ХИМИОТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА. 6. химиотерапия туберкулеза
 Скачать 224.5 Kb.
|
|
6. ХИМИОТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА Химиотерапия туберкулеза - это этиотропная (специфическая) терапия больных, с применением оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление ее размножения (бактериостатический (эффект). Химиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкулезом. В России и за рубежом накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом. В отечественной фтизиатрии, на протяжении всего более чем 50-летнего периода применения противотуберкулезных препаратов, осуществлялся клинический подход к оценке эффективности химиотерапии, где всегда ставилась основная задача - добиться не только прекращения бактериовыделения, но и полной ликвидации клинических проявлений болезни и стойкого заживления туберкулезных изменений в пораженном органе, а также максимального восстановления нарушенных функций организма. Комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одновременно в течение достаточно длительного времени несколько противотуберкулезных препаратов [Хоменко А.Г., 1980]. Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием противотуберкулезных препаратов и направлен на подавление размножения микобактерии туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожение (бактерицидный эффект) в организме больного. Только при подавлении размножения микобактерии туберкулеза или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения. Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или резистентность находящихся в ней микобактерии к применяемым препаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению, уровень создаваемой бактериостатической концентрации, степени проникновения препаратов в участки поражения и активности в них, способности препаратов действовать на вне- и внутриклеточные (фагоцитированные) микробы, а также переносимость больными лекарств. Основные противотуберкулезные препараты изониазид (Н), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (Е) и стрептомицин (S) являются высокоэффективными в отношении микобактерии, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. В России имеются аналоги изо-ниазида - фтивазид, метазид и феназид, вызывающие значительно меньше побочных реакций. Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственно устойчивым туберкулезом легких. Когда наиболее важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии является частота и характер лекарственной резистентности МВТ. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с множественной лекарственной резистентностью МВТ. Основной фактор риска развития лекарственной резистентности микобактерии туберкулеза - это неэффективное предыдущее лечение, особенно прерванное и не законченное. В этом плане основная задача в предупреждении развития лекарственной резистентности микобактерии -это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных научно обоснованных и доказательных режимов химиотерапии. При лечении лекарственно устойчивого туберкулеза легких, используются резервные противотуберкулезные препараты: канамицин (К), ами-кацин (А), капреомицин (Сар), циклосерин (Cs), рифабутин (Rb), (мико-бутин) протионамид (Pt), его аналог этионамид (Et), парааминосалици-ловая кислота - ПАСК (PAS) и фторхинолоны (Fq): ломефлоксацин (мак-саквин), офлоксацин (заноцин и таривид), левофлоксацин (таваник), ципрофлоксацин. Основные фармакологические свойства противотуберкулезных препаратов представлены в приложении 1. С точки зрения эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления могут быть четыре популяции микобактерии туберкулеза, различные по локализации (вне- или внутриклеточно расположенные), лекарственной резистентности и активности метаболизма. Метаболическая активность велика у внеклеточно расположенных микобактерии в стенке каверны или казе- озных массах, меньше у внеклеточных - в макрофагах и очень низка у персистирующих бактерий. При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (ин-фильтративный, милиарный, диссеминированный фиброзно-каверноз-ный и казеозная пневмония) имеет место интенсивное размножение микобактерий в организме больного, их выход в ткани пораженного органа, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путем, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. Следовательно, внутриклеточная локализация микобактерий на этом этапе является сравнительно кратковременным периодом в процессе жизнедеятельности размножающейся микобактериальной популяции. В плане проведения эффективной химиотерапии важное клиническое значение имеет лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество диких мутантов резистентных к противотуберкулезным препаратам в соотношении 1 мутант резистентный к изониазиду или стрептомицину на миллион, 1 - к рифампицину на 100 миллионов и 1 - к этамбутолу на 100 тысяч чувствительных микобактерий. С учетом того, что в каверне диаметром в 2 см находится 100 миллионов бактериальных клеток, там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам. При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют. Но, в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и сочетания противотуберкулезных препаратов, не оптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы лекарств на 2-3 приема, изменяется соотношение между количеством резистентных и устойчивых микобактерий. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно резистентных микробов, эта часть бактериальной популяции увеличивается. В клинической практике о начале формирования вторичной лекарственной резистентности МВТ свидетельствует феномен «падения и подъема» бактериовыделения. При этом до начала лечения при микроскопии мокроты у больных определяется большое количество МВТ. После начала лечения число МВТ при микроскопии мокроты начинает снижаться и к 2-3 месяцам результат микроскопии становится отрицательным - феномен «падения». Однако через некоторое время к 6 месяцамрезультат микроскопии мокроты вновь становится положительным -«подъем». Фактически это происходит в результате гибели чувствительных МВТ и размножении лекарственно-резистентных штаммов [Хомен-коА.Г., 1998]. По мере затихания туберкулезного воспаления, при химиотерапии, величина микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий. В клинических условиях эта динамика популяции проявляется в уменьшении количества выделяемых больным микобактерий туберкулеза в мокроте, а затем и прекращении бактериовыделения. В условиях продолжающейся химиотерапии, ведущей к уменьшению микобактериальной популяции и подавлению размножения микобактерий туберкулеза, в организме больного сохраняется часть микобактерий, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерий нередко выявляются только при микроскопическом исследовании, т. к. при посеве на питательные среды они не дают роста. Такие микобактерий называют «спящими» или «дремлющими», иногда -«убитыми». В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий возможна их трансформация в L-формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования оставшейся ее части, микобактерий нередко находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов). Изониазид, рифампицин, протионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри - и внеклеточно расположенных микобактерий туберкулеза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположенные микобактерий. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампи-цина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза. Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий, или же преодолеть начальную резистентность их к одному и двум препаратам. В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно обоснованным является деление химиотерапии туберкулеза на 2 периода или фазы лечения. Начальная или интенсивная фаза лечения направлена на подавление быстро размножающейся и активно метаболизирующей микобактериальной популяции и содержащихся в ней лекарственно резистентных мутантов, уменьшение ее количества и предотвращение развития вторичной резистентности. Для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями, применяются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2 месяцев и затем 2 препарата изониазид и рифампицин в течение 4 месяцев. Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации, при воздействии на чувствительные микобактерий туберкулеза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин, одинаково эффективно воздействуют на все популяции микобактерий, находящиеся в очаге туберкулезного воспаления. В то же время изониазид бактерицидно воздействует на всех чувствительных к обоим препаратам микобактерий и убивает рифампицин-резистентных возбудителей. В то время как рифампицин также убивает микобактерий, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, бактерицидно воздействует на изониазид резистентные микобактерий. Рифампицин является эффективным, при воздействии на персистиру-ющие микобактерий, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях, рифампицин более эффективен, чем изониазид. Присоединение к комбинации изониазида и рифампицина пиразинамида и этамбутола создает условия усиления воздействия их на возбудителя, и препятствует в формировании резистентности микобактерий. В случаях лекарственно устойчивого туберкулеза возникает вопрос использования резервных противотуберкулезных препаратов, комбинации которых и длительность их приема еще полностью не разработаны в контролируемых клинических испытаниях и до сих пор носят в основном эмпирический характер. Комбинация фторхинолона, пиразинамида и этамбутола проявляет активность в отношении штаммов с множественной лекарственной резистентностью, но не достигает уровня активности комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительных микобактерий. Это необходимо учитывать при продолжительности интенсивной фазы лечения лекарственно устойчивого туберкулеза легких. Длительность и эффективность интенсивной фазы лечения должны основываться на показателях прекращения бактериовыделения по мазку и посеву мокроты, выявленной лекарственной резистентности и положительной клинико-рентгенологической динамики заболевания. Назначение фазы продолжения лечения - это воздействие на оставшуюся медленно размножающуюся и медленно метаболизирующую ми-кобактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внут-риклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения. Лечение необходимо проводить еще в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить, микобактерий, которые в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаются уничтожению с помощью противотуберкулезных препаратов. Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии является обеспечение регулярного приема больными назначенной дозы химиотерапии в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие индивидуальный контроль регулярности приема противотуберкулезных препаратов, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные лекарства только в присутствии медицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизиатрии и используется в нашей стране с момента появления противотуберкулезных препаратов. Резким антибактериального лечения туберкулеза, т. е. выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (например, внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляци-онно и т. д.), ритм применения (однократно или интермиттирующим методом) и продолжительность, определяется с учетом: - эпидемиологической опасности (заразности) больного при обнаружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды; - характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение); - распространенности и тяжести специфического процесса; - лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза; - нормализации клинических и функциональных нарушений; - прекращения бактериовыделения (методом микроскопии мазка и посева мокроты на питательные среды); - инволюции локальных изменений в легких (рассасывание инфильтрации и закрытия каверн). Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех больных туберкулезом, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных групп больных, общее признание получило разделение больных по следующим режимам химиотерапии (табл. 2). Таблица 2 Стандартные режимы химиотерапии
Примечание: в квадратных скобках указаны препараты, назначение которых основывается на данных лекарственной чувствительности МБТ, выявляемой в процессе химиотерапии. Химиотерапию в соответствии с I режимом получают больные с впервые выявленным туберкулезом легких с выделением МБТ, обнаруженных при микроскопии мокроты, и больные с впервые выявленными распространенным (более 2 сегментов) туберкулезом (диссеминированный туберкулез, обширный экссудативный или двухсторонний плеврит) при отрицательных данных микроскопии мокроты. Интенсивная фаза терапии предусматривает назначение в течение 2 месяцев 4 лекарств из числа основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин (2 HRZE/S). За этот срок пациент должен принять 60 доз комбинации назначенных противотуберкулезных препаратов. Если будут дни, когда полную дозу химиотерапии больной не принял, то не количество календарных дней будет определять длительность данной фазы лечения, а количество принятых доз химиопрепаратов, т. е. 60. Такой расчет длительности лечения по дням принятой дозы комбинации противотуберкулезных препаратов должен проводится у всех больных при всех 4 режимах химиотерапии. Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных распространенности резистентности МБТ к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях высокой начальной резистентностью к изониазиду и стрептомицину четверым препаратом назначается этамбутол, т. к. только этамбутол в этом режиме эффективно воздействует на изониазид и стрептомицин резистентные МБТ. При продолжающемся бактериовыделении и отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамике процесса в легких, интенсивная фаза лечения стандартным режимом химиотерапии должна быть продолжена еще 1 месяц (30 доз), пока не будут получены данные лекарственной резистентности МБТ. При выявлении лекарственной резистентности проводится коррекция химиотерапии. Возможно сочетание основных, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из 5 препаратов, из которых не менее 2 должны быть резервными. В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только 1 резервный препарат из-за опасности монотерапии и формирования резистентности, т. к. только добавление 2 и более резервных препаратов в режим химиотерапии минимизирует риск дополнительного развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза. После коррекции режима химиотерапии продолжается интенсивная фаза лечения. Показанием для фазы продолжения терапии является прекращение бактериовыделения по микроскопии мокроты и положительная клини-ко-рентгенологическая динамика процесса в легких. При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 4 месяца (120 доз) изониазидом и рифампицином (4 HR) как ежедневно, так и в интермиттирующим режиме 3 раза в неделю. Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 месяцев. Общая продолжительность основного курса терапии составляет 6-7 месяцев. При выявлении лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза по исходным данным, но при прекращении бактериовыделения по микроскопии мокроты к концу начальной фазы лечения через 2 месяца возможен переход на фазу продолжения с удлинением ее сроков. При исходной резистентности к изониазиду и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводится рифампицином, пиразинами-дом и этамбутолом в течение 6 месяцев, иди рифампицином и этамбуто-лом в течение 8 месяцев. Общая продолжительность лечения при этом составляет 8-10 месяцев. При исходной резистентности к рифампицину и/или стрептомицину фаза продолжения лечения проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 8 месяцев или изониазидом и этамбутолом в те-чение 10 месяцев. В этом случае общая продолжительность лечения составляет 10-12 месяцев. При множественной резистентности МВТ к изониазиду и рифампи-цину больному назначается IV индивидуальный режим химиотерапии. Химиотерапию в соответствии с На режимом лечения получают больные с рецидивом заболевания, получающих неадекватную химиотерапию более 1-го месяца (неправильная комбинация препаратов и недостаточные дозы), и невысоким риском лекарственной устойчивости МВТ. Интенсивная фаза терапии предусматривает назначение в течение 3 месяцев 5 основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, ри-фампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин (3 HRZES) и за этот срок пациент должен получить 90 доз комбинации назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено 2 месяцами (60 доз). Интенсивная фаза терапии может быть продолжена при сохранении бактериовыделении и при отрицательной клинико-рентгенологической динамике заболевания, пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза. Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовы-деление по микроскопии мазка и посева мокроты и выявлена лекарственная резистентность к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину то вносятся изменения в режим химиотерапии. При этом остаются те основные препараты, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза, и дополнительно вводятся в режим не менее 2 резервных химиопрепаратов, ведет к удлинению интенсивной фазы еще на 2-3 месяца. Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты и положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности МВТ лечение продолжается 5 месяцев (150 доз) 3 препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом (5 HRE) ежедневно или в интермиттирующем режиме 3 раза в неделю. Общая продолжительность лечения 8-9 месяцев. Химиотерапию в соответствии с Пб режимом химиотерапии применяют у больных с высоким риском развития лекарственной резистентности МВТ. Это пациенты, у которых имеются эпидемиологические (высокий уровень резистентности микобактерий к изониазиду и рифампицину в данном регионе), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими микобактерий с множественной лекарственной резистентностью), социальные (лица БОМЖ, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные с неэф-фективным лечением по I, II, III режиму химиотерапии, больные с неадекватным лечением на предыдущих этапах, больные с перерывами в лечении, больные с остро прогрессирующими формами туберкулеза) основания для предположения о множественной лекарственной резистентности МВТ. Лечение данной группы больных существенно осложняется так называемым феноменом «индукции нарастающей поливалентной лекарственной резистентностью МВТ [Мишин В.Ю., 1998]. Данный феномен проявляется у больных с исходной множественной лекарственной резистентностью МВТ к изиниазиду и рифампицину и когда о ней до получения данных о лекарственной чувствительности по непрямому методу бывает неизвестно. В этих случаях лечение больных по I и На режиму химиотерапии, к концу 2-3 месяца индуцирует (усиливает) формирование резистентности МВТ не только к паразинамиду, этамбутолу и аминогликозидам, но и к протионамиду (этионамиду) и в ряде случаев к другим резервным препаратам. Этот процесс индукции обычно является тем механизмом, который определяет неэффективность проводимой химиотерапии и прогрессирования туберкулеза. У таких пациентов возможно в интенсивную фазу в течение 2-3 месяцев применение эмпирического режима химиотерапии, до получения данных о лекарственной резистентности микобактерий, состоящего из изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, канамицина (кап-реомицина), фторхинолона или протионамида (3 HRZEK [Cap]Fq[Pt]). При множественной резистентности МВТ к изониазиду и рифампицину больному назначается IV индивидуализированный режим терапии. Химиотерапию в соответствии с III режимом химиотерапии получают больные с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью до 2 сегментов) с отсутствием выделения МВТ при микроскопии мокроты или иного диагностического материала. В основном это больные с очаговым, ограниченным инфильтративным туберкулезом и туберкулемами. В течение 2 месяцев интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (2 HRZE). Ведение в режим химиотерапии четвертым препаратом этамбутола, обусловлено высокой начальной резистентностью микобактерий туберкулеза к стрептомицину. Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 месяца (60 доз). Если получен положительный результат посева культуры МВТ, а результат чувствительности еще не готов лечение продолжается до получения сведений о лекарственной чувствительности, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 месяца (60 доз). Показанием для фазы продолжения лечения является выраженная клинико-рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4 месяцев (120 доз) проводится химиотерапия изониазидом и рифампицином (4 HR) как ежедневно, так и в инттермиттирующем режиме 3 раза в неделю или же 6 месяцев изониазидом и этамбутолом (6 НЕ). Общая продолжительность терапии 6-8 месяцев. Следует отметить, что при проведение I, Па, Пб и III режимов химиотерапии у больных туберкулезом легких обоснованным бывает использование комбинированных противотуберкулезных препаратов, таких как Майрин-П и Майрин (WyethWhitehallExportGes/m.b.H.). Оптимальная комбинация основных противотуберкулезных препаратов в одной таблетке позволяет проводить строго контролируемую химиотерапию, что является приоритетом при лечении больных туберкулезом. При выявлении неустранимых побочных реакций токсического характера на изониазид или рифампицин, но при сохранении к ним чувствительности МВТ, возможна замена препарата. Заменять препарат необходимо только на его аналог, а не на другой резервный противотуберкулезный препарат. Так изониазид можно заменять фтивазидом, ме-тазидом или феназидом, а рифампицин - рифабутином. В случае неустранимых аллергических реакций замена на аналоги не показана, и препараты данной группы исключают из режима химиотерапии. При этом изониазид или рифампицин заменяют на 2 резервных препарата. |