|
|
Билет 1. Вопрос Ингалипт
Принципы лицензирования. Основными законодательно утвержденными принципами осуществления лицензирования в РФ являются:
обеспечение единства экономического пространства на территории РФ;
установление единого перечня лицензируемых видов деятельности;
установление единого порядка лицензирования на территории РФ;
установление лицензионных требований и условий положениями о лицензировании конкретных видов деятельности;
гласность и открытость лицензирования;
соблюдение законности при осуществлении лицензирования.
Единство экономического пространства. В целях обеспечения единства экономического пространства на территории РФ правительство утверждает Положения о лицензировании конкретных видов деятельности, определяет федеральные органы исполнительной власти, осуществляющие лицензирование конкретных видов деятельности, устанавливает виды деятельности, лицензирование которых осуществляется органами исполнительной власти субъектов Федерации.
В принятом Федеральном законе «О лицензировании отдельных видов деятельности» даются общие нормы права, единые для всех видов деятельности, регулируемых данным законом. Таким образом, для учета особенностей лицензируемых видов деятельности Правительством РФ специальными постановлениями утверждаются Положения о лицензировании конкретных видов деятельности. Любое изменение в федеральном законодательстве должно сопровождаться приведением в соответствие с ним всех подзаконных актов. Так. в связи с выходом в 2001 г. Федерального закона, регулирующего процесс лицензирования, началась работа по приведению существующих положений в соответствие с новым законом. В настоящее время приняты постановления Правительства РФ: «Об утверждении Положения о лицензировании фармацевтической деятельности» от 01.07.2002 № 489, «О лицензировании деятельности, связанной с оборотом наркотических средств и психотропных веществ» от 21,06.2002 № 454. «Об утверждении Положения о лицензировании деятельности по культивированию растений, используемых для
производства наркотических средств и психотропных веществ» от 14.06.2002 № 423, «Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств» от 04.07.2002 № 500, «Об утверждении Положения о лицензировании медицинской деятельности» от 04.07.2002 № 499 и др.
Единый перечень лицензируемых видов деятельности. Он устанавливается Федеральным законом, где в соответствующей статье перечислены подпадающие под его действие виды деятельности (в Федеральном законе «О лицензировании отдельных видов деятельности» — это ст. ] 7). Среди перечисленных видов деятельности так или иначе связаны с деятельностью субъектов фармацевтического рынка следующие: фармацевтическая деятельность; производство ЛС; производство медицинской техники; деятельность по распространению ЛС и ИМИ; культивирование растений, используемых для производства наркотических средств и психотропных веществ; деятельность, связанная с оборотом наркотических средств и психотропных веществ (разработка, производство, изготовление, переработка, хранение, перевозки, отпуск, реализация, распределение, приобретение, использование, уничтожение), внесенных в Список II в соответствии с Федеральным законом «О наркотических средствах и психотропных веществах»; деятельность, связанная с оборотом наркотических средств и психотропных веществ (разработка, производство, изготовление, переработка, хранение, перевозки, отпуск, реализация, распределение, приобретение, использование, уничтожение), внесенных в Список III в соответствии с Федеральным законом «О наркотических средствах и психотропных веществах»; деятельность, связанная с использованием возбудителей инфекционных заболеваний; производство дезинфекционных, дезинсекционных, дератизационных средств; аудиторская деятельность; деятельность по изготовлению и ремонту средств измерений; ветеринарная деятельность; медицинская деятельность и др.
Как уже упоминалось, для учета особенностей каждого конкретного вида деятельности разрабатываются специальные положения, которые утверждаются постановлениями Правительства РФ. Аналогичные положения могут быть утверждены в субъектах РФ. которые представляют региональный уровень управления и которым дано право определять порядок лицензирования на своей территории в соответствии с местными условиями. Например, в Москве распоряжением мэра утверждено Временное положение о порядке лицензирования фармацевтической деятельности на территории города Москвы, которое разработано с учетом федеральных правовых документов, специальным приказом Комитета здравоохранения Правительства Москвы № 369 от 20.08.2001 утверждено Положение о лицензировании медицинской и фармацевтической деятельности в городе Москве, определяющее порядок получения лицензии в столице.
Единый порядок лицензирования. Он обусловлен:
едиными правами и полномочиями, предоставленными лицензирующим органам;
требованиями, предъявляемыми к соискателям лицензий и лицензиатам;
процедурой лицензирования,
К лицензирующим органам в России относятся федеральные органы исполнительной власти и органы исполнительной власти субъектов РФ. которые осуществляют лицензирование в соответствии с действующим законом.
С Билет 9. Вопрос 1. }■
^Тюе—как-^етвор—готовился без стабилизатора, то при значительных увеличениях рН раствора (сильно щелочное стекло) иногда наблюдается выделение сильных свободных оснований, например новокаина. При значительных увеличениях рН раствора (сильно щелочное стекло) иногда наблюдается выделение сильных свободных оснований, например новокаина.
Procaine Hydrochloride — прокаина гидрохлорид (Новокаин)
в-диэтиламиноэтилового эфира
n-аминобензойной кислоты гидрохлорид
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок
без запаха. Т. пл. 154-158 С
Прокаина гидрохлорид очень легко растворим в воде, растворим в этаноле. Прокаина гидрохлорид мало растворим в хлороформе и практически нерастворим в эфире.
Подлинность прокаина гидрохлорида устанавливают по идентичности ИК-спектров, снятых после прессования в таблетках бромида калия в области 4000-400 см"1 и прилагаемых к ФС рисунков спектров стандартных образцов.
УФ-спектры должны иметь характеристики, приведённые в соответствующих ФС. Водный 0,001% раствор прокаина гидрохлорида имеет максимум поглощения при 290 нм. ля идентификации производных п-аминобензойной кислоты использованы также различные оптические характеристики электронных полос поглощения (сила осциллятора, фактор асимметрии и др.).
НД рекомендуют как общие, так и частные реакции для испытания подлинности сложных эфиров п-аминобензойной кислоты. Одна из них основана на образовании азокрасителя. Это общая реакция для соединений, имеющих незамещенную первичную ароматическую аминопшшу.
Идентификацию производных п-аминобензойной кислоты можно осуществить с помощью общих реакций на первичные ароматические амины. Они образуют шиффовы основания,вступая во взаимодействие с альдегидами, например, с п-диметиламинобензальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты. Появляется желтое или оранжевое окрашивание:
Являясь сложным эфиром прокаин при взаимодействии с гидроксиламином в щелочной среде образуют гидроксамовые кислоты:
После подкисления хлороводородной кислотой и прибавления раствора хлорида железа (III) образуются гидроксаматы железа, имеющие у прокаина —- вишневое окрашивание:
Выполняя гидроксамовую реакцию следует строго соблюдать требования методики, т.к. она дает положительные результаты только при определенном значении рН.
Первичные ароматические амины вступают в реакции конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом, образуя имеющие хиноидную структуру -— соединения цвиттер-ионы:
Появляется желто-оранжевое окрашивание после дооавления этого реактива, раствора гидроксида натрия и нагревания. Окрашенное соединение извлекается хлороформом после подкисления уксусной кислотой.
Под действием хлороформа и спиртового раствора гидроксида натрия первичные ароматические амины образуют изонитрилы — вещества, имеющие тошнотворный запах:
Прокаин может быть идентифицирован с помощью некоторых осадительных (общеалкалоидных) реактивов (пикриновой, фосфорновольфрамовой,
фосфорномолибденовой кислотами, хлоридом ртути (И) и др.).
а также с помощью реакции галогенирования. I юдобно другим первичным ароматическим аминам, прокаина гидрохлорид образуют дибром- или дииодпроизводные.
Сложные эфиры п-аминобензойной кислоты при окислении образуют окрашенные или бесцветные продукты реакции. Для установления подлинности прокаина гидрохлорида выполняют реакцию с пергидролем и концентрированной серной кислотой. Постепенно появляется сиреневое окрашивание. Со смесью концентрированных серной и азотной кислот прокаин при нагревании образует оранжево-красное окрашивание.
При добавлении к 2,5%-ному водному раствору прокаина гидрохлорида 0.15 мл хлороводородной кислоты и 1 мл 0.1 М раствора перманганата калия фиолетовое окрашивание тотчас исчезает. Эта реакция позволяет отличать прокаина гидрохлорид от других местн о анестезирующих лекарственных веществ.
Тетракаина гидрохлорид из растворов осаждается иодидом калия в виде иодоводородной
Для количественного определения сложных эфиров п-аминобензойной кислоты, ФС рекомендует нитритометрический метод. При определении прокаина гидрохлорида, как и других первичных ароматических аминов, происходит образование солей диазония:
Э
м новокаина t—
1000
X (%) - Т*У*Кпер* 100% g
При нитритометрическом титровании сложных эфиров п-аминобензойной кислоты точку эквивалентности можно устанавливать либо потенциометрически, либо используя внутренние индикаторы: нейтральный красный или смесь тропеолина 00 с метиленовым синим.
Гидрохлориды прокаина могут быть количественно определены по связанной хлороводородной кислоте методом алкалиметрии:
Титрование ведут в присутствии хлороформа, который извлекает выделяющееся основание. Возможно также аргентометрическое определение этих лекарственных веществ по хлорид-иону.
Известны методики бромид-броматометрического и иодхлорометрического определения прокаина гидрохлорида, основанные на образовании дибром- и дииодпроизводных:
Для их количественного определения используют также неводное титрование в среде безводной уксусной кислоты 0,1 М раствором хлорной кислоты с визуальным или потенциометрическим установлением точки эквивалентности.
Количественное определение сложных эфиров п-аминобензойной кислоты выполняют также спектрофотометрическим методом в максимумах светопоглощения: прокаина гидрохлорид при 298 нм (вода) или при 290 нм (0,001 М раствор хлороводородной кислоты
Прокаина гидрохлорид хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света (б банках из оранжевого стекла"). Производные сложных эфиров и-аминобензойной кислоты — местноанестезирующие средства. Прокаина гидрохлорид широко применяют для спинно-мозговой и инфильтрационной анестезии в виде 0,25-0,5%-ных водных растворов.
Вопрос 2.
При изготовлении и хранении лекарственных препаратов нередко наблюдается изменение их свойств, протекающее с различной скоростью и степенью проявления. Это связано с уменьшением содержания лекарственных веществ или снижением их фармакологической активности, изменением, свойств лекарственных форм и т. д. Подобные изменения влияют на срок годности (хранения) препаратов, который может колебаться от нескольких часов (растворы антибиотиков) или дней (растворы ферментов) до нескольких лет. Вопросам стабильности лекарственных средств в настоящее время уделяется большое внимание.
Стабильность препарата — это способность биологически активного вещества сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотренного нормативно-технической документацией.
Стабильность лекарственных препаратов зависит от многих факторов — температуры хранения, освещенности, состава окружающей атмосферы, способа приготовления, т. е. технологии лекарственной формы, вспомогательных веществ, вида лекарственной формы, особенно ее агрегатного состояния, упаковки и др.
Используемые в настоящее время методы стабилизации лекарственных средств — химический и физический, нередко применяются в комплексе, дополняя друг друга. Химические методы основаны на добавлении химических веществ — стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов. Физические методы базируются на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды, применении лекарственных и вспомогательных веществ высокой степени очистки, использовании современного технологического оснащения и результатов научных исследований в технологии лекарственных форм — применение неводных растворителей, обезвоживание препаратов, ампулирование в токе инертных газов и др.Таким образом, стабильность препарата — это способность биологически активъ. вещества сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность ,_ течение определенного срока хранения, предусмотренного нормативно-технической документацией.
Химические методы стабилизации. Стабилизация гомогенных дисперсных систем основана на подавлении процесса разложения лекарственных веществ за счет связывания или нейтрализации тех химических соединений, которые активируют деструкцию лекарственного вещества. Такие соединения находятся в растворе в незначительных количествах, либо переходят в раствор из упаковки (стекла) при его технологической обработке (стерилизации) и хранении.
Стабильность инъекционных растворов, в первую очередь, зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ, класса и марки стекла ампул и флаконов, наличия кислорода в воде и растворах, рН растворов, температуры и времени стерилизации, наличия ионов тяжелых металлов, условий хранения препаратов и т. д.
Основной принцип стабилизации препаратов предусматривает максимальное устранение факторов, способствующих изменению лекарственных веществ.
Влияние качества стекла на стабильность веществ. Медицинское стекло представляет, собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В зависимости от качественного и количественного соотношения оксидов металлов в стекле различают классы и марки медицинского стекла, обладающие различной химической устойчивостью»..
На поверхности стекла ампул или флаконов при контакте с водными инъекционными растворами во время хранения, и особенно при тепловой стерилизации, в зависимости от его марки и значения рН раствора может происходить процесс выщелачивания или растворения верхнего слоя стекла. Выщелачивание — это выход из стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, благодаря высокой подвижности ионов этих металлов по сравнению с. высоким зарядом четырехвалентного иона кремния. По этой причине ион натрия даже при комнатной температуре может замещаться другими ионами. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Выщелачивание из стекла компонентов и их гидролиз ведут к увеличению или уменьшению величины рН раствора. Это приводит к изменениям свойств лекарственных веществ, в основе которых лежат различные химические процессы: гидролиз, окисление, восстановление, омыление, декарбоксилирование, изомеризация и др.
Оптимальная концентрация водородных ионов в инъекционных растворах — существенный стабилизирующий фактор. Она достигается путем добавления стабилизаторов, которые предусмотрены в нормативно-технической документации, а также использованием комплекса технологических приемов в процессе приготовления парентеральных растворов.
Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелательные химические реакции, создавать, определенные значения рН растворов, повышать растворимость лекарственных веществ или удерживать их во взвешенном состоянии. Выбор стабилизатора, в первую очередь, зависит от природы лекарственных веществ.
Среди требований, предъявляемых к стабилизаторам, можно отметить: терапевтическую индифферентность, хорошую растворимость в растворителе, эффективность в применяемых концентрациях, химическую чистоту, доступность.
Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов в растворах, лекарственные вещества, требующие стабилизации, можно условно разделить на три группы:
1. Растворы солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами.
2. Растворы солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами.
3. Растворы легкоокисляющихся веществ..^^««wjwiwi и фармакологическое действие его снижается
Для подавления данного типа гидролиза создается кислая среда за счет добавления 0,1 н раствора кислоты хлороводородной. Количество кислоты зависит от свойств препарата.
|
|
|
Скачать 11.63 Mb.