Аменорея. АМЕНОРЕЯ И ГИПОМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ. Аменорея и гипоменструальный синдром
 Скачать 1.1 Mb.
|
|
Синдром резистентных яичников. В редких случаях недостаточность яичников может быть обусловлена синдромом резистентных яичников (СРЯ; синдром Сэвиджа). У женщин моложе 35 лет отмечаются аменорея, бесплодие, микро- и макроскопически неизмененные яичники при высоком уровне гонадотропинов. Вторичные половые признаки развиты нормально. Причины возникновения СРЯ не изучены; предполагается аутоиммунная природа данной патологии. Известно, что гипергонадотропная аменорея может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями: болезнью Хашимото, миастенией, алопецией, тромбоцитопенической пурпурой, аутоиммунной гемолитической анемией. Резистентность яичников к высокому уровню гонадотропинов, возможно, связана с аномальностью молекулы ФСГ или отсутствием у гормона биологической активности. Большая роль отводится внутрияичниковым факторам, участвующим в регуляции функции яичников. Есть данные о влиянии ятрогенных факторов — радиорентгенотерапии, цитотоксичных препаратов, иммунодепрессантов, оперативных вмешательств на яичниках. Развитию резистентных яичников может способствовать поражение ткани яичника при туберкулезе, паротите, саркоидозе. Клиническая симптоматика и диагностика. Начало заболевания большинство больных связывают со стрессом, тяжелыми вирусными инфекциями. Первая менструация, как правило, наступает своевременно, а через 5-10 лет развивается аменорея, но у 84% больных в последующем эпизодически бывают менструации. Беременности и роды отмечаются у 5% больных. Больные с СРЯ правильного телосложения, удовлетворительного питания, с хорошо развитыми вторичными половыми признаками. Периодически они ощущают приливы жара к голове. При обследовании по тестам функциональной диагностики у них выявляются признаки гипофункции яичников: истончение слизистых оболочек вульвы и влагалища, слабоположительный феномен «зрачка», низкие показатели КПИ (от 0 до 25%). При гинекологическом исследовании, эхографии, лапароскопии матка и яичники несколько уменьшены. Большинство авторов считают, что диагноз СРЯ можно поставить только после лапароскопии и биопсии яичников с последующим гистологическим исследованием, при котором обнаруживаются примордиальные и преантральные фолликулы. При лапароскопии в яичниках видны просвечивающие фолликулы. Гормональные исследования свидетельствуют о высоком уровне ФСГ и ЛГ в плазме крови. Уровень пролактина соответствует норме. Большую диагностическую ценность имеют гормональные пробы. Снижение уровня ФСГ при введении эстрогенов и повышение уровня ФСГ и ЛГ в ответ на введение люлиберина свидетельствуют о сохранности механизма обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и половыми стероидами. Лечение СРЯ представляет большие трудности. При лечении гонадотропинами получены противоречивые данные. Одни авторы отмечали увеличение фолликулов и менструальноподобные выделения на фоне введения ФСГ и ЛГ, другие — лишь рост фолликулов (пустые фолликулы) без повышения уровня эстрогенов крови. Назначение эстрогенов основано на блокаде эндогенных гонадотропинов и последующем ребаунд-эффекте (эффект отражения). Кроме того, эстрогены увеличивают количество гонадотропных рецепторов в яичниках и, возможно, таким образом усиливают реакцию фолликулов на эндогенные гонадотропины. Восстановление генеративной функции возможно лишь с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО донорской яйцеклетки). Синдром истощения яичников (СИЯ) – патологический симптомокомплекс, включающий вторичную аменорею, бесплодие, вегетососудистые нарушения у женщин моложе 38 лет с нормальной в прошлом менструальной и репродуктивной функцией. Этиология и патогенез. Ведущей причиной считают хромосомные аномалии и аутоиммунные расстройства, выражающиеся в малых врожденных яичниках с дефицитом фолликулярного аппарата, пре- и постпубертатной деструкции зародышевых клеток, первичном поражении ЦНС и гипоталамической области. СИЯ – генерализованный аутоиммунный диатез. В возникновении СИЯ играет роль множество факторов, в анте- и постнатальном периоде приводящих к повреждению и замещению гонад соединительной тканью. Видимо, на фоне неполноценного генома любые экзогенные воздействия (радиация, различные лекарственные препараты, голодание, гипо- и авитаминоз, вирус гриппа и краснухи) могут способствовать развитию СИЯ. У большинства больных неблагоприятные факторы действовали в период внутриутробного развития (гестоз, экстрагенитальная патология у матери). Начало заболевания часто связано с тяжелыми стрессовыми ситуациями, инфекционными заболеваниями. СИЯ может иметь наследственный характер: у 46% больных родственницы отмечали нарушение менструальной функции – олигоменорею, ранний климакс. Клиническая картина. Началом заболевания считается аменорея или гипо-, опсо-, олигоменорея с последующей стойкой аменореей, которая сопровождается типичными для постменопаузы вегетативно-сосудистыми проявлениями — приливами, потливостью, слабостью, головной болью с нарушением трудоспособности. На фоне аменореи развиваются прогрессирующие атрофические процессы в молочных железах и половых органах. Больные с СИЯ правильного телосложения, удовлетворительного питания. Ожирение не характерно. Диагностика основывается на данных анамнеза и клинической картине. Менархе своевременное, менструальная и репродуктивная функции не нарушаются в течение 10-20 лет. Пониженная функция яичников обусловливает выраженную стойкую гипоэстрогению: отрицательный симптом «зрачка», монофазную базальную температуру, низкие показатели КПИ (0—10%). Гормональные исследования также свидетельствуют о резком снижении функции яичников: уровень эстрадиола практически соответствует таковому у молодых женщин после овариоэктомии. Уровень гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) резко повышен. Активность пролактина в 2 раза ниже, чем у здоровых женщин. Гинекологическое и дополнительные методы исследования обнаруживают уменьшение матки и яичников. При УЗИ, помимо уменьшения матки, отмечается резкое истончение ее слизистой оболочки матки при измерении М-Эха. При лапароскопии также обнаруживаются маленькие, «морщинистые» яичники желтоватого цвета; желтое тело отсутствует, фолликулы не просвечивают. Ценный диагностический признак – отсутствие фолликулярного аппарата, подтвержденное гистологическим исследованием биоптатов яичников. Для углубленного изучения функционального состояния яичников используют гормональные пробы. Проба с циклическим назначением эстрогенов (I фаза) и гестагенов (II фаза) сопровождается менструальноподобной реакцией через 3-5 дней после завершения пробы и значительным улучшением общего состояния. Признаков органического поражения ЦНС нет. Лечение больных с СИЯ направлено на профилактику и терапию эстрогендефицитных состояний – назначаются препараты для заместительной гормональной терапии (фемостон 2/10, климонорм, климен и др.). При бесплодии возможно только применение вспомогательной репродуктивной технологии – ЭКО с донорской яйцеклеткой. Стимуляция истощенного фолликулярного аппарата яичников нецелесообразна и небезразлична для здоровья женщины. Больным с СИЯ показана заместительная гормонотерапия до возраста естественной менопаузы. Надпочечниковые формы аменореи. Нарушения функции надпочечников, приводящие к изменениям менструальной функции, могут быть функциональными, анатомическими и врожденными. Больные с опухолью надпочечников лечатся у эндокринологов. Синдром Иценко-Кушинга (гиперкортицизм) характеризуется избыточной выработкой гормонов надпочечниками – кортизола, андрогенов, что обусловливает характерную клиническую картину, напоминающую болезнь Иценко- Кушинга, и приводит к нарушению менструального цикла. Синдром может быть следствием функциональных, органических изменений коры надпочечников, избыточной продукции АКТГ гипофизом, реже он обусловлен гормонально-активными злокачественными новообразованиями других органов (легких, тимуса, щитовидной железы, поджелудочной железы и др.), способных секретировать АКТГ-подобное вещество. В основе синдрома лежит избыточная продукция глюкокортикостероидов, что приводит к нарушению углеводного обмена и усилению метаболизма белков, особенно в мышечной и костной ткани. Основные клинические проявления и их выраженность зависят от вида и гормональной активности опухоли надпочечника. Наиболее выражены ранние симптомы вирилизации и аменорея при глюкоандростероме. Обращает на себя внимание внешний вид больной: «лунообразное» лицо багрово- красного цвета, отложения жира в подкожной клетчатке в области шеи и плечевого пояса наряду с атрофией мускулатуры конечностей и мышц передней брюшной стенки. Кожа сухая, со склонностью к гиперкератозу, на коже живота, груди и бедер стрии багрово-цианотичного цвета, гиперпигментация кожи локтей и кожных складок. Резко выражена АГ, отмечается диффузный или системный остеопороз, приводящий к деформации и переломам костей, кифосколиозу и сколиозу, более выраженных в поясничном и грудном отделах позвоночника. За счет компрессии позвонков пациенты становятся сутулыми и меньше ростом. У детей с синдромом Иценко-Кушинга наблюдается отставание в росте, вызванное замедлением развития эпифизарных хрящей. Гиперандрогения у женщин, сопровождающая синдром Иценко-Кушинга, вызывает развитие вирилизации, гирсутизма, нарушений менструального цикла, аменореи, бесплодия. Диагностика основана на определении экскреции кортизола в суточной моче: повышение кортизола в 3–4 раза и более свидетельствует о достоверности диагноза синдрома или болезни Иценко–Кушинга; проводят малую дексаметазоновую пробу: в норме прием дексаметазона снижает уровень кортизола более чем в половину, а при синдроме Иценко-Кушинга снижения не происходит. Дифференциальную диагностику между болезнью и синдромом Иценко-Кушинга позволяет провести большая дексаметазоновая проба. При болезни Иценко-Кушинга прием дексаметазона приводит к снижению концентрации кортизола более чем в 2 раза от исходного; при синдроме снижения кортизола не происходит. В моче повышено содержание 11-ОКС (11-оксикетостероидов) и снижено 17-КС. В крови гипокалиемия, увеличение количества гемоглобина, эритроцитов и холестерина. Для определения источника гиперкортицизма (двусторонняя гиперплазия надпочечников, аденома гипофиза, кортикостерома) проводится МРТ или КТ надпочечников и гипофиза, сцинтиграфия надпочечников. С целью диагностики осложнений синдрома Иценко-Кушинга (остеопороза, компрессионных переломов позвонков, перелома ребер) проводится рентгенография и КТ позвоночника, грудной клетки. Биохимическое исследование показателей крови диагностирует электролитные нарушения, стероидный сахарный диабет и др. Лечение больных синдромом Иценко-Кушинга проводится в эндокринологическом стационаре. При этом заболевании клинические проявления гиперандрогении, нарушения менструального цикла и бесплодие отодвигаются на второй план гипергликемией, гипертензией, атрофией мышц, остеопопрозом и другими тяжелыми симптомами основного заболевания. При ятрогенной (лекарственной) природе синдрома Иценко-Кушинга необходима постепенная отмена глюкокортикоидов и замена их на другие иммунодепрессанты. При эндогенной природе гиперкортицизма назначаются препараты, подавляющие стероидогенез (аминоглютетимид, митотан). При наличии опухолевого поражения надпочечников, гипофиза, легких проводится хирургическое удаление новообразований, а при невозможности – одно- или двусторонняя адреналэктомия (удаление надпочечника) или лучевая терапия гипоталамо-гипофизарной области. Лучевую терапию часто проводят в комбинации с хирургическим или медикаментозным лечением для усиления и закрепления эффекта. Симптоматическое лечение при синдроме Иценко-Кушинга включает применение гипотензивных, мочегонных, сахароснижающих препаратов, сердечных гликозидов, биостимуляторов и иммуномодуляторов, антидепрессантов или седативных средств, витаминотерапию, лекарственную терапию остеопороза. Проводится компенсация белкового, минерального и углеводного обмена. Послеоперационное лечение пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью, перенесших адреналэктомию, состоит в постоянной заместительной гормональной терапии. Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) – вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников, вызывающая ложный женский гермафродитизм; аутосомно-рецессивное заболевание, следствие врожденного дефицита фермента 21-гидроскилазы, приводящего к нарушению синтеза стероидов в надпочечниках на этапе превращения 17-ОН-прогестерона в дезоксикортизол (рис. 3). При этом увеличивается синтез 17-ОН-прогестерона и андрогенов (ДГЭА, ДГЭА-С, андростендиона, тестостерона). Избыточное выделение андрогенов надпочечниками тормозит выделение гонадотропинов, следствием чего является нарушение роста и созревания фолликулов в яичниках, со временем возможно формирование вторичных ПКЯ. Дефицит 21-гидроксиласы в большинстве случаев не полный (80%), а частичный, поэтому симптомов недостатка кортизола при врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) не наблюдается. Рис. 3. Схема стероидогенеза в надпочечниках и яичниках и его нарушений при ВДКН. Формы ВДКН (АГС): 1. Классическая – дефицит фермента значительный и синтез андрогенов начинается с 9-10 недели внутриутробного развития плода (ложный женский гермафродитизм). 2. Неклассическая – дефицит фермента проявляется в пубертатном или постпубертатном периоде, как правило, после усиления гормональной функции надпочечников (адренархе, стресс, беременность, аборт). Частота неклассической формы ВДКН составляет от 0,3 до 3,7% в общей популяции. Клиническая симптоматика. Классическая форма АГС сопровождается нарушением половой дифференцировки плода женского хромосомного пола. К 9-10 неделе эмбрионального развития гонады и внутренние половые органы уже имеют четкую дифференцировку по женскому типу, а наружные половые органы находятся в стадии формирования. Под влиянием избытка андрогенов происходит их чрезвычайно выраженная вирилизация: пенисообразный клитор, большие половые губы напоминают мошонку, урогенитальный синус не разделяется на уретру и влагалище, а персистирует и открывается под пенисообразным клитором (ложный женский гермафродитизм). При рождении иногда неправильно определяют пол ребенка. Гиперпродукция андрогенов во внутриутробном периоде вызывает гиперплазию коры надпочечников. Дети в врожденной формой ВДКН являются пациентами эндокринологов, при своевременной диагностике производится хирургическая коррекция пола и дальнейшее развитие направляется по женскому типу. Неклассические формы ВДКН характеризуются «стертой» вирилизацией. При пубертатной форме дефицит 21-гидроксилазы проявляется в периоде полового созревания, во время физиологического усиления функции надпочечников – за 2-3 года до наступления менархе. Менархе наступает поздно – в 15-16 лет, в дальнейшем менструации нерегулярные, с тенденцией к олигоменорее. В этом периоде более выражен гирсутизм: рост волос по белой линии живота, на верхней губе, внутренней поверхности бедер, но маскулинизация выражена меньше, чем при классической форме АГС. Кожа жирная, пористая, с множественными акне, обширными пятнами гиперпигментации. Влияние андрогенов сказывается и на телосложении: нерезко выраженные мужские пропорции тела с широкими плечами и узким тазом, укорочение конечностей. После появления гирсутизма развивается гипоплазия молочных желез. При постпубертатной форме заболевания клинические симптомы манифестируют в репродуктивном возрасте, часто после самопроизвольного выкидыша на раннем сроке беременности, неразвивающейся беременности или аборта. Женщины отмечают нарушения менструального цикла по типу удлинения межменструальных промежутков, тенденцию к задержкам менструаций, скудные менструации. Гирсутизм выражен незначительно, фенотип и развитие молочных желез по женскому типу. Часто возникает невынашивание беременности на ранних сроках. Диагностика. Помимо фенотипических и анамнестических данных, решающее значение имеют гормональные исследования. Отмечается повышение в сыворотке крови 17-ОН-прогестерона в несколько раз (более 2 нг/мл), а также андрогенов – ДГЭА, ДГЭА-С, тестостерона. Определение этих показателей проводят до и после пробы с дексаметазоном – снижение стероидов в крови и моче на 70-75% указывает на надпочечниковое происхождение гиперандрогении. Наиболее достоверной является проба с АКТГ (тетракозактид – синактен депо) – повышение 17-ОН-прогестерона после пробы в 5 раз и более указывает на дефицит 21-гидроксилазы. Генетические исследования на выявление мутаций гена CYP21 позволяют уточнить причину ВДКН. При УЗИ гениталий определяются так называемые мультифолликулярные яичники, характеризующиеся наличием большого количества фолликулов различной степени зрелости, не достигающих преовуляторного размера, при этом размеры яичников могут быть несколько больше нормы, но, в отличие от СПКЯ, в них не увеличен объем стромы. Дифференцировать неклассическую форму ВДКН необходимо с СПКЯ при нормальной массе тела, классическую – с гормонально-активными опухолями яичников и надпочечников, которые встречаются очень редко. Проводят УЗИ органов малого таза, МРТ или КТ брюшной полости (надпочечников) и малого таза (яичников). На наличие опухоли указывает отрицательная проба с дексаметазоном – уровень андрогенов в крови не изменяется, что указывает на их автономную продукцию опухолевой тканью, независимой от стимуляции АКТГ. Лечение направлено на подавление продукции надпочечниковых андрогенов и восстановление функции яичников. Для подавления АКТГ на первом этапе назначается дексаметазон в дозе 0,25-0,75 мг/сут в зависимости от формы ВДКН на 4-6 мес под контролем за уровнем андрогенов в крови, УЗ признаками овуляции и характером менструального цикла. При планировании беременности дополнительно назначаются гестагены (дюфастон 20 мг/сут или урожестан 200 мг/сут) с 16-го по 25-й дни менструального цикла. При ановуляции рекомендуется кломифен по стандартной схеме на фоне продолжающегося приема глюкокортикоидов. При наступлении беременности во избежание ее прерывания терапия глюкокортикоидами (метилпреднизолон) и гестагенами продолжается до 16- 18 недели. Если пациентка не планирует беременность, то вторым этапом терапии является лечение андрогензависимых дерматопатий и нормализация менструального цикла, с этой целью назначаются КОК с антиандрогенным эффектом (диане-35, ярина, мидиана, джес, димиа). При постпубертатной форме АГС, нерезко выраженных проявлениях гиперандрогении, при неустойчивом цикле и незаинтересованности в беременности гормональная терапия не показана. |