Аменорея. АМЕНОРЕЯ И ГИПОМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ. Аменорея и гипоменструальный синдром
 Скачать 1.1 Mb.
|
|
Диагностика СПКЯ основана на регистрации клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, оценке менструальной, овуляторной функции, а также морфологии яичников с помощью ультрасонографии. В настоящее время для диагностики СПКЯ используются согласованные критерии Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE), принятые в Роттердаме (2003), которые предполагают достаточными наличие любых 2-х из 3-х признаков: олиго-/ановуляция, гиперандрогенемия и/или гирсутизм, поликистозная морфология яичников по УЗИ (после исключения других заболеваний со сходной симптоматикой). Олиго-/ановуляция диагностируется на основании анамнеза (нарушения МЦ по типу олигоменореи с менархе, эпизоды аменореи, первичное бесплодие); снижения уровня прогестерона в лютеиновой фазе цикла; монофазной базальной температуры; отсутствия ультразвуковых признаков овуляции (отсутствие доминантного фолликула в 1-й фазе цикла, нарастания толщины эндометрия в динамике цикла, отсутствие желтого тела во 2-й фазе) в 2-х циклах из 3-х. Степень выраженности гирсутизма определяется по шкале Ферримана- Голлвея – по сумме баллов подсчитывают гирсутное число (рис. 2). Биохимическая гиперандрогения подтверждается исследованием концентраций общего тестостерона, а также вычислением свободной фракции тестостерона (отношение общего прогестерона к ГСПГ) – индекса свободных андрогенов (ИСА). Диагностическое значение при СПКЯ имеет повышение в сыворотке крови уровней общего тестостерона и свободного тестостерона, при этом наиболее информативным является повышение свободного тестостерона, ДГЭА-С и андростендион являются вспомогательными маркерами биохимической гиперандрогении при СПКЯ. Рис. 2. Шкала Ферримана-Голлвея: норма – до 7 баллов; пограничное оволосение – 8-14 баллов; выраженный гирсутизм – свыше 14 баллов. При бимануальном гинекологическом исследовании определяется двустороннее увеличение яичников в 2-6 раз, яичники плотной консистенции, безболезненные. Размеры матки в пределах нормы или несколько уменьшены. При оценке ТФД отсутствуют симптомы «зрачка», «папоротника», симптом «натяжения шеечной слизи» не превышает 3-4 см, КПИ снижен, что указывает на снижение уровня эстрогенов вследствие ановуляции. Ультразвуковые признаки СПКЯ: объем яичников (хотя бы одного) более 10 см 3 ; наличие 12 и более фолликулов, имеющих диаметр 2-9 мм; увеличение площади гиперэхогенной стромы. Дополнительные критерии диагностики. Степень и тип ожирения определяются по значению ИМТ и окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), соответственно. Для определения ИМТ используют формулу Кетле – вес (в кг) / рост 2 (в м). Нормальные значения ИМТ соответствуют 20-25, избыточный ИМТ – 26-30, ожирение – при ИМТ выше 30. Об абдоминальном типе ожирения у женщин свидетельствует ОТ больше 88 см, ОТ/ОБ более 0,85. У больных с избыточной массой тела или ожирением определяют также уровень инсулина и глюкозы натощак, проводят пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы. Для косвенной оценки ИР используют индекс НОМА=инсулин (натощак) х глюкоза (натощак) / 22,5. Значение индекса НОМА более 2,5 является маркером ИР. Гормональные исследования являются важными, но не главными в диагностике СПКЯ. Гормональный спектр у большинства больных СПКЯ характеризуется: повышением ЛГ более 10 мМЕ/мл; увеличением соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5; повышением уровня общего тестостерона, свободного тестостерона, снижением ГСПС и повышением ИСА; у некоторых больных – повышением 17-ОНП и ДГЭА-С; у трети пациенток – повышение уровня пролактина. Типичная лапароскопическая картина яичников при СПКЯ: увеличенные размеры (до 5-6 см в длину и 4 см в ширину), сглаженная, утолщенная, жемчужно-белесоватая капсула. Отсутствие просвечивающих мелких фолликулярных кист и стигм овуляции свидетельствует о выраженной толщине капсулы яичников, что иногда затрудняет биопсию. Дифференциальная диагностика СПКЯ прежде всего предполагает исключение заболеваний щитовидной железы, гиперпролактинемии и неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. Критерием диагностики гипотиреоза является повышение уровня ТТГ выше его нормальных значений и снижение концентраций свободной фракции тироксина. Снижение уровня ТТГ менее нижней границы нормы (обычно менее 0,1 мЕД/л), свидетельствует о гипертиреозе. Диагностика гиперпролактинемии основывается на определении пролактина сыворотки крови. Основным критерием диагностики неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) является повышение уровня 17-ОН- прогестерона (в первой фазе менструального цикла, до 8.00 утра) более 4 нг/мл или 13 нмоль/л (при СПКЯ повышение 17-ОНП обычно не превышает 2 нг/мл). Поскольку клинические проявления СПКЯ достаточно неспецифичны, рекомендуется также исключение ряда других заболеваний, имеющих сходные симптомы (табл. 1). Таблица 1. Заболевания и состояния, некоторые проявления которых совпадают с симптомами СПКЯ. Заболевания и состояния Клинические проявления Тесты, для проведения дифференциальной диагностики с СПКЯ Беременность Аменорея (а не олигоменорея), прочие симптомы беременности ХГЧ в сыворотке крови или в моче (позитивный) Гипоталамическая аменорея Аменорея, снижение веса/ИМТ, интенсивные физические нагрузки в анамнезе, не характерны клинические признаки гиперандрогении, иногда выявляются мульти- фолликулярные яичники ЛГ и ФСГ в сыворотке крови (снижены или на нижней границе нормы), Эстрадиол сыворотки крови (снижен) Преждевременная овариальная недостаточность (синдром истощения яичников) Аменорея сочетается с симптомам и эстрогенного дефицита, включая приливы жара и урогенитальные симптомы ФСГ сыворотки крови (повышен), эстрадиол сыворотки крови (снижен) Андроген- продуцирующие опухоли яичников, надпочечников Вирилизация (включая изменения голоса, андрогенную алопецию, клиторомегалию), быстрая манифестация симптомов Тестостерон, ДГЭА-С сыворотки крови, (значительно повышены) Ультрасонография яичников МРТ надпочечников Синдром или болезнь Иценко- Кушинга Наряду с клиническими проявлениями, сходными с СПКЯ (ожирение по центральному типу, гиперандрогения, нарушение толерантности к углеводам), имеются более специфические симптомы: миопатия, плетора, фиолетовые стрии, остеопороз и другие проявления Свободный кортизол в суточной моче (повышен), Кортизол в слюне в ночные часы (повышен), Супрессивный ночной тест с дексаметазоном (недостаточная супрессия уровня кортизола в сыворотке крови утром) Акромегалия Специфичные симптомы: головная боль, сужение полей зрения, увеличение челюсти, языка, размера обуви и перчаток. Свободный ИФР-1 в сыворотке крови (повышен) МРТ гипофиза Лечение пациенток с СПКЯ – комплексное, направленное на основные звенья патогенеза заболевания, включает следующие задачи: нормализация массы тела и метаболических нарушений; стимуляция овуляции и восстановление генеративной функции; лечение нарушений менструального цикла и гиперпластических процессов эндометрия; лечение клинических проявлений гиперандрогении (гирсутизма, угревой сыпи). Независимо от конечной цели лечения первым этапом являются нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений. Терапевтическая модификация образа жизни, включающая физические упражнения и диету, эффективна для снижения веса, профилактики сердечно- сосудистых заболеваний и СД 2 типа и рекомендуется у пациенток с СПКЯ для лечения ожирения и избыточной массы тела. Снижение веса у пациенток с СПКЯ способствует нормализации менструальной функции и улучшению ряда метаболических показателей (преимущественно – углеводного обмена). При наличии у пациенток нарушений углеводного обмена (ИР, НТГ, СД) проводится терапия метформином (глюкофаж, сиофор) в дозе 1000-1500 мг/сут под контролем индекса НОМА. Длительность лечения составляет 3-6 мес, в том числе на фоне стимуляции овуляции. Метформин приводит к снижению периферической ИР, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, нормализует липидный профиль крови, снижая уровень триглицеридов и ЛПНП, не влияя на функцию β-клеток поджелудочной железы. При плохой переносимости метформина возможно назначение росиглитазона (авандия) в дозе 4-8 мг/сут. С целью лечения ожирения наряду с гипокалорийной диетой возможно использование сибутрамина или орлистата. При ИМТ более 40 кг/м 2 или 35 кг/м 2 при наличии осложнений, связанных с ожирением, рекомендуется применение бариатрической хирургии. Стимуляция овуляции проводится у пациенток, планирующих беременность, после нормализации метаболических нарушений. Существует несколько схем стимуляции овуляции у больных СПКЯ: ребаунд-эффект супрессивной терапии (эффект на отмену препаратов, подавляющих синтез гонадотропинов), использование кломифена, гонадотропных препаратов, хирургическая стимуляция овуляции. У больных с ожирением и ИР, объем ПКЯ которых превышает 20 см 3 , имеющих высокие уровни ЛГ, инсулина и АМГ (маркер потенциального «ответа» яичников на стимуляцию овуляции) в сыворотке крови высок риск синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Поэтому им рекомендована супрессивная терапия агонистами ГнРГ (люкрин-депо, бусерелин-депо) в течение 6 мес или комбинированными оральными эстроген-гестагенными контрацептивами с антиандрогенным эффектом (ярина, мидиана, джес) в непрерывном или циклическом режиме в течение 4-6 мес. После отмены препаратов ожидается ребаунд-эффект стимуляции овуляции, после которой во 2-й фазе менструального цикла назначаются гестагены на 10 дней – дидрогестерон (дюфастон) 20 мг/сут или микронизированный прогестерон (утрожестан, ипрожин, праджисан) 200 мг/сут. Контроль за овуляцией осуществляется с помощью УЗИ – рост доминантного фолликула в динамике цикла, нарастание толщины эндометрия, наличие желтого тела на 21-23 дни цикла. При отсутствии овуляции вторым этапом проводится стимуляция кломифеном в дозе 50-100 мг/сут с поддержкой 2-й фазы цикла гестагенами. При отсутствии эффекта от терапии кломифеном (отсутствие овуляции и/или беременности) больным с высоким риском СГЯ проводят хирургическую стимуляцию овуляции. Стимуляция овуляции кломифеном проводится в качестве первого этапа терапии пациенткам с низким риском СГЯ (небольшие размеры яичников по УЗИ, незначительное повышение ЛГ, нормальная масса тела и уровень инсулина). Кломифен – синтетический модулятор эстрогеновых рецепторов, антиэстроген, блокирует рецепторы эстрадиола на всех уровнях РС. После отмены кломифена по механизму обратной связи происходит увеличение секреции гонадолиберина, что нормализует уровни ЛГ и ФСГ и, соответственно, овариальный фолликулогенез. Таким образом, кломифен не стимулирует яичники непосредственно, а действует через ГГС. Кломифен назначается с 5-го по 9-й дни цикла по 50 мг/сут под контролем УЗИ и базальной температуры, после овуляции назначаются гестагены (дюфастон 20 мг/сут, утрожестан 200 мг/сут) в течение 10 дней. При отсутствии овуляции дозу кломифена можно увеличивать в каждом последующем цикле на 50 мг, максимальная доза – 150 мг/сут. При отсутствии овуляции в течение 3-х циклов на максимальной дозе препарата (100-150 мг) пациентку можно считать резистентной к кломифену и необходимо использовать другие методы стимуляции овуляции. Стимуляция овуляции гонадотропинами – второй этап терапии у пациенток, резистентных к кломифену. Гонадотропины являются прямыми стимуляторами овуляции, в настоящее время наиболее часто используется поколение рекомбинантных аналогов гонадотропинов, содержащих чистый ФСГ (пурегон, гонал Ф) или ЛГ (луверис), а также аналог ЛГ – хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). При использовании гонадотропинов повышены риски СГЯ, многоплодной беременности, поскольку нередко они вызывают созревание и овуляцию нескольких фолликулов. Терапия проводится под строгим трансвагинальным УЗ-мониторингом роста фолликулов для своевременного прекращения стимуляции, чтобы предотвратить СГЯ. Начинают стимуляцию с дозы 50-100 МЕ рФСГ, вводят подкожно ежедневно, начиная со 2-го дня менструального цикла, при отсутствии доминантного фолликула (более 10 мм) на 5-6 день стимуляции дозу увеличивают на 50 МЕ, максимальная доза – 200 МЕ, длительность стимуляции не должна превышать 28 дней. При наличии хотя бы одного фолликула диаметром более 17 мм проводится инициация овуляции путем однократного внутримышечного введения ХГЧ в дозе 5-10 тыс. ЕД. После овуляции с целью поддержки желтого тела и полноценной секреторной трансформации эндометрия назначаются гестагены (дюфастон 20 мг/сут, утрожестан 200 мг/сут) в течение 10 дней. Хирургический метод стимуляции овуляции – клиновидная резекция яичников (клиновидное иссечение от ½ до 2 / 3 объема яичников с захватом гиперплазированной стромы) была предложена еще в 30-е годы XX века и была наиболее распространена до внедрения в практику кломифена. В настоящее время наряду с клиновидной резекцией широко внедрены и используются более щадящие методики хирургической стимуляции овуляции – каутеризация (дриллинг) яичников при помощи различных энергий (термо- /электро-/лазерной), которая основана на разрушении стромы точечным электродом. В некоторых случаях проводится эндокоагуляция стромы по типу демедулляции – выпаривание гиперплазированной стромы яичников монополярным электродом с максимальным сохранением коркового слоя. Эти операции, независимо от объема вмешательства, выполняются лапароскопическим доступом с использованием современного хирургического оборудования, противоспаечных барьеров, что значительно снижает риск развития спаечного процесса в малом тазу и последующего перитонеального бесплодия, чрезмерной карбонизации (ожога) ткани яичников, снижения овариального резерва. Все методы хирургической стимуляции овуляции сводятся к максимальному удалению или разрушению андрогенсекретирующей стромы ПКЯ, в результате уменьшается продукция андрогенов, внегонадный синтез эстрона из тестостерона, нормализуется чувствительность гипофиза к гонадолиберину. В послеоперационном периоде через 3-5 дней наблюдается менструальноподобная реакция, а через 2 недели – овуляция. Отсутствие овуляции в течение 2-3 менструальных циклов после операции требует назначения кломифена по стандартной схеме. Как правило, беременность наступает в течение 6-12 мес, в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается. При неэффективности перечисленных методов стимуляции овуляции с целью восстановления генеративной функции используются методы вспомогательной репродукции (ЭКО и др.), особенно у женщин старше 35 лет. Лечение женщин, не планирующих беременность, направлено на восстановление менструального цикла, лечение гирсутизма и профилактику отдаленных последствий СПКЯ, ухудшающих качество жизни. Лечение нарушений менструального цикла, гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ). Наиболее эффективна монотерапия комбинированными гормональными контрацептивами (КОК, пластырь, ринг) и является первой линией терапии нарушений менструального цикла, гирсутизма и акне. Эффективность контрацептивов обусловлена подавлением секреции ЛГ, что приводит к снижению продукции овариальных андрогенов; эстрогенный компонент препаратов способствует повышению уровней ГСПГ, что, в свою очередь, способствует снижению уровней свободно циркулирующего тестостерона; прогестаген в составе некоторых контрацептивов (ярина, мидиана, диане-35, джес) может осуществлять конкурентное взаимодействие с 5а-редуктазой на уровне рецепторов к андрогенам. Кроме того, прогестины снижают продукцию надпочечниковых андрогенов, по-видимому, за счет подавления продукции АКТГ. При выявлении ГПЭ, подтвержденного гистологическим исследованием, проводится гормональная терапия, направленная на подавление гонадотропной функции гипофиза, фолликулогенеза в яичниках и снижение эндогенного синтеза половых стероидов, местное действие гормональных препаратов заключается в подавлении пролиферативных процессов в эндометрии и в конечном итоге приводит к развитию его атрофии. С этой целью назначаются эстроген-гестагенные прогестины (ярина, мидиана, джес, нова-ринг и др.) в циклическом режиме длительно, прогестагены (дюфастон, утрожестан, норколут) в пролонгированном режиме (с 5-го по 25- й дни цикла) или агонисты ГнРГ (бусерелин-лонг, декапептил, люкрин-депо) в течение 6 мес. Гормональная терапия проводится на фоне коррекции метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии). В противном случае закономерны рецидивы ГПЭ и маточных кровотечений, что связано с ролью жировой ткани в стероидогенезе, а также гиперинсулинемии, которая усугубляет имеющиеся эндокринные нарушения при СПКЯ. Лечение андрогензависимых дерматопатий направлено на блокаду роста новых волос, но не стабилизирует их рост, поэтому оно наиболее эффективно, когда начинается в молодом возрасте и сочетается с косметическими методами (фотоэпиляция). Медикаментозное лечение проявлений гиперандрогении направлено на уменьшение продукции андрогенов, ускорение метаболизма тестостерона, блокаду андрогеновых рецепторов, подавление активности фермента 5α-редуктазы, вовлеченного в периферическую конверсию тестостерона в более активный дигидротестостерон. С целью лечения гирсутизма и угревой сыпи наиболее часто используются КОК с антиандрогенным эффектом, подавляющие синтез ЛГ в гипофизе и, соответственно, андрогенов в яичниках и блокирующие рецепторы к тестостерону в волосяных фолликулах и сальных железах (ярина, мидиана, диане-35, джес). КОК назначаются в циклическом режиме: 21/7 – 21 день приема по 1 таблетке в сутки, затем 7-дневный перерыв (диане-35, ярина, мидиана) или 24/4 – 24 дня приема гормональноактивных таблеток с последующим 4-дневным приемом таблеток плацебо (джес) либо в пролонгированном режиме (3-4 блистера подряд без перерывов либо джес флэкс без перерывов до 120 дней). При наличии противопоказаний или плохой переносимости КОК рекомендуются антиандрогенные препараты: спиронолактон 50-100 мг в день, ципротерона ацетат 50-100 мг в день в циклическом или непрерывном режиме. Выраженным антиандрогенным действием обладают агонисты ГнРГ (люкрин-депо, золадекс, бусерелин-депо и др.) благодаря способности оказывать антигонадотропный эффект и подавлять ЛГ-индуцированный синтез андрогенов в яичниках. Эти препараты наиболее эффективны у пациенток с метаболическими нарушениями, а также при наличии сопутствующих гинекологических заболеваний (менометроррагии, эндометриоз, миома матки, ГПЭ). Высокая стоимость этих препаратов и побочные эффекты, вызванные эстрогенным дефицитом (приливы жара, сухость слизистых мочеполовой системы, снижение минеральной плотности костной ткани), ограничивают их широкое применение. |