Анализ маркетинговых технологий продвижения противовирусных лекарственных средств на территории ирака
 Скачать 1.38 Mb.
|
|
| Семейство вирусов | Вирусы | Заболевания | Лекарственные препараты |
| ДНК-содержащие вирусы. | Герпесвирусы | Вирус простого герпеса: Герпес кожи, слизистых оболочек, половых органов, герпетический энцефалит. Герпетический кератит | Ацикловир, валацикловир, фоскарнет, видарабин. Трифлурицин, идоксуридин |
| ДНК-содержащие вирусы. | Цитомегаловирусы | Ретинит, колит, пневмония и многие другие | Ганцикловир, фоскарнет |
| ДНК-содержащие вирусы. | Вирус varicella zoster | Опоясывающий лишай, ветряная оспа | Ацикловир, фоскарнет. Поксивирусы |
| ДНК-содержащие вирусы. | Вирус натуральной оспы | Натуральная оспа | Метисазон |
| ДНК-содержащие вирусы. | Гепаднавирусы | Вирусы гепатита В и С. Хронический активный гепатит | Интерферон-?-2b |
| РНК-содержащие вирусы | Ретровирусы | Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV) ВИЧ-инфекция (включая СПИД) | Зидовудин, диданозин, зальцитабин, саквинавир, ритонавир |
| Семейство вирусов | Вирусы | Заболевания | Лекарственные препараты |
| РНК-содержащие вирусы | Ортомиксовирусы | Вирусы гриппа Вирус гриппа типа А Вирус гриппа типа А и В | Мидантан (амантадин), ремантадин; Арбидол. |
| РНК-содержащие вирусы | Парамиксовирусы | Респираторно-синцитиальный вирус: Бронхолит, пневмония | Рибамидил (рибавирин) |
Большая группа эффективных противовирусных лекарственных препаратов представлена производными пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Они являются антиметаболитами, ингибирующими синтез нуклеиновых кислот.
Особенно большое внимание привлекли противоретровирусные лекарственные препараты, к которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Повышенный интерес к этой группе веществ связан с их применением при лечении синдрома приобретённого иммунодефицита (СПИД). Вызывается он специальным ретровирусом – вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ; HIV) [7].
Терапия СПИДа требует применения противоретровирусной, иммуномодулирующей, а также симптоматической терапий. Из противовирусных веществ применяется производное нуклеозидов азидотимидин (3-азидо-3-дезокситимидин)[7].
Лекарственный препарат азидотимидина получил название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках и превращаясь в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. Последнее подавляет синтез и РНК и вирусных белков, что и обеспечивает лечебный эффект. Лекарственный препарат хорошо всасывается. Биодоступность примерно 65 %. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полураспада примерно 1 час. Около 75 % лекарственного препарата метаболизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизменённом виде почками (по ряду данных 16-18 %). Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Терапевтический эффект его проявляется в основном в первые 6-8 месяцев от начала лечения. Зидовудин не излечивает пациентов, а лишь задерживает развитие заболевания. Следует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса. Из побочных эффектов зидовудина на первое место выступают гематологические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функций почек [8].
В отношении вируса иммунодефицита человека эффективен также ставудин (зерит). Является синтетическим аналогом тимидина. В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счёт ингибирования обратной транскриптазы и угнетения синтеза ДНК, и РНК и вирусных белков. Хорошо и быстро всасывается при энтеральном введении; биодоступность 70-90 %. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 1 час. С белками плазмы крови связывается в незначительной степени. Период полураспада составляет 1,5 часа. Основная часть лекарственного препарата и его метаболитов выделяется почками. Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов после продолжительного использования зидовудина. Вводится энтерально. Из побочных эффектов отмечаются периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, анорексия, бессонница, аллергические реакции.
Для лечения ВИЧ-инфекций, в том числе СПИДа, предложены диданозид (видекс) и зальцитабин (хивид). Оба лекарственных препарата ингибируют обратную транскриптазу вирусов. Из побочных эффектов чаще всего наблюдается периферическая нейропатия. Возможно обострение хронического панкреатита, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические явления, нарушения со стороны функций печени (для диданозина). Применяются эти лекарственные препараты последовательно с зидовудином или при неэффективности последнего. Вводятся внутрь.
Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа лекарственных препаратов – ингибиторы протеаз ВИЧ. Этот фермент, регулирующий образование структурных белков и ферментов вирионов ВИЧ, необходим для размножения ретровирусов. При его недостаточности образуются незрелые предшественники вируса, что задерживает развитие инфекции[10].
Протеаза ВИЧ (аспартат-протеаза ВИЧ) по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека, что позволяет создавать лекарственные препараты такого типа с выраженной избирательностью противовирусного действия. К этой группе относятся производные пептидов – саквинавир (инвираза), нельфинавир (вирасепт), индинавир, ритонавир и другие. Имеющиеся данные свидетельствуют о выраженной противоретровирусной активности синтезированных ингибиторов ВИЧ-протеаз и относительной безопасности их применения. Более широко исследован в клинике саквинавир (инвираза). Является высокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. несмотря на низкую биодоступность лекарственного препарата (4 %), удаётся достигать необходимый х концентраций его в плазме крови, подавляющих размножение ретровирусов. Около 98 % вещества связывается с белками плазмы крови. Вводится внутрь. Переносится лекарственный препарат хорошо. Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические расстройства, повышение активности печёночных трансаминаз. Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру. При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз ВИЧ с другими лекарственными препаратами (например, саквинавир + зидовудин, саквинавир + зидовудин + зальцитабин)[10].
Значительным достижением является создание избирательно действующих противогерпетических лекарственных препаратов, являющихся синтетическими производными нуклеозидов. К числу высокоэффективных лекарственных препаратов данной группы относится ацикловир (зовиракс). По химической структуре – это аналог пуриновых нуклеозидов. В клетках ацикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках ацикловир действует в виде трифосфата, оказывая ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вируса, что угнетает репликацию вирусной ДНК. Как уже отмечалось, последняя значительно (в сотни раз) чувствительнее к ацикловиру, чем аналогичный фермент клеток макроорганизма. Всасывание из желудочно-кишечного тракта неполное. Максимальная концентрация накапливается через 1-2 часа. Биодоступность – порядка 20 %. С белками плазмы крови связывается 12-15 % вещества. Вполне удовлетворительно проходит через гематоэнцефалический барьер. Назначается в основном при простом герпесе (herpes simplex), при поражении глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локализации, иногда при опоясывающем лишае (herpes zoster), а также при цитомегаловирусной инфекции. Вводится ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и местно. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эффект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушения функции почек, энцефалопатия, флебит, кожные сыпи. При энтеральном введении отмечаются тошнота, рвота, понос, головная боль[16].
Новый противогерпетический лекарственный препарат валацикловир (валтрекс) – L-валиловый эфир ацикловира – отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном введении (для валацикловира биодоступность 54 %, то есть существенно выше, чем у ацикловира). Это пролекарство, из которого при первом прохождении через кишечник и печень высвобождается ацикловир, который и обеспечивает противогерпетическое действие. Эффективным противовирусным лекарственным препаратом является также видарабин (аденин арабинозид). Проникнув в клетку, видарабин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вирусов гипоксантина арабинозид. С успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводится путём внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 30-75 %. Иногда используется при осложнённом опоясывающем лишае. Эффективен при герпетическом кератоконъюнктивите (назначаются местно в мазях). В последнем случае в меньшей степени вызывает раздражение и меньше угнетает заживление роговицы, чем идоксуридин. Легче проникает в более глубокие слои ткани (при лечении герпетического кератита). Возможно применение видарабина при аллергических реакциях на идоксуридин и при неэффективности последнего. Из побочных эффектов возможны диспепсические явления (тошнота, рвота, понос), кожные сыпи, нарушения со стороны функций центральной нервной системы (галлюцинации, психозы, тремор и другие), тромбофлебит на месте введения.
Местно используются трифлуридин и идоксуридин. Трифлуридин является фторированным пиримидиновым нуклеозидом. Угнетает синтез ДНК. Применяется при первичном кератоконъюнктивите и возрастном эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса (типы 1 и 2). Раствор трифлуридина наносится местно на слизистую оболочку глаза. Возможно преходящее раздражение, отёк век. Идоксуридин (керецид, идуридин, офтан-IDU), являющийся аналогом тимидина, встраивается в молекулу ДНК-содержащих вирусов. Применяется идоксуридин местно при герпетической инфекции глаз (кератитах). Может вызывать раздражение, отёк век. Для резорбтивного действия мало пригоден, так как токсичность у лекарственного препарата значительная (подавляет лейкопоэз) [17].
При цитомегаловирусной инфекции используются ганцикловир и фоскарнет. Ганцикловир (цимевен) является синтетическим аналогом 2-дезоксигуанозинового нуклеозида. По механизму действия сходен с ацикловиром. Угнетает синтез вирусной ДНК. Применяется при цитомегаловирусном ретините. Вводится внутривенно и в полость конъюнктивы. Побочные эффекты наблюдаются часто и многие из них приводят к нарушениям функций различных органов и систем. Так, у некоторых пациентов отмечаются гранулоцитопения, тромбоцитопения. Нередки неблагоприятные неврологические эффекты – головные боли, острый психоз, судороги и другие. Возможно развитие анемии, кожные аллергические реакции, гепатотоксическое действие. В экспериментах на животных оказывает мутагенное и тератогенное влияние.
Фоскарнет (фоскарвир) – производное фосфономуравьиной кислоты. Оказывает ингибирующее действие на ДНК-полимеразу вирусов. Применяется при цитомегаловирусном ретините у пациентов со СПИДом. Используется также в случае неэффективности ацикловира при простом герпесе и опоясывающем лишае. Вводится внутривенно, так как плохо всасывается из пищеварительного тракта. В целом фоскарнет переносится хуже, чем ганцикловир. Однако лейкопоэз угнетает в меньшей степени. Нефротоксичен. Может вызывать гипокальциемию. При его применении могут возникать лихорадка, тошнота, рвота, понос, головные боли, судороги[5].
Ряд веществ эффективен в качестве противогриппозных лекарственных препаратов. К ним относится мидантан (адамантадина гидрохлорид, амантадин, симметрел), который влияет на ортомиксовирусы (относятся к РНК-содержащим вирусам). Считается, что мидантан ингибирует процесс высвобождения в клетке вирусного генома. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется в основном почками. Основное применение мидантана – профилактика триппа типа А. В качестве лечебного средства мало эффективен. Вводится внутрь. Мидантан может оказывать отрицательное влияние на центральную нервную систему (повышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсические нарушения, кожные поражения. Аналогичными свойствами, показаниями к применению и побочными эффектами обладает ремантадин (римантадина гидрохлорид), сходный по химической структуре с мидантаном. Период полураспада в два раза продолжительнее, чем у мидантана и соответствует 24-30 часов.
К числу эффективных лекарственных препаратов относится арбидол. Применяется он для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных заболеваниях. По имеющимся данным арбидол, помимо противовирусного действия, обладает интерфероногенной активностью. Кроме того, он стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Вводится внутрь. Переносится лекарственный препарат хорошо.
Созданы лекарственные препараты, применяемые и при других вирусных инфекциях. К ин числу из группы синтетических лекарственных препаратов, ингибирующих синтез нуклеиновых кислот, относится рибавирин (рибамидил) (1-α-D-рибофуранозил-4,3,4-триазол-3-карбоксамид). В организме лекарственный препарат фосфорилируется. Монофосфат рибавирина угнетает синтез гуанидиновых нуклеотидов, а трифосфат – ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование и РНК. Эффективен при тяжёлой респираторной синцитиальной вирусной инфекции (вводится ингаляционно), при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и при Ласской лихорадке (внутривенно). Из побочных эффектов отмечаются кожные сыпи, конъюнктивит. В эксперименте показано, что рибавирин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным действиями [8].
Выраженной противовирусной активностью обладает метисазон (марботан). Он эффективен в отношении вируса оспы. Механизм действия, по-видимому, связан с тем, что метисазон нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка. Применяется лекарственный препарат для профилактики оспы, а также для уменьшения осложнений при противооспенной вакцинации. Назначается метисазон внутрь. В настоящее время почти не используется. Из побочных эффектов чаще всего возникают диспепсические явления (тошнота, рвота). Противопоказаниями к применению метисазона являются тяжёлые заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта.
Лекарственный препарат оксолин обладает умеренной эффективностью при аденовирусном кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи (при пузырьковом простом лишае, опоясывающем лишае), ринитах вирусной этиологии, а также в профилактике гриппа. Применяются они местно. Оксолин может вызывать раздражающее действие, ощущение жжения.
Приведённые лекарственные препараты относятся к синтетическим соединениям. Вместе с тем, для противовирусной терапии применяются биогенные вещества – особенно интерфероны.