Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей
 Скачать 1.94 Mb.
|
|
3.1.1.1.1. Лечение впервые диагностированной фокальной эпилепсии (с фокальными приступами с/без нарушения сознания, билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом) В России при фокальных формах эпилепсии в режиме монотерапии разрешены к применению: бензобарбитал**, вальпроевая кислота**, габапентин, зонисамид, карбамазепин**, клоназепам**, лакосамид**, ламотриджин, леветирацетам**, окскарбазепин**, примидон, топирамат**, фенитоин**, фенобарбитал**, эсликарбазепин (перечень ПЭП здесь и далее указаны в алфавитном порядке). Рекомендуется начинать лечение взрослым пациентам с фокальной формой эпилепсии (фокальными эпилептическими приступами с/без нарушения сознания, билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом) с вальпроевой кислоты**, габапентина, зонисамида, карбамазепина**, лакосамида**, ламотриджина, леветирацетама**, окскарбазепина**, примидона [274], топирамата**, фенитоина**, фенобарбитала**, эсликарбазепина в виде монотерапии с целью прекращения приступов [275–277]. 131 Уровень убедительности рекомендаций А, (уровень достоверности доказательств – 1). Для примидона: Уровень убедительности рекомендаций - В, (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: Необходимо отметить, что клиническая эффективность различных ПЭП у больных с фокальными формами эпилепсии при адекватных дозировках приблизительно одинакова и составляет 50 – 60 %. В более ранних исследованиях при оценке эффективности базовых ПЭП было показано, что удержание на терапии у пациентов с фокальными приступами было значительно выше при назначении карбамазепина** и фенитоина** в сравнении с фенобарбиталом** и примидоном. При фокальных приступах с эволюцией в билатеральные тонико-клонические приступы удержание пациентов на терапии было значительно выше при лечении карбамазепином**, фенитоином** и фенобарбиталом** в сравнении с примидоном. Более ранняя отмена примидона и фенитоина** была связана с побочными эффектами. Таким образом, при фокальных приступах фенитоин**, примидон признаются так же эффективными, но не является препаратами первого выбора вследствие побочных эффектов. Клиническая эффективность бензобарбитала** в рандомизированных клинических исследованиях не изучалась. Карбамазепин** долгие годы считался основным ПЭП для лечения пациентов с фокальными приступами; «золотым стандартом», с которым в рандомизированных клинических исследованиях сравнивали эффективность других ПЭП. Систематический обзор с сетевым метаанализом [275] показал, что длительность удержания на терапии (отражающая эффективность и переносимость) у пациентов с фокальными типами приступов, получающих ламотриджин и леветирацетам,** значительно выше в сравнении с карбамазепином**. В порядке убывания по сравнению с карбамазепином** по параметру удержания ПЭП распределились следующим образом: вальпроевая кислота**, зонисамид, окскарбазепин**, фенитоин**, топирамат**, габапентин, фенобарбитал**. Указанные ПЭП эффективны в лечении фокальных форм эпилепсии в режиме монотерапии. Авторы другого метаанализа [276] рекомендуют начинать лечение с леветирацетама**, зонисамида, лакосамида**, эсликарбазепина в виде монотерапии при установлении диагноза фокальной формы эпилепсии (фокальных эпилептических приступах) у взрослых. Не было никаких статистически значимых различий в прекращении приступов через 6 и 12 месяцев при приеме указанных ПЭП. Все указанные 132 ПЭП оказались эффективными и представляют собой подходящую альтернативу карбамазепину**. Системный метаанализ[277], включающий 65 РКИ, в который вошел анализ использования леветирацетама**, ламотриджина, окскарбазепина**, топирамата**, вальпроевой кислоты** установил, что данные ПЭП являются эффективными для начальной монотерапии у взрослых. ПЭП не демонстрировали никаких признаков превосходства или неполноценности по сравнению с карбамазепином**, который считается стандартным лечением фокальной эпилепсии. В рандомизированном клиническом исследовании [278] показано, что лакосамид** сравним по клинической эффективности с карбамазепином** у больных с впервые диагностированной эпилепсией. Согласно результатам систематического обзора [279], нет однозначных доказательств, на основании которых возможен выбор между карбамазепином** и вальпроевой кислотой**. В работе взяты такие критерии как «время до отмены ПЭП» (удержание на терапии), «ремиссия на протяжении 12-месяцев», «время до первого приступа». По результатам исследования подтверждается рекомендация использования карбамазепина** в качестве ПЭП первого выбора у пациентов с фокальной эпилепсией. При сравнительном анализе карбамазепина** и топирамата** [280] были получены данные, что карбамазепин** с меньшей вероятностью будет отменен и что 12-месячная ремиссия будет достигнута раньше, чем при применении топирамата**. Систематический обзор 13 РКИ [281], сравнивающих карбамазепин** и ламотриджин, показал, что оба ПЭП в качестве монотерапии являются эффективными в лечении фокальных форм эпилепсии. Время прекращения приема («удержания») раньше наступала при монотерапии карбамазепином**. Наиболее распространенная причина прекращение приема – побочные эффекты: в 51% у карбамазепина** от общего числа случаев отмены против 36% у ламотриджина. Второй причиной отмены препарата был рецидив приступов на фоне лечения: 8% пациентов принимающих карбамазепин** и 15% ламотриджин. Полученные результаты также свидетельствуют о том, что рецидив приступов после начала лечения ламотриджином может произойти раньше, чем при лечении карбамазепином**, а ремиссия приступов в течении 6 месяцев может произойти раньше на карбамазепин**, чем на ламотриджин. В проспективном двойном-слепом рандомизированном исследовании [282] был показан эквивалентный эффект леветирацетама** и карбамазепина** для достижения ремиссии приступов при впервые диагностированной фокальной эпилепсии. 133 Один из выводов научной группы исследования «КОМЕТ» гласит, что терапия леветирацетамом** не превосходит лечение карбамазепином** и ламотриджином в стандартных дозах у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией [283]. В проведенном исследовании стандартных и новых ПЭП (Standart And New Antiepileptic Drugs, SANAD) с участием пациентов с фокальной эпилепсией (n = 1721) сравнивалась эффективность карбамазепина**, габапентина, ламотриджина, окскарбазепина**, топирамата** (проспективное, в параллельных группах, открытое, рандомизированное исследование в условиях реальной клинической практике в течение 12 мес., с точки зрения времени до констатации отсутствие эффекта терапии) [284]. Ламотриджин по клинической эффективности значительно превосходил карбамазепин** и окскарбазепин**, которые в свою очередь значительно превосходили габапентин и топирамат**. Эти различия в эффективности сохранялись в течение 6 лет. С точки зрения переносимости ламотриджин и габапентин значительно превосходили окскарбазепин**, который значительно превосходил карбамазепин** и топирамат**. Интересным является научный подход оценки эффективности ПЭП при различных типах приступов. В 2013 г. экспертная группа МПЭЛ выпустила обзор эффективности начальной монотерапии у пациентов с недавно диагностированными или нелеченными различными эпилептическими приступами и двумя эпилептическими синдромами [285]. Результаты были основаны на 64 РКИ и 11 метаанализах, завершенных за последние 72 года. Авторы пришли к следующим выводам по уровням доказательности для взрослой когорты пациентов: взрослые с фокальными приступами – эффективность установлена: карбамазепин**, леветирацетам**, фенитоин**, зонисамид; вероятно эффективен: вальпроевая кислота**; возможно эффективен: габапентин, ламотриджин, окскарбазепин**, фенобарбитал**, топирамат**; потенциально эффективен: клоназепам**, примидон; пожилые люди с фокальными приступами – эффективность установлена: габапентин, ламотриджин; вероятно эффективен: нет ПЭП; возможно эффективен: карбамазепин**; потенциально эффективен: топирамат**, вальпроевая кислота**. Авторы системного обзора, оценивавших эффективность клоназепама**, пришли к выводу об отсутствии доказательств для рекомендации данного ПЭП взрослым пациентам с фокальными формами эпилепсии в виде монотерапии [286]. Рекомендуется начинать лечение у пожилых пациентов (старше 65 лет) с фокальной формой эпилепсии (фокальными эпилептическими приступами с/без нарушения сознания, с билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом) с 134 леветирацетама ** , ламотриджина в виде монотерапии с целью прекращения приступов [287] Уровень убедительности рекомендаций А, (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарии: Показана лучшая переносимость (меньшая частота побочных эффектов) у леветирацетама**, ламотриджина, габапентина в сравнении с карбамазепином** у пожилых пациентов [287, 288]. Пожилым пациентам с учетом снижения функции почек, накоплении коморбидных заболеваний, сопутствующей терапии рекомендуется начинать терапию с более низких доз ПЭП, выбирать более низкий темп титрации. Необходимо также учитывать возможное фармакокинетическое взаимодействие ПЭП с другими препаратами, получаемыми пациентом. Ламотриджин и леветирацетам** являются более предпочтительными по сравнению с карбамазепином** у пожилых пациентов с фокальными формами эпилепсии по причине их лучшей переносимости и небольшой вероятности фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами [287]. Рекомендуется начинать лечение у пожилых пациентов (старше 60 лет) с фокальной формой эпилепсии (фокальными эпилептическими приступами с/без нарушения сознания, с билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом) с габапентина в виде монотерапии с целью прекращения приступов [288] Уровень убедительности рекомендаций А, (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: Габапентин по эффективности сравним с карбамазепином** и лучше переносится у пациентов старше 60 лет с впервые диагностированной фокальной эпилепсией. Применение габапентина приводит к урежению частоты приступов у пациентов старше 60 лет [288]. Выбрав препарат, врач должен назначить индивидуальную эффективную дозу. Доза ПЭП постепенно повышается (согласно схеме титрации) до достижения ремиссии приступов или появления побочных эффектов. Предпочтительны ретардные формы ПЭП, которые можно принимать 1 - 2 раза в сутки, что повышает комплаентность пациента к лечению. Как правило, это ПЭП нового и новейшего поколения. Только после достижения максимально переносимой дозы и отсутствия у пациента ремиссии приступов можно говорить о неэффективности ПЭП и планировать замену на ПЭП следующей очереди выбора в виде вторичной монотерапии либо перейти к рациональной политерапии. Знание механизмов действия ПЭП приобретает наибольшее 135 значение при выборе препаратов для комбинированной терапии. В настоящее время у экспертов нет однозначного ответа на вопрос «комбинировать или заменять» после первой неудачной монотерапии. В целом принято считать, что замена ПЭП более целесообразна при плохой переносимости и малой эффективности первого препарата, в то время как рациональная политерапия возможна в случае хорошей переносимости первого ПЭП, но недостаточной его эффективности. Известные механизмы действия, начальные и среднетерапевтические дозы ПЭП, схемы титрации в сокращенном виде указаны в приложении №А3. 3.1.1.1.2. Лечение впервые диагностированной генерализованной эпилепсии (генерализованных приступов) В России при генерализованной эпилепсии в режиме монотерапии разрешены к применению: бензобарбитал**, вальпроевая кислота**, карбамазепин**, клоназепам**, ламотриджин, окскарбазепин**, примидон, топирамат**, фенитоин**, фенобарбитал**. Наиболее часто генерализованные формы эпилепсии дебютирует в детском и подростковом возрасте. «Тезисы-рекомендации» по лечению данных форм будут представлены в соответствующем разделе. Рекомендуется начинать лечение у взрослых пациентов с генерализованными формами эпилепсии (c генерализованными тонико-клоническими приступами) с вальпроевой кислоты**, карбамазепина**, ламотриджина, окскарбазепина**, топирамата**, фенитоина**, фенобарбитала** в виде монотерапии с целью прекращения приступов [275]. Уровень убедительности рекомендаций А, (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарии: Длительное время препаратом выбора при генерализованных формах эпилепсии (генерализованных приступах) считались препараты вальпроевой кислоты**. Высококачественные данные обзора [275] рандомизированных контролируемых исследований монотерапии у взрослых с генерализованным началом тонико-клонических приступов (с другими генерализованными типами приступов или без них) подтверждают использование вальпроевой кислоты** в качестве первой линии лечения, но при этом демонстрируют, что ламотриджин и леветирацетам** (согласно инструкции является средством дополнительной терапии при генерализованных приступах) могут быть подходящей альтернативой вальпроевой кислоте**. Это особенно важно для женщин с детородным потенциалом, для которых вальпроевая кислота** не является препаратом выбора из-за ее высокой тератогенности . 136 Ламотриджин имеет сравнимую клиническую эффективность с карбамазепином** в отношении первично-генерализованных тонико-клонических приступов [282]. В РКИ вальпроевая кислота** лучше переносилась, чем топирамат**, и была более эффективной, чем ламотриджин. Авторами сделан вывод, что вальпроевая кислота** должна оставаться препаратом первого выбора для многих пациентов (прежде всего, лиц мужского пола) с генерализованными эпилепсиями. Однако из-за потенциальных побочных эффектов вальпроевой кислоты** ее использование следует ограничить у девочек и женщин репродуктивного возраста, за исключением тех случаев, когда другие методы не эффективны или противопоказаны [284, 289]. В системном обзоре, исследующим эффективность монотерапии топираматом** у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией, не было существенных различий в эффективности между топираматом** и вальпроевой кислотой** у пациентов, ответивших на лечение снижением количества миоклонических или первично- генерализованных тонико-клонических приступов на 50% и более [290]. Мнение о том, что вальпроевая кислота** превосходит карбамазепин** при генерализованных тонико-клонических приступах в структуре генерализованной эпилепсии, не подтверждается этими данными [279]. Согласно системному обзору МПЭЛ (64 РКИ и 11 мета-анализов) имеется следующая доказательная эффективность начальной монотерапии у пациентов с генерализованными приступами: у взрослых с генерализованным началом тонико- клонических приступов – доказанная эффективность: нет ПЭП; вероятная эффективность: нет ПЭП; возможная эффективность: карбамазепин**, ламотриджин, окскарбазепин**, фенобарбитал**, фенитоин**, топирамат**, вальпроевая кислота**; потенциальная эффективность: габапентин, леветирацетам**; для пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией: доказанная эффективность – нет ПЭП, вероятная эффективность – нет ПЭП, возможная эффективность – нет ПЭП, потенциальная эффективность – топирамат**, вальпроевая кислота** [285].В этом же обзоре указано, что согласно нерандомизированным клиническим исследованиям – карбамазепин**, габапентин, окскарбазепин**, фенитоин** могут аггравировать абсансные и миоклонические приступы, а в некоторых случаях и генерализованные тонико-клонические приступы. Имеются данные о том, что ламотриджин может аггравировать миоклонические приступы при ЮМЭ. 137 Клинических исследований, оценивающих эффективность/переносимость клоназепама**, при генерализованных эпилепсиях у взрослых пациентов в виде монотерапии нет. 3.1.1.2. Лечение фармакорезистентной эпилепсии Введение. Фармакорезистентная эпилепсия (ФРЭ) – форма заболевания, при которой приступы продолжаются, несмотря на адекватную противоэпилептическую терапию двумя ПЭП в виде монотерапии или в комбинации. Доля больных с ФРЭ варьирует от 20 до 30%. Перед коррекцией лечения необходимо убедиться в отсутствии псевдорезистентности, которая чаще всего связана с неправильным диагнозом, неправильно выбранным ПЭП или его дозой, плохой комплаентностью пациента к лечению. Только при недостаточной эффективности правильно подобранной монотерапии возможна политерапия. Как правило, политерапия целесообразна после не менее чем двух последовательных попыток применения препаратов в режиме монотерапии. В соответствии с общепринятым мнением, при проведении политерапии следует комбинировать ПЭП с различными механизмами действия, чтобы повысить эффективность и избежать увеличения риска возникновения нежелательных явлений. В связи с большим выбором ПЭП при переходе на политерапию необходимо учитывать фармакокинетические и фармакодинамические особенности назначаемых ПЭП, т.е. речь идет о рациональной политерапии. |