Биохимия. ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ. Экзаменационные вопросы по биологической химии для студентов лечебного, педиатрического и медикопрофилактического факультетов
 Скачать 6.22 Mb.
|
|
Липиды составляют около половины сухой массы головного мозга. Как отмечалось, в нервных клетках серого вещества особенно много фосфо-глицеридов, а в миелиновых оболочках нервных стволов – сфингомиелина. Из фосфоглицеридов серого вещества мозга наиболее интенсивно обновляются фосфатидилхолины и особенно фосфатидилинозитол. Обмен ли-пидов миелиновых оболочек протекает с небольшой скоростью. Холестерин, цереброзиды и сфингомиелины обновляются очень медленно. Ткань головного мозга взрослого человека содержит много холестерина (около 25 г). У новорожденных в головном мозге всего 2 гхолестерина; количество его резко возрастает в первый год жизни (примерно в 3 раза), при этом биосинтез холестерина происходит в самой мозговой ткани. У взрослых людей синтез холестерина в головном мозге резко снижается. Основная часть холестерина в зрелом мозге находится в неэтерифици-рованном состоянии, эфиры холестерина обнаруживаются в относительно высокой концентрации в участках активной миелинизации. Пути биосинтеза фосфоглицеридов в мозге сходны с теми, которые осуществляются в других тканях. Жирные кислоты образуются в основном из глюкозы, однако частично синтез их происходит из ацетоацетата, цитрата и даже ацетил-аспартата. 167. Биохимия возникновения и проведения нервного импульса. Молекулярные механизмы синаптической передачи Большинство исследователей придерживаются мнения, что явления электрической поляризации клетки обусловлены неравномерным распределением ионов К+ и Na+по обе стороны клеточной мембраны. Мембрана обладает избирательной проницаемостью: большей для ионов К+ и значительно меньшей для ионов Na+. Кроме того, в нервных клетках существует механизм, который поддерживает внутриклеточное содержание натрия на низком уровне вопреки градиенту концентрации. Этот механизм получил название натриевого насоса. При определенных условиях резко повышается проницаемость мембраны для ионов Na+. В состоянии покоя внутренняя сторона клеточной мембраны заряжена электроотрицательно по отношению к наружной поверхности. Объясняется это тем, что количество ионов Na+, выкачиваемых из клетки с помощью натриевого насоса, не вполне точно уравновешивается поступлением в клетку ионов К+. В связи с этим часть катионов натрия удерживается внутренним слоем противоионов (анионов) на наружной поверхности клеточной мембраны. Таким образом, на мембранах, ограничивающих нервные клетки, поддерживается разность электрических потенциалов (трансмембранная разность электрических потенциалов); эти мембраныэлектрически возбудимы. При возбуждении, вызванном тем или иным агентом, селективно изменяется проницаемость мембраны нервной клетки (аксона): увеличивается избирательно для ионов Na+(примерно в 500 раз) и остается без изменения для ионов К+. В результате ионыNa+устремляются внутрь клетки. Компенсирующий поток ионов К+, направляющийся из клетки, несколько запаздывает. Это приводит к возникновению отрицательного заряда на наружной поверхности клеточной мембраны. Внутренняя поверхность мембраныприобретает положительный заряд; происходит перезарядка клеточной мембраны (в частности, мембраны аксона, т.е. нервного волокна), и возникает потенциал действия, или спайк. Продолжительность спайка не превышает 1 мс. Он имеет восходящую фазу, пик и нисходящую фазу. Нисходящая фаза (падение потенциала) связана с нарастающим преобладанием выхода ионов К+ над поступлениемионов Na+– мембранный потенциал возвращается к норме. После проведения импульса в клетке восстанавливается состояние покоя. В этот период ионы Na+, вошедшие в нейрон при возбуждении, заменяются на ионы К+. Этот переход происходит против градиентаконцентрации, так как ионов Na+во внешней среде, окружающей нейроны, намного больше, чем в клетке после момента ее возбуждения. Переход ионов Na+против градиента концентрации, как отмечалось, осуществляется с помощью натриевого насоса, для работы которого необходима энергия АТФ. В конце концов все это приводит к восстановлению исходной концентрации катионов калияи натрия внутри клетки (аксона), и нерв готов для получения следующего импульса возбуждения. Заметим, что миелиновые мембраны, образуемые шванновскими клетками, окутывают нервные волокна и служат электрическим изолятором. Этот изоляционный слой покрывает большинство нервных волокон и сильно ускоряет распространение электрической волны (сигнала); при этом ионы входят вклетку и выходят из нее только в тех местах, где изолятор отсутствует. Как уже отмечалось, миелиновая мембрана состоит из фос-фолипидов, в частности из сфингомиелина, холестерина, а также белков и гликосфинголипидов. Некоторые заболевания, например рассеянный склероз, характеризуются демиелинизацией и нарушением проведения нервного импульса. Другим не менее важным процессом для нервной ткани является передача нервного импульса от одной нервной клетки к другой или воздействие на клетки эффекторного органа. 168. Медиаторы: ацетилхолин, катехоламины, серотонин, γ-аминомаслянная кислота, глутаминовая кислота, глицин, гистамин. Ацетилхолин является химическим передатчиком (медиатором) нервного возбуждения; окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, называют холинорецепторами. Холинорецептор (по современной зарубежной терминологии — «холиноцептор») является сложной белковой макромолекулой (нуклеопротеидом), локализованной на внешней стороне постсинаптической мембраны. При этом холинорецептор постганглионарных холинергических нервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные), а расположенные в области ганглионарных синапсов и в соматических нервномышечных синапсах — как н-холинорецепторы (никотиночувствительнные). Такое деление связано с особенностями реакций, возникающих при взаимодействии ацетилхолина с этими биохимическими системами: мускариноподобных в первом случае и никотиноподобных — во втором; м- и н-холинорецепторы находятся также в разных отделах ЦНС. Катехоламины — физиологически активные вещества, выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекул (медиаторов и нейрогормонов) в межклеточных взаимодействиях у животных и человека, в том числе в их мозге; производные пирокатехина. К катехоламинам относятся, в частности, такие нейромедиаторы, как адреналин, норадреналин, дофамин (допамин). γ-Аминомасляная кислота выполняет в организме функцию ингибирующего медиатора центральной нервной системы. При выбросе ГАМК в синаптическую щель происходит активация ионных каналов ГАМКA- и ГАМКC-рецепторов, приводящая к ингибированию нервного импульса. становлено, что ГАМК является основным нейромедиатором, участвующим в процессах центрального торможения. Под влиянием ГАМК активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение. Действие ГАМК в ЦНС осуществляется путём её взаимодействия со специфическими ГАМКергическими рецепторам Глутаминовая кислота является нейромедиаторной аминокислотой, одним из важных представителей класса «возбуждающих аминокислот». Связывание аниона глутамината со специфическими рецепторами нейронов приводит к возбуждению нейронов. Существуют ионотропные и метаботропные (mGLuR 1-8) глутаминатные рецепторы. Ионотропными рецепторами являются NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы. Эндогенные лиганды глутаминатных рецепторов — глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Для активации НМДА рецепторов также необходим глицин. Блокаторами NMDA-рецепторов являются PCP, кетамин, и другие вещества. AMPA-рецепторы также блокируются CNQX,NBQX. Каинова кислота является активатором каинатных рецепторов. Глицин является нейромедиаторной аминокислотой. Рецепторы к глицину имеются во многих участках головного мозга и спинного мозга и оказывают «тормозное» воздействие на нейроны, уменьшают выделение из нейронов «возбуждающих» аминокислот, таких, как глутаминовая кислота, и повышают выделение ГАМК. Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг, нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе, базальным ганглиям, коре. При этом нейроны дорсального и медиального ядер шва дают аксоны, различающиеся морфологически, электрофизиологически, мишенями иннервации и чувствительностью к некоторым нейротоксическим агентам, например, экстази. 169. Нарушения обмена биогенных аминов при психических заболеваниях. Предшественники катехоламинов и ингибиторы моноаминооксидазы в лечении депрессивных состояний. Биогенные амины — вещества, обычно образующиеся в организме животных или растений из аминокислот при их декарбоксилировании (удалении карбоксильной группы) ферментами декарбоксилазами и обладающие высокой биологической активностью. К биогенным аминам относятся дофамин, норадреналин и адреналин (синтезируются изначально из аминокислоты тирозина), серотонин, мелатонин и триптамин (синтезируются из триптофана) и многие другие соединения. В организме животных многие биогенные амины выполняют роль гормонов и нейромедиаторов. В терапевтической практике применяется большое количество лекарственных средств, которые действуют через систему медиаторов. Многие лекарственные препараты, успешно применяемые при лечении гипертонии, влияют на накопление и выделение адренергических медиаторов. Например, резерпин – понижающее артериальное давление средство специфически тормозит процесс переноса катехоламинов в специальные гранулы нейронов и тем самым делает эти амины доступными действию эндогенной МАО. Гипотензивные лекарственные препараты, такие, как α-метилдофа, под действием содержащихся в нервной клетке (аксоне) ферментовпревращаются в вещества, напоминающие по своему строению норадреналин. Эти «ложные» медиаторы накапливаются и выделяются вместе с естественными медиаторами, «разбавляя» их и тем самым снижая их эффект. Многие антидепрессанты (вещества, снимающие депрессию) увеличивают содержание катехоламинов в синаптической щели, т.е. количество медиаторов для стимулирования рецептора возрастает. К таким веществам, в частности, относятся имипрамин (блокирует поглощение норадреналина нервными волокнами), амфетамин (одновременно способствует выделению норадреналина и блокирует его поглощение), ингибиторы МАО (подавляют метаболизм катехоламинов) и др. В связи с этим возникла катехол-аминовая гипотеза депрессивных состояний, согласно которой психическая депрессия связана с недостатком катехоламинов в мозге. В начале 50-х годов фармакологи выяснили, что известный галлюциноген диэтиламин лизергиновой кислоты (ЛСД) не только сходен по химическому строению с серотонином, но и нейтрализует некоторые его фармакологические эффекты (блокируя рецепторысеротонина). Поэтому было высказано предположение, что нарушение обмена серотонина может быть причиной возникновения особых психических заболеваний. Считают, что такие антипсихотические средства, как аминазин (хлор-промазин) и галоперидол, усиливая синтез катехоламинов, способны блокировать дофаминовые рецепторы в мозге. 170. Физиологически активные пептиды мозга. Нейропептиды осуществляют контроль за экспрессией вторичных клеточных мессенджеров, цитокинов и других сигнальных молекул, а также за запуском генетических программ апоптоза , антиапоптозной защиты, усиления нейротрофического обеспечения. Такие регуляторные (модуляторные) влияния устраняют общую дезинтеграцию во взаимодействии сложных и часто разнонаправленных молекулярно-биохимических механизмов, восстанавливая их нормальный баланс. Особо важную роль играют эндогенные регуляторы функций ЦНС - нейропептиды. Их молекулы, представляющие собой короткие аминокислотные цепи, "нарезаются" из более крупных белковых молекул- предшественников ферментами протеолиза (процессинг) лишь "в нужном месте и в нужное время" в зависимости от потребностей организма. Нейропептиды существуют всего несколько секунд, но длительность их действия может измеряться часами. Эндогенное образование нейропептида в ответ на какое-либо изменение внутренней среды приводит к высвобождению ряда других пептидов, для которых сам нейропептид является индуктором. Если их совместное действие однонаправленно, эффект будет суммированным и продолжительным. Выход пептида может регулироваться несколькими регуляторными пептидами предыдущего каскада. Таким образом, эффекторная последовательность совокупности пептидов образует так называемый пептидный регуляторный континуум, особенность которого заключается в том, что каждый из регуляторных пептидов способен индуцировать или ингибировать выход ряда других пептидов. В результате первичные эффекты того или иного пептида могут развиваться во времени в виде цепных и каскадных процессов. Особенностью структуры нейропептидов является наличие нескольких лигандных групп связывания, предназначенных для разных клеточных рецепторов. Это одно из молекулярных объяснений присущей им полифункциональности. Физиологическая активность нейропептидов во много раз превышает аналогичное действие непептидных соединений. В зависимости от места их высвобождения нейропептиды могут осуществлять медиаторную функцию (передачу сигнала от одной клетки к другой), модулировать реактивность определенных групп нейронов , стимулировать или тормозить выброс гормонов , регулировать тканевый метаболизм или выполнять функцию эффекторных физиологически активных агентов (вазомоторную, Na+-уретическую и другие функции регуляции). Известно, что нейропептиды способны регулировать активность про- и противовоспалительных цитокинов через модуляцию активности их рецепторов. При этом восстановление нормального баланса цитокинов происходит более эффективно, чем при воздействии на отдельные цитокиновые системы. Как правило, цитокиновые эффекты нейропептидов сопровождаются их влиянием на генерацию оксида азота и другие оксидантные процессы . Многие нейропептиды проявляют выраженные нейротрофические ростовые свойства. С учетом того, что нейропептиды легко проникают через гематоэнцефалический барьер (в отличие от полипептидных цепей факторов роста), трудно переоценить их потенциальную терапевтическую значимость. При изучении свойств нейропептидов, структурно связанных с АКТГ , показано, что АКТГ-подобные пептиды влияют на текучесть синаптических мембран, модулируют рецепторные функции, влияя на процессы фосфорилированиябелков , тормозят активацию микроглии и избыточный синтез нейротоксичных цитокинов и лигандов к NMDA-рецепторам , обладают самостоятельным нейротрофическим эффектом. Поиск новых эффективных препаратов с нейротрофическими и модуляторными свойствами сохраняет актуальность. Ведутся исследования по созданию аналогичных церебролизину препаратов, являющихся гидролизатами белковых структур головного мозга животных, активную фракцию которых составляют эндогенные пептиды-регуляторы. Препараты различаются по спектру входящих в них пептидов и особенностям метаболических эффектов. Одним из них является церебролизат Следует, однако, предостеречь об опасности получения биологического материала из мозга крупного рогатого скота в связи с возможностью инфицирования пациентов прионами - переносчиками трансмиссивной энцефалопатии (" болезнь бешенства коров "), вызывающими у людей тяжелое нейродегенеративное поражение - болезнь Крейтцфельда-Якоба . Эндорфины(эндогенные + морфины) — группа полипептидных химических соединений, по структуре сходные с опиатами (морфиноподобными соединениями), которые естественным путем вырабатываются в нейронах головного мозга и обладают способностью уменьшать боль, аналогично опиатам, и влиять на эмоциональное состояние. Эндорфины образуются из вырабатываемого гипофизом вещества — беталипотрофина (beta-lipotrophin); считается, что они контролируют деятельность эндокринных желез в организме человека. Выработка эндорфинов увеличивается в ответ на стресс с целью уменьшения болевых ощущений. Было установлено, что эндорфины выделяются у лабораторных животных, подвергающихся периодическим электрическим ударам в металлической клетке. Кроме того, считается, что эндорфины производятся в организме солдат во время сражения, что позволяет им до определённой степени игнорировать боль. Популярное представление о том, что эндорфины являются «гормонами счастья» или «гормонами радости», не имеет под собой никаких оснований. Энкефали́ны - нейропептиды, обладающие морфиноподобным (опиатным) действием; образуются главным образом в центральной нервной системе позвоночных. Оказывают болеутоляющий и седативный (успокаивающий) эффект, участвуют в формировании эмоциональных состояний. Биохимические показатели биологических жидкостей человека 1. Аминный азот сыворотки крови (0,2 – 0,43 г/л) 2. Общий белок сыворотки крови (65-80 г/л) 3. Альбумины сыворотки крови (40-50 г/л) 4. Глобулины сыворотки крови (20-35 г/л) 5. Альбумино-глобулиновый коэффициент сыворотки крови(1,6-2,0) 6. Остаточный азот сыворотки крови и его компоненты(14-25 ммоль/л) 7. Мочевина сыворотки крови (3,3-8,3 ммоль/л) 8. Мочевина мочи (330-580 ммоль/л) 9. Глюкоза крови (3,3 – 5,5 ммоль/) 10. Порог почечной проницаемости для глюкозы (кровь) (8,0-10,0 ммоль/л) 11. Сиаловые кислоты (сыворотка) (0,55- 0,79 г/л) 12. Кетоновые тела сыворотки крови (до 30 мг/л) 13. Общие липиды сыворотки крови (4,0 – 8,0 г/л) 14. Липоротеины общие сыворотки крови (3,5 – 7,5 г/л) 15. Общий холестерин сыворотки крови (5,2±1,2 ммоль/л) 16. Общий билирубин сыворотки крови(1,7 – 20,5 мкмоль/л) 17. рН крови (7,36 – 7,42) 18. Буферные основания (плазма крови) (44-54 ммоль/л) 19. Сдвиг буферных оснований(±2,5 ммоль/л) 20. Креатинин (моча) (4,4 – 17,4 ммоль/сутки) 21. Общая кислотность желудочного сока (его составные части) (40 – 60 ммоль/л) 22. Амилаза сыворотки крови (3,3 – 8,9 мг/сек/л) 23. Трансаминазы (АсАТ и АлАТ) сыворотки крови (0,1 – 0,45 ммоль ПВК/л) 24. Щелочная фосфатаза сыворотки крови (0,5 - 1,3 ммоль НР/л/ч) 25. Кальций сыворотки крови (2,25 -2,75 ммоль/л) 26. Хлориды (кровь) (95 – 103 ммоль/л) |