Аменорея. АМЕНОРЕЯ И ГИПОМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ. Аменорея и гипоменструальный синдром
 Скачать 1.1 Mb.
|
|
Диагностика гиперпролактинемии включает изучение общего и гинекологического анамнеза, детальное общетерапевтическое обследование. Особого внимания заслуживает состояние эндокринной системы, главным образом щитовидной железы и коры надпочечников. Основным диагностическим критерием гиперпролактинемии служит определение уровня пролактина в сыворотке крови. Сложность интерпретации показателей базального уровня пролактина обусловлены не только транзиторным повышением гормона при стрессах или чрезмерных физических нагрузках, но и существенной вариабельностью показателей у одного и того же больного при соблюдении всех рекомендаций по сбору крови. Поэтому большинство российских экспертов придерживаются мнения о необходимости как минимум двукратного проведения лабораторного анализа. Как правило, микроаденомы ассоциированы с уровнем более 5000 мЕд/л (250 мг/л), макроаденомы – более 10000 мЕд/л (500 мг/л), при этом уровень пролактина менее 2000 мЕд/л (100 мг/л) более характерен для гиперпролактинемии неопухолевого генеза. Однако, учитывая значимые вариации в уровне пролактина, судить о размере опухоли по степени его повышения достаточно сложно. У пациентов с асимптоматической гиперпролактинемией рекомендуется исключение феномена макропролактинемии. При макропролактинемии в крови преобладают не мономерные фракции пролактина, а полимерные димеры или комплексы молекулы пролактина с иммуноглобулином класса G (так называемый макропролактин), обладающие большим молекулярным весом и характеризующиеся отсутствием биологических эффектов. МРТ головного мозга является наиболее информативным методом в диагностике опухолей гипоталамо-гипофизарной области. МРТ следует использовать после исключения вторичных причин гиперпролактинемии или при первичном подозрении на имеющуюся опухоль (сопутствующая головная боль, нарушения полей зрения). В случаях невозможности выполнения МРТ, следует провести компьютерную томографию с высоким разрешением. В случае выявления макропролактиномы или гормонально-неактивной аденомы гипофиза с супраселлярным ростом, необходима консультация офтальмолога с оценкой остроты зрения, состояния зрительного нерва и компьютерной периметрией. При длительном анамнезе гиперпролактинемического гипогонадизма (длительная аменорея, бесплодие) целесообразно выполнение рентгеновской остеоденситометрии для диагностики остеопороза. Учитывая многообразие этиологической структуры истинной гиперпролактинемии дифференциальная диагностика должна включать тщательный анамнез заболевания, инструментальное исследование органов и систем, вовлеченных в процессы регуляции секреции или метаболизма пролактина. Пациентам с гиперпролактинемией рекомендуется обследование функции щитовидной железы, почек, печени, исключение наличия объемного образования гипоталамо-гипофизарной области, приема ряда лекарственных средств, беременности у женщин. При подозрении на развитие фармакологической гиперпролактинемии, рекомендуется повторное определение уровня пролактина через 72 часа после отмены препарата, если таковая не несет риск для пациента. Лечение гиперпролактинемии проводят с учетом ее формы. Лечение лекарственной гиперпролактинемии рекомендуется начинать с прекращения приема препарата. Если отмена терапии неприемлема, следует оценить возможность применения альтернативных препаратов или назначения агонистов дофамина. Лечение гиперпролактинемии опухолевого генеза. Цели лечения: нормализация уровня пролактина; уменьшение размеров опухоли; устранение симптомов гиперпролактинемического гипогонадизма и восстановление фертильности; предотвращение рецидива или возобновления роста опухоли. Пациенты с симптоматической гиперпролактинемией, микро- или макропролактиномами требуют назначения лечения для предотвращения роста опухоли и минимизации последствий. Методом выбора у пациентов с гиперпролактинемией опухолевого генеза является применение медикаментозного лечения – агонистов дофамина, при использовании которых снижается синтез и секреция пролактина, уменьшаются размеры аденомы. Каберголин (торг. - достинекс, берголак) – селективный агонист D 2 - дофаминовых рецепторов. Начальная дозировка составляет 0,25-0,5 мг в неделю с последующим наращиванием дозы до нормализации уровня пролактина. Как правило средняя доза составляет 1 мг/нед, хотя в случаях резистентных пролактином может составлять 3-4,5 мг нед. Каберголин является препаратом первой линии как наиболее эффективный в отношении нормализации уровня пролактина и уменьшения размеров опухоли. Бромокриптин (парлодел) – эрголиновый агонист дофаминовых рецепторов. Препараты бромокриптина первыми стали применяться для лечения гиперпролактинемии более 30 лет назад. В отличие от каберголина, бромокриптин является неселективным агонистом дофаминовых рецепторов в головном мозге, что определяет большее количество побочных эффектов. Начальная дозировка составляет 0,5-1,25 мг в сутки, терапевтический диапазон в пределах 2,5-7,5 мг в сутки. Хинаголид (торг. – норпролак) – является неэрголиновым селективным агонистом дофаминовых рецепторов. Начальная доза составляет 25 мкг в сутки с постепенным увеличением каждые 3-5 дней на 25 мкг. Среднесуточная доза около 75 мкг, максимальная 300 мкг. Лечение проводится под динамическим контролем уровня пролактина в сыворотке крови, МРТ проводится не реже 1 раза в год (по показаниям – чаще). Снижение дозы применяемого препарата или его отмена рекомендуются не ранее, чем через 2 года непрерывного лечения при условии длительной нормализации уровня пролактина и значительного уменьшения опухоли или отсутствия таковой по данным МРТ головного мозга. После отмены агонистов дофамина динамический контроль уровня пролактина проводится 1 раз в 3 месяца в течение 1 года, далее ежегодно в течение как минимум 5 лет, МРТ головного мозга показано при наличии признаков роста опухоли. Риск рецидива наиболее вероятен в течение первого года после отмены терапии и варьирует в зависимости от исходного размера опухоли, уровня пролактина и длительности лечения. Хирургическое лечение рекомендуется при неэффективности консервативной терапии. В случаях возобновления гиперпролактинемии после операции, необходимо рассмотреть вопрос о проведении лучевой терапии. Оперативное лечение требуется небольшому проценту пациентов и не является методом выбора лечения пролактином. Проведение транссфеноидальной операции рекомендуется пациентам с непереносимостью высоких доз каберголина и резистентностью к другим препаратам данной группы. Выполнение транссфеноидальных аденомэктомий рекомендуется только в специализированных лечебных учреждениях с высококвалифицированным хирургическим персоналом. Рецидив после хирургического лечения реже встречается при микроаденомах, при макропролактиномах достигает 80%. После аденомэктомии необходимо динамическое наблюдение за уровнем пролактина не менее 1 раза каждые 3 месяца в течение 1 года, далее ежегодно в течение как минимум 5 лет. К лучевой терапии следует прибегнуть в случаях необходимости воздействия на остаточную ткань опухоли при невозможности проведения радикальной операции, в случаях непереносимости или резистентности к лечению агонистами дофамина, при агрессивных пролактиномах или карциномах. Для лечения функциональной гиперпролактинемии широко применяются агонисты дофамина – каберголин 0,5-1 мг/нед 3-4 недели. Лечение бромокриптином начинают с назначения 1/2 таблетки в день во время еды, затем дозу увеличивают каждые два дня на 1/2 таблетки, доводя до 3-4 таблеток в день под контролем уровня пролактина крови и базальной температуры. При восстановлении овуляторных менструальных циклов дозу уменьшают до 1 таблетки в день; такое лечение проводят в течение 6-8 мес. Фертильность восстанавливается в 75-90% случаев. При ановуляции можно дополнительно с 5-го по 9-й день менструального цикла назначить кломифен, который стимулирует овуляцию, с последующим назначением гестагенов в лютеиновую фазу цикла. При наступлении беременности агонисты дофамина отменяют. Яичниковые формы аменореи. Яичниковые формы аменореи обусловлены функциональными, органическими изменениями и врожденной патологией яичников. Наиболее частой причиной функциональных и морфологических нарушений на яичниковом уровне регуляции менструального цикла является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Снижение или истощение гормональной функции яичников отмечается при синдроме резистентных яичников (СРЯ) и синдроме истощения яичников (СИЯ). Органические изменения яичников, сопровождающиеся нарушением менструальной функции, обусловлены гормонально-активными опухолями яичников. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ, СПЯ) является одним из наиболее частых эндокринных расстройств у женщин репродуктивного возраста. В общей популяции женщин репродуктивного возраста распространенность синдрома составляет от 6-9% до 20%. Среди женщин, имеющих нарушения менструального цикла, частота выявления СПКЯ по данным различных исследований колеблется от 17% до 46%. У пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении СПКЯ занимает ведущее место, достигая 72-82%, а у женщин с ановуляторным бесплодием СПКЯ выявляется в 55-91 % случаев. СПКЯ – полигенное эндокринное расстройство, патология структуры и функции яичников с весьма разнообразной клинической картиной, обусловленная как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Ведущими признаками СПКЯ являются: гиперандрогения; менструальная и/или овуляторная дисфункция (чаще хроническая ановуляция); поликистозная морфология яичников. Впервые СПКЯ был описан в 1935 году Штейном и Левенталем и впоследствии длительное время именовался по фамилиям этих ученых. В настоящее время общепринятым термином считается «синдром поликистозных яичников». С момента описания синдрома предложено много различных гипотез патогенеза, но ни одна из них не раскрыла до конца причин возникновения сложных эндокринных и метаболических нарушений. Вопрос классификации СПКЯ также остается достаточно сложным. С 60-х гг. XX века в нашей стране принято разделять СПКЯ на две формы: 1) первичный СПКЯ (типичная форма, или первичные ПКЯ, или болезнь ПКЯ, или синдром Штейна-Левенталя) формируется с периода менархе, характеризуется овариальной гиперандрогенией, хронической ановуляцией и первичным бесплодием; 2) вторичные ПКЯ являются исходом различной эндокринной патологии у женщин репродуктивного возраста: врожденной дисфункции коры надпочечников, гиперпролактинемии, метаболического синдрома, болезни Иценко-Кушинга и др. При этих эндокринопатиях также имеет место нарушение овуляции вследствие надпочечниковой (или смешанной) гиперандрогении, нарушения цирхоральной секреции ГнРГ и подавления синтеза гонадотропинов, а также сопутствующих метаболических нарушений, поэтому постепенно в яичниках развиваются морфологические изменения, характерные для первичного СПКЯ. Вторичные ПКЯ, связанные с гипоталамическими нарушениями, чаще формируются уже в репродуктивном возрасте после периода нормальной менструальной и генеративной функций, и сопровождаются ожирением висцерального типа, вторичным бесплодием и так называемыми гипоталамическими синдромами (головные боли, транзиторная гипертензия, нарушения сна, аппетита и др.). Патогенез. В XX веке патогенез типичной формы СПКЯ (синдром Штейна-Левенталя) связывали с генетически обусловленным дефицитом ферментов яичников (ароматаз), осуществляющих превращение андрогенов в эстрогены, и, как следствие, накоплением андрогенов в сыворотке крови (гиперандрогения). Однако многочисленные исследования показали, что патогенез заболевания значительно сложнее и дефицит ароматаз не является его ключевым моментом. Стероидогенез в яичниках регулируется гонадотропинами, ИПФР-1 и ферментами. Так, синтез андрогенов происходит в тека-клетках фолликулов и в строме яичников и регулируется ЛГ, ИПФР-1 и цитохромом Р450с17. Превращение андрогенов в эстрогены (ароматизация) происходит в гранулезных клетках фолликулов под действием цитохрома Р450-арома (ароматаза). Синтез этого энзима регулируется ФСГ (рис 3). Современные представления о патогенезе СПКЯ. 1. Повышение уровня ЛГ. Процесс формирования СПКЯ индуцируется в пубертатном возрасте нарушением цирхорального ритма секреции ГрРГ гипоталамусом. Причины этого до конца неизвестны, вероятны генетические нарушения, не исключается и роль инфекционно-токсических факторов, воздействующих в периоде полового созревания. Изменение цирхоральной секреции ГрРГ, а также физиологическое повышение гормона роста приводят к увеличению синтеза ЛГ в гипофизе, однако пульсовой ритм секреции гонадотропинов, как в нормальной цикле, не устанавливается и ЛГ остается постоянно повышенным. Гиперстимуляция яичников ЛГ нарушает фолликулогенез, отсутствует овуляция, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток и стромы, в которых увеличивается продукция андрогенов. В результате относительного дефицита ФСГ (по сравнению с ЛГ) снижается образование ароматаз и превращение андрогенов в эстрогены, происходит накопление андрогенов (гиперандрогения) и снижение эстрадиола (рис. 1). По принципу обратной отрицательной связи уменьшение уровня эстрадиола приводит к повышению базального уровня ЛГ, т.е. к хронической гиперсекреции ЛГ. 2. Инсулинорезистентность (ИР) – уменьшение утилизации глюкозы периферическими тканями – является важным механизмом гиперандрогении. Среди причин ИР выделяют генетическую предрасположенность к ее развитию (дефект рецепторов к инсулину на периферических тканях), а также изменение метаболизма инсулина в печени. Следствием ИР является компенсаторное повышение инсулина в крови – гиперинсулиемия. Сопутствующее ожирение, чаще висцерального типа, усугубляет резистентность тканей к инсулину, повышая его уровень. Инсулин стимулирует секрецию ИПФР. Инсулин и ИПФР-1 способствуют усилению ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в яичниках. Кроме того, инсулин подавляет в печени продукцию глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), что приводит к повышению в крови свободных фракций андрогенов и эстрогенов (рис 1). Рис. 1. Схема патогенеза СПКЯ. 3. Внегонадный синтез стероидов в жировой ткани происходит автономно, вне зависимости от гонадотропинов. Гиперпродукция андрогенов в жировой ткани у пациенток с висцеральным ожирением, встречающимся примерно в половине случаев, является еще одной причиной гиперанрогении при СПКЯ. При ожирении активируется и андрогенсинтезирующая функция надпочечников, вследствие повышенной продукции кортиколиберина и АКТГ. Повышение АКТГ стимулирует в надпочечниках продукцию не только андрогенов, но и кортизола, который усугубляет метаболические нарушения. Синтез эстрогенов (эстрона) в жировой ткани может служить причиной относительной гиперэстрогении и, как следствие, возникновения гиперплазии эндометрия и аномальных маточных кровотечений (рис. 1). 4. Генетически детерминированная дисрегуляция цитохрома Р450с17 – ключевого фермента синтеза андрогенов как в яичниках, так и в надпочечниках (рис. 3) – является, вероятно, причиной гиперандрогении при СПКЯ у пациенток с нормальной массой тела. 5. Хроническая ановуляция (ановуляторное бесплодие) при СПКЯ развивается, предположительно, вследствие нарушений механизмов селекции доминантного фолликула в условиях сниженного уровня ФСГ. Дефицит эстрадиола и хроническая ановуляция приводят к развитию гипотрофии эндометрия, что проявляется олиго- или аменореей и бесплодием. 6. Морфологические изменения в яичниках являются следствием эндокринных и метаболических нарушений, развиваются постепенно, выраженность их зависит от длительности первичного или вторичного СПКЯ; к ним относятся: двустороннее увеличение яичников в 2-6 раз (объем яичника более 10 см 3 ); гиперплазия тека-клеток и стромы яичников; наличие множества кистозно-атрезирующихся фолликулов диаметром менее 10 мм (при УЗИ эти фолликулы выглядят как множественные мелкие кисты, поэтому синдром и получил свое название); утолщение капсулы яичников. Клиническая картина отличается многообразием и вариабельностью симптомов. Основными клиническими проявлениями СПКЯ являются нарушения менструального цикла, ановуляторное бесплодие и андрогензависимые дерматопатии (гирсутизм, угревая сыпь и др.), а у 50% - ожирение, возникшее с возраста менархе. Менструальная и генеративная функции характеризуются своевременным возрастом менархе (12-13 лет). У подавляющего большинства пациенток наблюдается нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (70%), реже возникают аномальные маточные кровотечения (7- 9%). Вторичная аменорея (до 30%) встречается у нелеченных женщин старше 30 лет при сопутствующем ожирении, а у пациенток с нормальной массой тела наблюдается с возраста менархе и не зависит от длительности ановуляции. Для большинства характерно первичное ановуляторное бесплодие – один из важных критериев СПКЯ. Примерно у 10% больных наступают спонтанные или индуцированные кломифеном беременности, нередко заканчивающиеся самопроизвольным прерыванием на ранних сроках. Гирсутизм характеризуется различной степенью выраженности – от наличия единичных стержневых волос до множественных «полей» оволосения в андрогензависимых зонах (лицо, грудь, белая линия живота, спина, внутренняя поверхность бедер. Угревая сыпь наблюдается нечасто, в основном на лице и спине. Ожирение встречается у половины пациенток с СПКЯ, чаще висцерального типа с преимущественным отложением подкожной жировой клетчатки в области передней брюшной стенки и мезентерия (у 80% больных с СПКЯ и ожирением). Висцеральный тип ожирения чаще всего сопровождается ИР. Одним из проявлений ИР является наличие «негроидного акантоза»: участки гиперпигментации кожи в местах трения (паховая, подмышечная область и др.). Хроническая ановуляция у женщин с СПКЯ является фактором риска развития гиперплазии и рака эндометрия, чему в значительной степени способствует наличие избыточного веса или ожирения. Наряду с репродуктивными нарушениями, СПКЯ, особенно его классический фенотип, ассоциирован с ИР, нарушением толерантности к углеводам (HТГ), сахарным диабетом (СД), сердечно-сосудистыми заболеваниями, что определяет отдаленные последствия этого заболевания. |