноблокаторы ипратропия, тиотропия, умеклидиния, гликопиррония и аклидиния бромиды и производное ипратропия тровентол как четвертичные аммонийные соединения плохо всасываются со слизистой оболочки бронхов и селективно их расширяют. Незначительно уменьшают секрецию бронхиальной слизи без нарушений мукоцилиарного клиренса. М-холиноблокаторы применяют ингаляционно при ХОБЛ и бронхиальной астме легкого и умеренно тяжелого течения. Они более эффективны при хронической обструктивной болезни легких, так как при этом заболевании повышен тонус блуждающего нерва. Ипратропия бромид (аэрозоль, раствор) и тровентол (аэрозоль) расширяют бронхи на протяжении 6 ч, Аклидиния бромид (порошок) - в течение 12 ч, тиотропия бромид (порошок, раствор), умеклидиния и гликопиррония бромиды (порошки) оказывают отсроченное и длительное, в течение 24 ч, действие. М-холиноблокаторы комбинируют с β2-адреномиметиками и ингаляционными глюкокортикоидами. Они сохраняют эффективность у больных пожилого возраста, так как с возрастом чувствительность м- холинорецепторов не изменяется. М-холиноблокаторы не влияют на аллергический компонент бронхиальной астмы. С Аляутдина: В качестве бронхолитиков могут использоваться селективные агонисты β2-адренорецепторов — фенотерол, салбутамол, тербуталин, гексопреналин, салметерол, формотерол и кленбутерол, а также неселективные агонисты — орципрена-лин и изопреналин (стимулируют β1- и β2-адренорецепторы). Среди бронхолитических препаратов группа веществ селективного действия используется наиболее часто. Это связано с тем, что данная группа препаратов имеет ряд положительных качеств: β2-адреномиметики удобны в применении (вводятся ингаляционно), имеют короткий латентный период (несколько минут) и высокую эффективность, препятствуют дегрануляции тучных клеток, а также способствуют отделению мокроты. Высокая эффективность бронхолитического действия β2-адреномиметиков связана с неравномерностью распределения β2-адренореактивных структур в бронхах. Плотность β2-адренорецепторов тем выше, чем дистальнее бронх. Таким образом, максимальная плотность β2-адренорецепторов наблюдается в мелких бронхах и бронхиолах. Кроме бронхолитического действия, β2-адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это связано по-видимому со снижением концентрации ионов Са2+ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы). Облегчение отделения мокроты связано, по-видимому, с устранением антигензависимого подавления мукоцилиарного транспорта и некоторым увеличением объема секреции вследствие расширения сосудов слизистой оболочки Дополнительно (Бронхиальная астма) Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание инфекционноаллергической природы, протекающее с приступами бронхоспазма. Хронический воспалительный процесс приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и развитию гиперреактивности (повышенной чувствительности) бронхов к разнообразным стимулам, среди которых могут быть распространенные в окружающей среде аллергены (в том числе, аллергены пыльцы растений, домашней пыли, пищевые аллергены и т.д.), химические вещества, инфекционные агенты, вдыхаемый холодный воздух и др. В результате при воздействии этих стимулов возникает спазм бронхов, который проявляется в виде характерных приступов удушья (экспираторная одышка). В развитии заболевания значительную роль играют аллергический и аутоиммунный процессы. Описание ЛС β2-адреномиметики короткого действия Сальбутамол, Фенотерол β2-адреномиметики длительного действия Салметерол, формотерол, вилантерол, индакатерол, олодатерол Адреномиметики непрямого действия Эфедрин М-холиноблокаторы Ипратропия бромид, тиотропия бромид, умеклидиния бромид; Миотропные спазмолитики Теофиллин, аминофиллин. 2020г Диметилксантины. В пульмонологии применяют 1,3-диметилксантин теофиллин. Он плохо растворяется в воде, поэтому для повышения растворимости рациональна комбинация с этилендиамином. Комбинированное средство, содержащее 80% теофиллина и 20% этилендиамина, получило название аминофиллин. В плазме этот комплекс диссоциирует с высвобождением теофиллина. Теофиллин как антагонист аденозина блокирует А1-рецепторы. Это сопровождается активацией аденилатциклазы и повышением синтеза цАМФ. Известно, что вдыхание аденозина провоцирует у больных бронхиальной астмой сильный бронхоспазм. Второй механизм действия теофиллина - ингибирование изоферментов III, IV и V фосфодиэстеразы и замедление инактивации цАМФ. В гладких мышцах бронхов значительно возрастает содержание цАМФ, депонируются ионы кальция, уменьшаются активность киназы легких цепей миозина и образование актомиозина. В клетках бронхиального инфильтрата цАМФ препятствует синтезу и выделению медиаторов аллергии и воспаления. Теофиллин и аминофиллин расширяют бронхи, улучшают мукоцилиарный клиренс, уменьшают легочное сосудистое сопротивление, тонизируют дыхательный центр, повышают выносливость диафрагмы и межреберных мышц. Увеличивают силу и частоту сердечных сокращений, кислородный запрос миокарда, расширяют коронарные, мозговые, почечные артерии, умеренно повышают диурез, тормозят агрегацию тромбоцитов. При приеме внутрь биодоступность теофиллина составляет 90%. Связь с белками плазмы - около 60%. Теофиллин проникает через плаценту и в грудное молоко. Окисляется в печени изоферментами цитохрома Р450 (основной - 1А2) с образованием неактивных метаболитов - 1,3-диметилмочевой кислоты и 3-метилксантина. У недоношенных детей теофиллин метилируется в кофеин. Неизмененный теофиллин и его метаболиты выводятся с мочой. У некурящих больных период полуэлиминации - 6-12 ч, у курящих - укорочен до 4-6 ч. У детей период полуэлиминации составляет 3,5 ч. При циррозе печени, сердечной и почечной недостаточности, отеке легких, вирусных инфекциях период полуэлиминации превышает 60 ч. Теофиллин в таблетках с медленным высвобождением и аминофиллин принимают внутрь для превентивной терапии бронхиальной астмы (особенно эффективны при бронхиальной астме физического усилия) и хронической обструктивной болезни легких, если ингаляционные глюкокортикоиды и β-адреномиметики недостаточно эффективны. Максимальная концентрация теофиллина в плазме при его приеме в таблетках с медленным высвобождением достигается через 6 ч. Аминофиллин вливают внутривенно медленно для купирования бронхоспазма и при апноэ недоношенных детей. Побочные эффекты теофиллина обусловлены накоплением цАМФ в ЦНС, сердце, гладких мышцах сосудов и желудочно-кишечном тракте. Возможны головная боль, головокружение, тревога, страх, тремор, инсомния, рвота, тахикардия, аритмия, боль за грудиной, падение АД, обострение язвенной болезни, гастроэзофагеальный рефлюкс. У больных эпилепсией, принимающих теофиллин, могут участиться парциальные и генерализованные припадки. Теофиллин и аминофиллин противопоказаны при непереносимости пуринов, эпилепсии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, инфаркте миокарда, повышенном или низком АД, геморрагическом инсульте, кровоизлиянии в сетчатку глаза, заболеваниях щитовидной железы, детям младше 12 лет. Применение при беременности допустимо только по строгим показаниям. На время лечения прекращают грудное вскармливание. С Аляутдина: Теофиллин (1,3-диметилксантйн) мало растворим в воде (1:180). Аминофиллин (Эуфиллин) представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилендиамина, что обусловливает более легкую растворимость этого вещества в воде. Метилксантины не уступают β2-адреномиметикам по эффективности как бронхолитические средства, но в отличие от β2-адреномиметиков они не используются для ингаляционного введения. Механизм бронхолитического действия метилксантинов связывают с блокадой аденозиновых α1-рецепторов гладкомышечных клеток, сингибированием фосфодиэстеразы цАМФ. Угнетение фосфодиэстеразы вгладкомышечных клетках бронхов приводит к накоплению в клетках цАМФ и снижению внутриклеточной концентрации Са2+, в результате в клетках уменьшаетсяактивность киназы легких цепей миозина и нарушается взаимодействие актина и миозина. Это приводит к расслаблению гладких мышц бронхов (спазмолитическоедействие). Аналогичным образом теофиллин действует на гладкие мышцыкровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов. Под действием теофиллина в тучных клетках также увеличивается концентрация цАМФ и снижается концентрация Са2+. Это препятствует дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления и аллергии. Ингибирование фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах приводит к накоплению в них цАМФ и повышению концентрации Са2+ (повышение силы сердечных сокращений, тахикардия). При действии на систему органов дыхания, кроме бронхолитического действия, отмечается также усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение легочного сосудистого сопротивления, стимуляция дыхательного центра и улучшение сокращений дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофиллин оказывает слабое антиагрегантное и диуретическое действие, несколько понижает агрегацию тромбоцитов. При приеме внутрь быстро и полно всасывается из кишечника (биодоступность выше 90%). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем - около 6 ч). Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тремор, головная боль (по-видимому, связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тошнота, рвота, понос, тахикардия, аритмии. В последнее время разработаны таблетированные лекарственные формы терфиллина пролонгированного действия: Эуфиллин ретард Н, Эуфилонг, Унидр, Вентакс, Спофиллин ретард, Теопэк, Теодур и др. Ретард-форма отличается более медленным высвобождением действующего начала в системный кровоток. При применении пролонгированных форм теофиллина максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая продолжительность действия увеличивается до 12 ч. К пролонгированным формам аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (применяются по 360 мг 2 раза в сутки). Бронхолитические вещества входят в состав комбинированных препаратов с бронхолитическим действием. |