Биохимия. ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ. Экзаменационные вопросы по биологической химии для студентов лечебного, педиатрического и медикопрофилактического факультетов
 Скачать 6.22 Mb.
|
|
Изменения метаболизма в адипоцитах. Основная функция жировой ткани - запасание энергоносителей в форме триацилгли-церолов. Под влиянием инсулина ускоряется транспорт глюкозы в адипоциты. Повышение внутриклеточной концентрации глюкозы и активация ключевых ферментов гликолиза обеспечивают образование ацетил-КоА и глицерол-3-фосфата, необходимых для синтеза ТАГ. Стимуляция пентозофосфатного пути обеспечивает образование NADPH, необходимого для синтеза жирных кислот. Однако биосинтез жирных кислот de novoв жировой ткани человека протекает с высокой скоростью только после предшествующего голодания. При нормальном ритме питания для синтеза ТАГ используются в основном жирные кислоты, поступающие из ХМ и ЛПОНП под действием ЛП-липазы. Вместе с тем при увеличении отношения инсулин/глюкагон гормончувствительная ТАГ-липаза находится в дефосфорилированной неактивной форме, и процесс липолиза тормозится. Изменение метаболизма в мышцах в абсорбтивном периоде. В абсорбтивном периоде под влиянием инсулина ускоряется транспорт глюкозы в клетки мышечной ткани. Глюкоза фосфорилируется и окисляется для обеспечения клетки энергией, а также используется для синтеза гликогена. Жирные кислоты, поступающие из ХМ и ЛПОНП, в этот период играют незначительную роль в энергетическом обмене мышц. Поток аминокислот в мышцы и биосинтез белков также увеличиваются под влиянием инсулина, особенно после приёма белковой пищи. Постабсорбтивный период Постабсорбтивным состоянием называют период после завершения пищеварения до следующего приёма пищи. Если пища не принимается в течение суток и более, то это состояние определяют как голодание. Типичным постабсорбтивным периодом считают состояние после 12-часового ночного перерыва в приёме пищи. В начале постабсорбтивного периода концентрация глюкозы в крови снижается, вследствие чего снижается секреция инсулина и повышается концентрация глюкагона. При снижении индекса инсулин/глюкагон ускоряются процессы мобилизации депонированных энергоносителей. В постабсорбтивном периоде изменения метаболизма направлены, главным образом, на поддержание концентрации в крови глюкозы, которая служит основным энергетическим субстратом для мозга и единственным источником энергии для эритроцитов. Основные изменения метаболизма в этот период происходят в печени и жировой ткани. Изменения метаболизма в печени. В печени прежде всего ускоряется мобилизация гликогена. Однако запасы гликогена в печени истощаются в течение 18-24 ч голодания. Главным источником глюкозы по мере исчерпания запасов гликогена становится глюконеогенез, который начинает ускоряться через 4-6 ч после последнего приёма пищи. Субстратами для синтеза глюкозы служат глицерол, аминокислоты и лактат. При высокой концентрации глюкагона скорость синтеза жирных кислот снижается вследствие фосфорилирования и инактивации ацетил-КоА-карбоксилазы, а скорость р-окисления возрастает. Вместе с тем увеличивается снабжение печени жирными кислотами, которые транспортируются из жировых депо. Ацетил-КоА, образующийся при окислении жирных кислот, используется в печени для синтеза кетоновых тел. Изменения метаболизма в жировой ткани.В жировой ткани при повышении концентрации глюкагона снижается скорость синтеза ТАГ и стимулируется липолиз. Стимуляция липолиза - результат активации гормончувствительной ТАГ-липазы адипоцитов под влиянием глюкагона. Жирные кислоты становятся важными источниками энергии в печени, мышцах и жировой ткани. Таким образом, в постабсорбтивнрм периоде концентрация глюкозы в крови поддерживается на уровне 80-100 мг/дл, а уровень жирных кислот и кетоновых тел возрастает. 121. Изменения метаболизма при сахарном диабете. Патогенез основных симптомов сахарного диабета. Сахарный диабет. В регуляции гликолиза и глюконеогенеза большую роль играет инсулин. При недостаточности содержания инсулинавозникает заболевание, которое носит название «сахарный диабет»: повышается концентрация глюкозы в крови (гипергликемия), появляется глюкоза в моче (глюкозурия) и уменьшается содержание гликогена в печени. Мышечная ткань при этом утрачивает способность утилизировать глюкозу крови. В печени при общем снижении интенсивности биосинтетических процессов: биосинтезабелков, синтеза жирных кислот из продуктов распада глюкозы – наблюдается усиленный синтез ферментов глюконеогенеза. При введении инсулина больным диабетом происходит коррекция метаболических сдвигов: нормализуется проницаемость мембранмышечных клеток для глюкозы, восстанавливается соотношение между гликолизом и глюко-неогенезом. Инсулин контролирует эти процессы на генетическом уровне как индуктор синтеза ключевых ферментов гликолиза: гексокиназы, фос-фофруктокиназы ипируваткиназы. Инсулин также индуцирует синтез гли-когенсинтазы. Одновременно инсулин действует как репрессор синтеза ключевыхферментов глюконеогенеза. Следует отметить, что индукторами синтеза ферментов глюконеогенеза служат глюкокортикоиды. В связи с этим при инсулярной недостаточности и сохранении или даже повышении секреции кортикостероидов (в частности, при диабете) устранение влияния инсулина приводит к резкому повышению синтеза и концентрации ферментов глюкон В патогенезе сахарного диабета выделяют два основных момента: 1) недостаточное производство инсулина эндокринными клетками поджелудочной железы, 2) нарушение взаимодействия инсулина с клетками тканей организма (инсулинорезистентность) как следствие изменения структуры или уменьшения количества специфических рецепторов для инсулина, изменения структуры самого инсулина или нарушения внутриклеточных механизмов передачи сигнала от рецепторов органелламклетки. Существует наследственная предрасположенность к сахарному диабету. Если болен один из родителей, то вероятность унаследовать диабет первого типа равна 10 %, а диабет второго типа — 80 %. Панкреатическая недостаточность (1-й тип диабета) Первый тип нарушений характерен для диабета 1-го типа (устаревшее название — инсулинозависимый диабет). Отправным моментом в развитии этого типа диабета является массивное разрушение эндокринных клеток поджелудочной железы (островков Лангерганса) и, как следствие, критическое снижение уровня инсулина в крови. Массовая гибель эндокринных клеток поджелудочной железы может иметь место в случае вирусных инфекций, онкологических заболеваний, панкреатита, токсических поражений поджелудочной железы, стрессовых состояний, различных аутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунной системы вырабатывают антитела против β-клеток поджелудочной железы, разрушая их. Этот тип диабета, в подавляющем большинстве случаев, характерен для детей и лиц молодого возраста (до 40 лет). У человека это заболевание зачастую является генетически детерминированным и обусловленным дефектами ряда генов, расположенных в 6-й хромосоме. Эти дефекты формируют предрасположенность к аутоиммунной агрессии организма к клеткам поджелудочной железы и отрицательно сказываются на регенерационной способности β-клеток. В основе аутоиммунного поражения клеток лежит их повреждение любыми цитотоксическими агентами. Данное поражение вызывает выделение аутоантигенов, которые стимулируют активность макрофагов и Т-киллеров, что в свою очередь, приводит к образованию и выделению в кровь интерлейкинов в концентрациях, оказывающих токсическое действие на клетки поджелудочной железы. Также клетки повреждаются находящимися в тканях железы макрофагами. Также провоцирующими факторами могут являться длительная гипоксия клеток поджелудочной железы и высокоуглеводистая, богатая жирами и бедная белками диета, что приводит к снижению секреторной активности клеток островковых клеток и в перспективе к их гибели. После начала массивной гибели клеток запускается механизм их аутоиммунного поражения. Внепанкреатическая недостаточность (2-й тип диабета). Для диабета 2-го типа (устаревшее название — инсулинонезависимый диабет) характерны нарушения, указанные в пункте 2 (см. выше). При этом типе диабета инсулин производится в нормальных или даже в повышенных количествах, однако нарушается механизм взаимодействия инсулина с клетками организма (инсулинорезистентность). Главной причиной инсулинрезистентности является нарушение функций мембранных рецепторов инсулина при ожирении (основной фактор риска, 80 % больных диабетом имеют избыточную массу тела) — рецепторы становятся неспособными взаимодействовать с гормоном в силу изменения их структуры или количества. Также при некоторых видах диабета 2-го типа может нарушаться структура самого инсулина (генетические дефекты). Наряду с ожирением, пожилой возраст, вредные привычки, артериальная гипертония, хроническое переедание, малоподвижный образ жизни также являются факторами риска для сахарного диабета 2-го типа. В целом этот вид диабета наиболее часто поражает людей старше 40 лет. Доказана генетическая предрасположенность к диабету 2-го типа, на что указывает 100 % совпадение наличия заболевания у гомозиготных близнецов. При сахарном диабете 2 типа часто наблюдается нарушение циркадных ритмов синтеза инсулина и относительно длительное отсутствие морфологических изменений в тканях поджелудочной железы. В основе заболевания лежит ускорение инактивации инсулина или же специфическое разрушение рецепторов инсулина на мембранах инсулин-зависимых клеток. Ускорение разрушения инсулина зачастую происходит при наличии портокавальных анастомозов и, как следствие, быстрого поступления инсулина из поджелудочной железы в печень, где он быстро разрушается. Разрушение рецепторов к инсулину является следствием аутоиммунного процесса, когда аутоантитела воспринимают инсулиновые рецепторы как антигены и разрушают их, что приводит к значительному снижению чувствительности к инсулину инсулинзависимых клеток. Эффективность действия инсулина при прежней концентрации его в крови становится недостаточной для обеспечения адекватного углеводного обмена. В результате этого развиваются первичные и вторичные нарушения. Первичные. Замедление синтеза гликогена Замедление скорости глюконидазной реакции Ускорение глюконеогенеза в печени Глюкозурия Гипергликемия Вторичные Снижение толерантности к глюкозе Замедление синтеза белка Замедление синтеза жирных кислот Ускорение высвобождение белка и жирных кислот из депо Нарушается фаза быстрой секреции инсулина в β-клетках при гипергликемии. В результате нарушений углеводного обмена в клетках поджелудочной железы нарушается механизм экзоцитоза, что, в свою очередь, приводит к усугублению нарушений углеводного обмена. Вслед за нарушениям углеводного обмена закономерно начинают развиваться нарушения жирового и белкового обмена.Независимо от механизмов развития, общей чертой всех типов диабета является стойкое повышение уровня глюкозы в крови и нарушение метаболизма тканей организма, неспособных более усваивать глюкозу. Неспособность тканей использовать глюкозу приводит к усиленному катаболизму жиров и белков с развитием кетоацидоза. Повышение концентрации глюкозы в крови приводит к повышению осмотического давления крови, что обусловливает серьёзную потерю воды и электролитов с мочой. Стойкое повышение концентрации глюкозы в крови негативно влияет на состояние многих органов и тканей, что в конце концов приводит к развитию тяжёлых осложнений, таких как диабетическая нефропатия, нейропатия, офтальмопатия, микро- и макроангиопатия, различные виды диабетических ком и других. У больных диабетом наблюдается снижение реактивности иммунной системы и тяжёлое течение инфекционных заболеваний. Сахарный диабет, как и, к примеру гипертоническая болезнь, является генетически, патофизиологически, клинически неоднородным заболеванием. 122. Патогенез поздних осложнений сахарного диабета (макро- и микроангиопатии, нефропатия, ретинопатия, катаракта). Диабетическая кома. Поздние осложнения сахарного диабета представляют собой группу осложнений, на развитие которых требуются месяцы, а в большинстве случаев годы течения заболевания. Диабетическая ретинопатия — поражение сетчатки глаза в виде микроаневризм, точечных и пятнистых кровоизлияний, твёрдых экссудатов, отёка, образования новых сосудов. Заканчивается кровоизлияниями на глазном дне, может привести к отслоению сетчатки. Начальные стадии ретинопатии определяются у 25 % больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа. Частота заболевания ретинопатией увеличивается на 8 % в год, так что через 8 лет от начала заболевания ретинопатия выявляется уже у 50 % всех больных, а через 20 лет приблизительно у 100 % больных. Чаще встречается при 2-м типе, степень её выраженности коррелирует с выраженностью нейропатии. Главная причина слепоты у лиц среднего и пожилого возраста. Диабетическая микро- и макроангиопатия — нарушение проницаемости сосудов, повышение их ломкости, склонность к тромбозам и развитию атеросклероза (возникает рано, поражаются преимущественно мелкие сосуды). Диабетическая полинейропатия — чаще всего в виде двусторонней периферической нейропатии по типу «перчаток и чулок», начинающаяся в нижних частях конечностей. Потеря болевой и температурной чувствительности — наиболее важный фактор в развитии нейропатических язв и вывихов суставов. Симптомами периферической нейропатии является онемение, чувство жжения или парестезии, начинающиеся в дистальных областях конечности. Характерно усиление симптоматики в ночное время. Потеря чувствительности приводит к легко возникающим травмам. Диабетическая нефропатия — поражение почек, сначала в виде микроальбуминурии (выделения белка альбумина с мочой), затем протеинурии. Приводит к развитиюхронической почечной недостаточности. Диабетическая артропатия — боли в суставах, «хруст», ограничение подвижности, уменьшение количества синовиальной жидкости и повышение её вязкости. Диабетическая офтальмопатия — раннее развитие катаракты (помутнения хрусталика), ретинопатии (поражение сетчатки). Диабетическая энцефалопатия — изменения психики и настроения, эмоциональная лабильность или депрессия. Диабетическая стопа — поражение стоп больного сахарным диабетом в виде гнойно-некротических процессов, язв и костно-суставных поражений, возникающее на фоне изменения периферических нервов, сосудов, кожи и мягких тканей, костей и суставов. Является основной причиной ампутаций у больных сахарным диабетом. Диабетическая кома — состояние, развивающееся из-за недостатка инсулина в организме у больных сахарным диабетом. гипогликемическая кома — от недостатка сахара в крови - Гипогликемическая кома развивается при снижении уровня сахара в крови ниже 2,8 ммоль/л, что сопровождается возбуждением симпатической нервной системы и дисфункцией ЦНС. При гипогликемии кома развивается остро, больной чувствует озноб, голод, дрожь в теле, теряет сознание, изредка при этом бывают недолгие судороги. При утрате сознания отмечается обильная потливость: больной мокрый, «хоть выжимай», пот холодный. гипергликемическая кома — от избытка сахара в крови - ипергликемическая кома развивается постепенно, в течение суток и более, сопровождается сухостью во рту, больной много пьёт, если в этот момент взять кровь на анализ сахара; то показатели повышены (в норме 3,3-5,5 ммоль/л) в 2-3 раза.Её появлению предшествуют недомогание, ухудшение аппетита, головная боль, запоры или поносы, тошнота, иногда боли в животе, изредка рвота. Если в начальный период развития диабетической комы своевременно не начать лечение, больной переходит в состояние прострации (безразличия, забывчивости, сонливости); сознание его затемнено. Отличительной особенностью комы является то, что кроме полной утраты сознания, кожа сухая, тёплая на ощупь, изо рта запах яблок или ацетона, слабый пульс, пониженное артериальное давление. Температура тела нормальная или немного повышена. Глазные яблоки мягкие на ощупь. 123. Регуляция водно-солевого обмена. Строение и функции альдостерона и вазопрессина Важнейшие параметры вводно-солевого гомеостаза - осмотическое давление, рН и объём внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Изменение этих параметров может привести к изменению АД, ацидозу или алкалозу, дегидратации и отёкам тканей. Основные гормоны, участвующие в тонкой регуляции водно-солевого баланса и действующие на дистальные извитые канальцы и собирательные трубочки почек: антидиуретический гормон (АДГ), альдостерон и предсердный натриуретический фактор (ПНФ). Антидиуретический гормон  Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин - пептид с молекулярной массой около 1100 Д, содержащий 9 аминокислот, соединённых одним дисульфидным мостиком. Синтез и секреция антидиуретического гормона. АДГ синтезируется в нейронах гипоталамуса в виде предшественника препрогормона, который поступает в аппарат Гольджи и превращается в прогормон. В составе нейросекреторных гранул прогормон переносится в нервные окончания задней доли гипофиза (нейрогипофиз). Во время транспорта гранул происходит процессинг прогормона, в результате чего он расщепляется на зрелый гормон и транспортный белок - нейрофизин. Гранулы, содержащие зрелый антидиуретический гормон и нейрофизин, хранятся в терминальных расширениях аксонов в задней доле гипофиза, из которых секретируются в кровоток при соответствующей стимуляции. Стимулом, вызывающим секрецию АДГ, служит повышение концентрации ионов натрия и увеличение осмотического давления внеклеточной жидкости. При недостаточном потреблении воды, сильном потоотделении или после приёма большого количества соли осморецепторы гипоталамуса, чувствительные к колебаниям осмолярности, регистрируют повышение осмотического давления крови. Возникают нервные импульсы, которые передаются в заднюю долю гипофиза и вызывают высвобождение АДГ. Секреция АДГ происходит также в ответ на сигналы от барорецепторов предсердий. Изменение осмолярности всего на 1% приводит к заметным изменениям секреции АДГ. |