Билет 1. Вопрос Ингалипт
 Скачать 11.63 Mb.
|
- мощными мешалками, приспособленными для работы м ' "^й^,^^ в вязких средах (якорные, грабельные или
1 Красно-фиолетоваяResorcinum — резорцин  Белый или со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым характерным запахом. Т. пл. 109-112 С Фенолы проявляют значительно большую кислотность, чем спирты и вода, однако они слабее угольной и карбоновых кислот, не окрашивают лакмус. Значения рКа следующие: фенол - 9,89, уксусная кислота - 4.76. угольная кислота — 6.12. Кислотность определяется наличием в структуре фенольного гидроксила и образованием соответствующего аниона:  Чем стабильнее анион, тем сильнее кислота. Внутри данной группы кислотность различна и зависит от заместителей, количества гидроксильных групп. Фенолы хорошо растворяются в родных растворах щелочей с образованием фенолятов, однако данную реакцию нельзя использовать для количественного определения из-за гидролиза образующейся соли. Фенолы не взаимодействуют с гидрокарбонатами щелочных металлов, потому что слабее угольной кислоты и не могут вытеснять ее. По реакции взаимодействия с гидрокарбонатами щелочных металлов различаются фенолы и карбоновые кислоты. Характерной качественной реакцией на фенолы является образование окрашенных комплексов [Fe(OR)6]3" с солями трехвалентного железа. Окраска зависит от количества гидроксильных групп, их расположения, наличия других функциональных групп Лекарственное вещество Окраска фенол Фиолетовая_________^_________^_^__ Резорцин Сине-фиолетовая "Тимол (спиртовой раствор) |
Подлинность фенолов устанавливают с помощью основанных на окислительно-восстановительных и кислотно-основных свойствах цветных и осадочных реакций, а также спектрофотометрическим методом. ФС рекомендует для установления подлинности резорцина использовать УФ-спектр его 0,003%-ного раствора в смеси этанол-вода (1:2) в области 250-350 нм. Он должен иметь один максимум поглощения при 275 им; допускается наличие плеча от 278 до 280 нм.
Цветная реакция с хлоридом железа (III). Большинство фенолов образуют с хлоридом железа (III) окрашенные соединения. Окраска зависит от числа и расположения в молекуле фенольных гидрокси-лов и других функциональных групп. Одноатомные фенолы окрашиваются в синий или фиолетовый цвет. Эта реакция используется для испытания подлинности фенолов и обнаружения их примеси в других лекарственных веществах. Двухатомные фенолы, в том числе резорцин, образуют синего цвета соединения. При добавлении 0Л мл раствора аммиака окраска переходит в буровато-жёлтую. Тимол в спиртовой фазе образует с раствором хлорида железа (III) соединение светло-зеленого цвета.
Реакция образования оксиазосоединений, основанная на образовании окрашенных оксиазосоединений при сочетании фенолов с солями диазония в щелочной среде (рН 9,0 — Ю,0): .. -,
фенол соль диазония о кси аз ос о единение
Азосочетание может идти также в о-положении по отношению к фенольному гидроксилу. Фенол образует оксиазосоединение ярко-оранжевого цвета, а резорцин в тех же условиях — кпягитепт-, п ез опт тин о вый желтый:
резорцин соль диазонияРеакция Либермана. Реакция основана на взаимодействии фенолов с алифатическими или ароматическими нитрозосоединениями. Появляется вишнево-красное окрашивание, которое после добавления избытка гидроксида натрия переходит в темно-синее. Тимол и резорцин в тех же условиях после добавления щелочи приобретают фиолетовое окрашивание. Образовавшийся нитрозофенол конденсируется с избытком фенола. В результате получается окрашенный индофенол. . D
Реакции окисления. При окислении фенолов получают смесь окрашенных веществ. Так, при действии гипохлоритами или бромной водой в присутствии аммиака образуются хиноны. хинонимины, индофенолы. Например, при окислении фенола:
: I X
Ц ' О
индофенол
Эта реакция называется индофенольной. В результате её выполнения фенолы, как правило приобретают интенсивно-синее или сине-зеленое окрашивание. Тимол окрашивается в слабо-розовый, резорцин в буровато-желтый цвет. После добавления кислот окраска переходит в красную (фенол, резорцин).
Процесс окисления происходит при взаимодействии фенолов в слабощелочной среде с фосфорномолибденовой кислотой. Последняя при этом восстанавливается и образует в присутствии фенола соединение зеленого цвета, а тимола и резорцина — синего цвета.
При нагревании кристаллов резорцина и винной кислоты с несколькими каплями концентрированной серной кислоты появляется карминово-красное окрашивание. К числу реакций окисления следует отнести также цветную реакцию тимола с концентрированной серной кислотой (в присутствии ледяной уксусной и азотной кислйуг) В результате реакции образуется смесь, содержащая 4-нитротимол, n-тимохинон. индофенол-Ы-оксид которые обусловливают темно-красную окраску в проходящем свете и сине-зелёное окрашивание в отражённом свете. ^. q.
4
Реакции конденсации. Фенолы образуют продукты конденсации со спиртами, альдегидами, органическими кислотами, ангидридами кислот и т.д. К этой группе относится реакция образования флуоресцеина, которую используют для испытания подлинности резорцина. При сплавлении резорцина с фталевым ангидридом (или с гидрофталатом калия) образуется плав желто-красного цвета:
При растворении плава в растворе гидроксида натрия появляется' интенсивная зеленая флуоресценция (ввиду образования в молекуле хиноидного цикла):
0о
При взаимодействии фталевого ангидрида с фенолом образуется фенолфталеин, имеющий в щелочной среде пурпурное окрашивание, а тимол образует тимолфталеин, приобретающий в тех же условиях синее окрашивание.
К реакциям конденсации можно отнести получение ауриновых красителей при нагревании фенолов с хлороформом в присутствии гидроксида натрия. Вначале фенолят с хлороформом образует дихлорметилфенолят. который гидролизуется в альдегид:
Полученный альдегид конденсируется с избытком фенолята, а затем превращается в имеющий хиноидную структуру ауриновый краситель:
Фенол образует ауриновый краситель желтого цвета, тимол — желтого, переходящего в фиолетовый, резорцин — красно-фиолетовый.
Реакции нитрозирования и нитрования. С азотистой кислотой фенол образует нитрозосоеди-нения. имеющие коричневато-зеленое (после подщелачивания — сине-зеленое), тимол — темно-зеленое, резорцин — сине-фиолетовое окрашивание. Тимол и резорцин дают цветную реакцию с а-нитрозо-Д-нафтолом в присутствии концентрированной азотной кислоты и нитрита натрия (красно-бурое окрашивание).
При действии на фенол разведенной азотной кислотой образуется п-нитропроизводное фенола, которое может существовать в двух таутомерных формах: бензоидной (бесцветной) и хиноидной (желтого цвета). Интенсивность окраски зависит от рН среды. ДобавлениеПри выполнении испытаний на чистоту (ФС) устанавливают наличие примесей исходных продуктов, используемых для получения фенолов. Фенол чистый жидкий испытывают на наличие примеси крезолов, смолистых веществ, хлоридов. Тимол синтетический и резорцин не должны содержать примеси фенола, а резорцин — пирокатехина (не более 0,1%). Наличие посторонних примесей в тимоле устанавливают методом ГЖХ (по отсутствию пиков других веществ), а в резорцине методом ТСХ на пластинках «Силуфол» (не более 0,3%)- Резорцин испытывают на микробиологическую чистоту, рН, прозрачность и цветность растворов. Нелетучие остатки не должны превышать в феноле 0,02%, тимоле 0,05%.
Реакции галогенирования используются также для количественного определения фенолов.
Количественное определение
Для количественного определения фенолов используется броматометрия: как прямой (тимол), так и обратный (фенол, резорцин)
В склянку с притертой пробкой помещают препарат, избыток титрованного раствора калия бромата и калия бромида. Подкисляют серной кислотой:
КВЮз + 5KBr + 3H2SO4 -» 3Br2 + 3K2SO4 + ЗН2О.
Выделившийся в результате реакции бром идет на галогенирование фенола:
Избыток титрованного раствора бромата калия приводит к образованию эквивалентного количества брома. Реакция протекает в течение 10-—15 мин; на это время склянку оставляют в темном месте. Затем к смеси прибавляют раствор калия йодида и оставляют еще на 5 мин:
Вг2 + 2К1 --> 12 + 2КВг.
Прямое титрование принято ГФ для количественного определения тимола. В прямом титровании избыточная капля йода изменяет окраску индикаторов (метилового оранжевого, метилового красного). В обратном титровании выделившийся йод оттитровывают раствором тиосульфата натрия. Индикатор — крахмал.
I2 + 2Na2S2O3 — > 2NaI + Na2S4O6
Следует помнить, что на процесс бромирования влияют условия определения: длительность реакции, концентрация кислоты.
Молярная масса эквивалентов, обозначаемая как M(I/z) следующая:
фенол — 1/6,
резорцин - 1/6,гидроксида натрия усиливает окраску до ярко-желтой ввиду образования хорошо диссоциирующей соли:
фенол оензоидная хиноидная INa-соль хиноиднои формы форма форма
Реакции электрофилъного замещения
Гидроксильная группа, связанная с ароматическим ядром, в щелочном растворе — сильнейший орто- и пара-ориентант. В связи с этим для фенолов легко проходят реакции галогенирования, нитрозирования, нитрования и др.
Галогенирование
Бромирование и йодирование широко применяются при анализе фенолов. Образование трибромфенола в виде осадка используется для подтверждения подлинности фенола:
Наиболее легко идет галогенирование фенолов в щелочной среде, но в сильнощелочной среде происходит окисление фенола. Резорцин бромируется в кислой среде, образуя трибромрезорцин, который в воде растворим. Если одно из положений занято (как у тимола), образуется дибромпроизводное:
фенол трииодфенол
1С! + KI-—> h+ KCI
Избыток иода титруют раствором тиосульфата натрия.
Для количественного определения фенола и резорцина может быть использован периметрический метод. Он основан на окислении фенола избытком 0,1 М раствора сульфата церия (IV) в кислой среде при нагревании до 7О-80°С, а резорцина — при комнатной температуре. При окислении резорцина происходит образование глутаровой и муравьиной кислоты: ^
Избыток титранта устанавливают иодометрическим методом:
2Ce(SO,)2 + 2KI------> 12 + Ce2(SO4)3 + K2SO4
12 + 2Na2S2O3------» 2Nal + Na2S4O6
Описаны многочисленные фотометрические методики, основанные на образовании азокрасителей, нитрозофенолов, индофенолов.
31.5, Хранение и применение. Список Б. В хорошо укупор.таре, при Т не выше 25С (тимол), предохраняют от света, под влиянием которого они окисляются, приобретая розов. окр.
Фенол резорцин и тимол применяют в качестве антисептических средств. Фенол - едкое вещество, вы-т ожоги кожи и слизистых оболочек. Раствор фенола (3-5%-ныи) применяют главным образом для дезинфекции (инструментов, белья и т.д.). Для лечения кожных заболеваний назначают редко вследствие токсичности. Резорцин менее токсичен, поэтому его назначают при кожных заболеваниях в виде 2-5%-ных водных, спиртовых растворов и 5-20%-ных мазей. Еще меньшая токсичность тимола позволяет применять его внутрь в качестве антисептического средства при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и какпротивоглистное средство. Фенол и крезол используют в фармацевтической практике в качестве консервантов некоторых жидких лекарственных форм.
Вопрос 2. Rp.: Resorcini 1,5
Sulfuris praecipitati 3,0 Vaselini 50,0 M.D.S.
Резорцин растворим в воде, но в мази его вводят как и серу в виде суспензий.т.к. обладает высокой токсичностью.
Прописанные в рецепте резорцин и сера вводятся по типу суспензий. Их количество составляет более 5% от общей массы мази.
В ступку, предварительно подогретую на водяной бане (до 50—60° С), помещают резорцин и серу, тщательно растирают в присутствии 2.0 г вазелина, который в теплой ступке плавится и превращается в жидкость, до получения тонкой пульпы (незаметны отдельные частицы). Затем в 2—3 приема добавляют оставшийся вазелин и перемешивают мазь, время от времени снимая ее со стенок ступки и пестика скребочком. до получения однородной массы.
Готовая мазь светло-желтого цвета, однородна по внешнему виду, отсутствуют отдельные видимые частицы, запах слабый, характерный для вазелина. Упаковывают и оформляют
ппк
Resorcini 1,5
Sulfuris praecipitati 3,0
Vaselini 2,0
Vaselini48,0 м = 54,5
Контроль качества. Органолептический контроль. Правильно изготовленные мази, пасты, кремы, гели, линименты должны быть внешне однородными, не расслаиваться, иметь соответствующую консистенцию. Цвет и запах должны соответствовать введенным в состав мази веществам. Суспензионные линименты должны легко ресуспендироваться.
Проверка однородности. Для этого используют методику, описанную в ГФХ. Берут четыре пробы мази по 0.02 — 0,03 г, помещают на два предметных стекла по две пробы, накрывают вторым предметным стеклом, плотно прижимая его до образования пятен диаметром около 2 см. При рассмотрении пятен невооруженным глазом на расстоянии 25 — 30 см в трех из четырех исследуемых проб не должно обнаруживаться видимых частиц, при обнаружении — повторное исследование проводят в восьми пробах. При этом допускается наличие видимой неоднородности не более, чем в двух пятнах.
Определение размера частиц. Размер частиц определяют с помощью микробиологического микроскопа. После окрашивания расплавленной пробы мази 0,1%-ным раствором Судана (для липофильных основ) или 0:15%-ным раствором метиленового синего (для гидрофильных основ) определяют размер частиц. Нормы частиц указаны в соответствующих нормативных документах.
Суспензионные (тритурационные) мази представляют собой системы, содержащие твердые порошкообразные лекарственные вещества, нерастворимые в мазевой основе и распределенные в ней по типу суспензий. В виде суспензий вводятся лекарственные вещества, которые растворяются в воде, но образуют едкие, вызывающие сильное раздражение и некроз кожи растворы — резорцин, пирогаллол, цинка сульфат, ртути дихлорид, рвотный камень (кроме глазных мазей). Предварительное растворение значительно усиливает всасываемость и может сопровождаться токсическим действием на организм. В суспендированном состоянии в мази вводят также вещества, требующие для растворения больших количеств воды (натрия тетраборат, борную кислоту). По характеру действия суспензионные мази, в том числе приготовленные на основах, легко проникающихв кожу, являются, как правило, эпидерматическими, т. е. поверхностно, локально действующими. Только в редких случаях при растворимости суспендированной фазы в водянистых секретах кожи, ран, язв или других ее повреждений или при взаимодействии нерастворимого лекарственного вещества с мазевой основой или секретами больных тканей появляется определенная возможность резорбции. Суспензионные мази приготавливаются путем тщательного растирания лекарственных веществ в мазевой основе. На начальном этапе приготовления мазей-суспензий нерастворимые в основе лекарственные вещества предварительно превращают в наимельчайший порошок в большинстве случаев по правилам приготовления порошков.
Следовательно, наиболее важным технологическим моментом является возможно более тонкое измельчение твердой фазы. Диспергирование твердых лекарственных веществ проводят в присутствии компонентов, которые понижают твердость частиц, облегчают их измельчение за счет расклинивающего действия и изолируют отдельные мелкие частицы друг от друга, препятствуя их флокуляции (слипанию). Однако вязкие жидкости, каковыми являются мазевые основы, для этой цели не подходят, так как они сильно замедляют движение частиц и требуют больших усилий при растирании. Диспергирование твердой фазы обычно проводят с помощью небольшого количества растительного или минерального масла, специально добавляемого в этом случае, или же при помощи части расплавленной основы. Выбор технологии изготовления суспензионных мазей зависит от количества твердой фазы, содержание которой может варьироваться от долей процента до 50% и более. Если лекарственные вещества входят в мазь в небольших количествах (до 5%), их растирают с небольшим количеством миндального, персикового или подсолнечного масла (если мазь готовится на жировой основе), с вазелиновым маслом (если мазь готовится на углеводородной основе), с глицерином или водой (при гидрофильных основах), после чего к полученной тонкой суспензии частями примешивают основу до общей массы мази, требуемой по рецепту. Вспомогательную жидкость вводят в состав мази примерно в половинном количестве от массы твердой фазы (правило Дерягина). При больших количествах (от 5 до 25%) лекарственные вещества тщательно растирают с достаточным количеством расплавленной основы (составляющей приблизительно половину массы твердой фазы), после чего примешивают остальное количество основы.
Мази должны обеспечить необходимый фармакологический эффект;
• иметь оптимальную дисперсность лекарственных веществ, равномерное распределение во всей массе мази, однородность;
• содержать совместимые вещества;
• быть мягкой консистенции;
. быть стабильными при хранении;
• не подвергаться микробной контаминации;
• не оказывать токсических и аллергических реакций при дли-I тельном применении;
• иметь хороший товарный вид.
Резорцин консервант. Это вещества, подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов в лекарственных препаратах. Они могут обладать бактериостатическим или бактерицидным действием и обеспечивают химическую стерилизацию препарата.
Подавляя жизнедеятельность микроорганизмов, консерванты предотвращают возможное инфицирование больного препаратом и разложение действующих веществ продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. Кроме ♦соответствия общим требованиям, предъявляемым к вспомогательным веществам, консерванты должны обладать широким спектром антимикробного действия.К группе противомикробных стабилизаторов (консервантов) относят спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла.
Консервирующим действием обладают и сами лекарственные вещества, например, тимол, кислота салициловая, бензойная, натрий бензоат, гексаметилентетрамин, скипидар.
В качестве консервантов-антисептиков разрешены к применению хлорбутанолгидрат (0,05 — 0,5%), фенол (0,25 — 0.5%), нипагин (0,03 — 0.1 %). Из спиртов наиболее часто используют этиловый, бензиловый.
Активными консервантами являются фенолы. 0.25 —0,5%-ные растворы фенола (Pnenolum) эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздражающим действием. Он нередко способствует аллергическим проявлениям. Поэтому фенол не применяют для консервирования мазей, глазных капель, суппозиториев.
В качестве консервантов широко применяют органические кислоты, например, бензойную и сорбиновую.
Нипагин. нипазол широко применяются в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности многих стран
Отличительными особенностями производства мазей в заводских условиях является то, что их готовят в специальных цехах с применением сложного оборудования по технологиям, обеспечивающим их стабильность не менее 2-х лет, в соответствии с разработанной и утвержденной НТД. В технологии мазей очень важными являются следующие факторы: степень дисперсности лекарственных веществ, способ введения лекарственных веществ в основу, время, скорость и порядок смешивания компонентов, температурный режим и другие параметры. Они влияют на консистенцию, реологические свойства, однородность, стабильность при хранении и фармакотерапевтическую эффективность мазей.
Технологический процесс производства мазей на химико-фармацевтических предприятиях составляют следующие основные стадии:
— санитарная обработка производства;
— подготовка сырья и материалов (лекарственные вещества, основа, тара, упаковка и др.);
— введение лекарственных веществ в основу;
— гомогенизация мазей;
— стандартизация готового продукта;
— фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции.
Мазевые котлы изготовляются из меди или чугуна и покрываются полудой или эмалью. Они включены в группу вспомогательного оборудования для производства.
Расплавление основы осуществляется специальной паровой «иглой» (электропанелью) или паровым змеевиком. На рис. 1 представлена электропанель для плавления основ, состоящая из емкости 1 и конической воронки 2 с решеткой, защитным кожухом и нагревательными элементами 3. Защитный кожух предохраняет проникновение основы к нагревательным элементам, а решетка защищает мазевый котел от попадания примесей. После расплавления основа по шлангу 4 с помощью вакуума перекачивается в котел.
Помимо плавления и транспортировки, устройство позволяет одновременно взвешивать основу на сотенных весах 5.
Расплавленную основу по обогреваемому трубопроводу переводят в реактор для приготовления мази. Для перекачивания расплавленной основы используют различные типы насосов. Наиболее целесообразно использовать шестеренчатые насосы, так как они хорошо работают в вязких средах.
Рис. 1. Электропанель для плавления мазевых основ
ij-jr-C------|Щл _ . _3-,.tJ Рис. 2. Реактор-смеситель
I I /&ЩВ стадию «Подготовка лекарственных веществ»
J^fjL включается измельчение. просеивание, если
hjj,: ]>■•_■:'■:■■■'-;.-;^'лекарственные вещества входят в мазь по типу
\Jr-----^=Ey|lfer '^^il-t суспензии.
/[ ,/f" f \^—СТ*" Стадия «Введение лекарственных веществ в
;а.^^5др---^Д^а'-----Г В основу» может включать добавление твердых веществ
М' )} iJrfla^L__dr'iifr" '' к основе (мазь-суспензия). Для введения
м j ;df™23 ILi jVii лекарственных веществ в основу используются \\\\\ Г=^|Н r44t,. мазевые котлы или реакторы. Они снабжаются [■ Г /^^
