Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей
 Скачать 1.94 Mb.
|
|
Рекомендуется проведение анализа метилирования (метил-чувствительная ПЦР) СpG островков в области промотора гена SNRPN на хромосоме 15q11-q13 у ребенка с эпилепсией при подозрении на наличие у него синдрома Ангельмана с целью подтверждения диагноза [261]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Судороги - один их частых симптомов у пациентов с синдромов Ангельмана. Кроме эпилепсии у пациентов отмечается походка по типу «механической куклы», задержка речевого развития и характерная медленноволновая активность на межприступной ЭЭГ. Анализ метилирования позволяет выявить две основные причины возникновения синдрома-делеции в области хромосомы 15q11-q13 и однородительскую дисомию. В норме, у здоровых людей метилирован материнский аллель и не метилирован отцовский аллель в регионе 15q11-q13, что можно определить с помощью исследования 123 промоторной области гена SNRPN (малого ядерного рибонуклеопротеина полипептида N) путем полимеразной цепной реакции (ПЦР). При синдроме Ангельмана анализ определяет неметилированный аллель отцовского происхождения при отсутствии метилированного материнского аллеля. Нормальный профиль метилирования не исключает синдром Ангельмана, потому что в 20 - 25% случаев этот синдром обусловлен мутацией гена UBE3A, и не сопровождается изменением метилирования. 2.5.2. Особенности клинических проявлений наследственных болезней обмена (НБО), сопровождающихся судорогами Наследственные болезни обмена веществ, сопровождающиеся судорогами, – обширная группа моногенных заболеваний, обусловленных мутациями в генах, белковые продукты которых участвуют в сложных биохимических реакциях. Возникновение судорожного синдрома наблюдается в структуре симптомокомплексов более 200 нозологических форм, относящихся к различным классам НБО, в том числе аминоацидопатий, органических ацидурий, пероксисомных, митохондриальных и лизосомных болезнях накопления. Большинство заболеваний этой группы имеют аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный рецессивный и митохондриальный тип наследования. Патогенез развития эпилепсии при этих группах нейрометаболических заболеваний, чаще всего, связан с дефицитом фермента, обусловленным мутациями в кодирующем его гене, что приводит к накоплениям метаболитов, предшествующих ферментативному блоку, оказывающих токсичное действие на клетки различных органов, вызывая их гибель. В связи с этим может поражаться как один «орган-мишень», так и несколько органов или систем, в том числе центральная и периферическая нервная система, скелетно-мышечная, сердце, печень, поджелудочная железа и даже кожа. Особенностями клинических проявлений НБО, позволяющих заподозрить их наличие являются: -необычный запах от кожи и ушной серы пациентов; -острые метаболические кризы, которые часто протекают под маской нейроинфекции или провоцируются инфекционными заболеваниями; -коматозные состояния; -рвоты, непереносимость определенных продуктов. Диагностика НБО Диагностика наследственных нарушений обмена веществ может осуществляться на трех уровнях. 124 Первый уровень направлен на определение количества метаболитов нарушенных реакций. Он осуществляется с помощью тандемной масс-спектрометрии и высокожидкостной хроматографии органических кислот и газовой хроматографии/масс- спектрометрии мочи. С помощью этого метода диагностируются основные нозологические формы аминоацидопатий, органических ацидурий и болезней нарушения бета окисления жирных кислот. Достоинства заключаются в быстроте и дешевизне исследований, однако, маркеры могут обладать низкой специфичностью. Базовую информацию для дальнейшего диагностического поиска могут дать исследования кислотно-основного состава крови (включающим уровень рН), глюкозы, аммония, лактата, кетонов мочи и печеночного профиля. Одним из наиболее важных тестов является определение уровня сахара крови, так как гипогликемия является одним из частых симптомов НБО, сопровождающихся судорогами. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга может быть эффективна при диагностике НБО из группы лизосомных болезней накопления, пероксисомных болезнях, а также для обнаружения пороков развития мозга и его гипоксически- ишемических поражений. Второй уровень – исследование активности определенного фермента или группы ферментов. Третий уровень – ДНК диагностика, направленная на поиск мутаций в генах с помощью автоматического секвенирования по Сэнгеру, или использование метода высокопроизводительного секвенирования (NGS): панели генов, полноэкзомное и полногеномное секвенирование. Учитывая возможность эффективной патогенетической терапии для некоторых нозологических форм этой группы заболеваний, их диагностику необходимо провести в кратчайшие сроки до появления необратимых повреждений головного мозга. Для нескольких нозологических форм эпилепсий из группы НБО, манифестирующих в неонатальном периоде разработана специфическая терапия, полностью купирующая клинические симптомы. К ним относятся четыре генетических варианта гипомагниемии, пиридоксин зависимые судороги и недостаточность биотинидазы. К возникновению гипомагниемии приводят мутации в четырех генах, продукты которых осуществляют абсорбцию магния в кишечнике или реабсорбцию магния в почечных канальцах, а к возникновению пиридоксинзависимых судорог – мутация в гене ALDH7A1, кодирующем фермент семейства альдегидфосфат дегидрогеназ. Недостаточность этого фермента приводит к накоплению пипередин-6 карбомилата, инактивирующего пиридоксальфосфат. Внутривенное введение электролитных растворов (препаратов 125 магния) при наследственных гипомагниемиях или пиридоксальфосфата при пиридоксинзависимых судорогах полностью купирует симптомы и предотвращает их повторное возникновение. При отсутствии адекватного лечения формируется мышечная гипотония, возникает задержка темпов психомоторного развития и судорожный синдром. Эффективное лечение разработано и для наследственного дефицита биотинидазы - заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования. Рекомендовано комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии, а также исследование аминокислот и метаболитов в моче пациенту с эпилепсией с подозрением на врожденный дефект метаболизма с целью уточнения этиологии эпилепсии и подбора терапии [262, 471]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии Тандемная масс - спектрометрия является методом скрининга, направленного на анализ метаболитов, изменение концентрации которых обнаруживается при наследственных аминоацидопатиях, органических ацидуриях и нарушениях бета-окисления жирных кислот, в симптомокомплексе которых наблюдаются судороги. Судороги являются одним из частых симптомов болезней обмена веществ. Одновременное определение нескольких десятков метаболитов в пятне крови позволяет провести анализ в кратчайшие сроки и спланировать алгоритм молекулярно- генетического исследования, направленного на уточнение нозологической формы и назначение своевременной терапии. Рекомендовано комплексное определение концентрации органических кислот в крови и комплексное определение содержания органических кислот в моче методом высокожидкостной хроматографии пациенту с эпилепсией с подозрением на врожденный дефект метаболизма с целью уточнения этиологии эпилепсии и подбора терапии [263] Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендован комплекс исследований для диагностики недостаточности среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот и комплекс исследований для диагностики недостаточности длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот пациенту с эпилепсией с подозрением на врожденный дефект метаболизма из группы нарушения обмена жирных кислот и пероксисомных болезней, 126 сопровождающихся судорогами, для уточнения этиологии эпилепсии и подбора терапии [264]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарий: Определение метаболитов обмена жирных кислот, прежде всего фитановой кислоты позволяет заподозрить наличие пероксисомных заболеваний и спланировать алгоритм дальнейших поисков генетического варианта на основании использования секвенирования отдельного гена по Сенгеру. Рекомендуется исследование кислотно-основного состояния и газов крови ребенку с эпилепсией с подозрением на врожденный дефект метаболизма для поиска этиологии эпилепсии [265]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется исследование уровня молочной кислоты в крови пациенту с эпилепсией с подозрением на митохондриальную природу для уточнения этиологии эпилепсии и подбора терапии [266]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: существенное повышение лактата может свидетельствовать о митохондриальной природе эпилепсии. Рекомендуется исследование уровня пировиноградной кислоты в крови пациенту с эпилепсией с подозрением на ее митохондриальную природу для уточнения этиологии эпилепсии и подбора терапии [266]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: существенное повышение лактата и изменения соотношения лактата к пирувату может свидетельствовать о митохондриальной природе эпилепсии. 2.5.3. Особенности клинических проявлений хромосомных синдромов, сопровождающихся судорогами К настоящему времени описано более 500 хромосомных аномалий, ассоциированных с нарушением ЭЭГ паттерна и судорогами. Дети с хромосомными синдромами часто рождаются с низким весом и множественными стигмами дизэбриогенеза и/или пороками развития двух и более органов или систем. В отличии от идиопатических моногенных эпилепсий у больных с хромосомными синдромами 127 задержка развития, обычно, отмечается с рождения, и часто сопровождаются мышечной гипотонией. При некоторых хромосомных перестройках можно выделить характерный фенотип, например, при делеции короткого плеча 4 хромосомы (синдроме Вольфа - Хиршхорна), микроделеции короткого плеча 17 хромосомы (синдроме Миллера - Дикера), синдроме Ангельмана (микроделеция длинного плеча 15 хромосомы), но в большинстве случаев фенотип не специфичен. Определить хромосомную патологию можно цитогенетическим методом, но при малых размерах дисбаланса необходимо проведение молекулярного кариотипа (хромосомного микроматричного анализа). Лечение эпилепсии при хромосомной патологии симптоматическое. 2.5.4. Способы диагностики хромосомных синдромов, сопровождающихся судорогами Диагностика количественных и структурных перестроек хромосом более, чем 10 млн п.н. осуществляется на основании традиционного метода анализа хромосом с использованием различных методов их окрашивания. Самым распространенным методом является G окрашивание по Романовскому - Гимзе. Использование этого метода позволяет выявлять полисомии, анеуплоидии, а также протяженные делеции, дупликации инверсии, инсерции, а также транслокации хромосом. Диагностика структурных перестроек хромосом меньшего размера проводится с помощью хромосомного микроматричного анализа. При выполнении этого анализа исследуются все клинически значимые участки генома, позволяющие диагностировать все известные хромосомные синдромы (в том числе микроделеционные и микродупликационные). Необходимо иметь в виду, что при проведении этого анализа не определяется наличие однородительских дисомий и транслокаций хромосом, а также перестройки за гранью разрешающей способности метода. Рекомендуется исследование кариотипа пациенту с эпилепсией при подозрении на наличие хромосомной патологии [258, 267]: Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3). Рекомендуется проведение хромосомного микроматричного анализа пациенту с эпилепсией при подозрении на хромосомную патологию при условии нормального кариотипа [259]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4). 128 2.5.5. Диагностические мероприятия при оказании паллиативной помощи при эпилепсии у детей Рекомендуются первичные консультации врачей и иных специалистов из медицинской организации или ее структурного подразделения, оказывающего специализированную паллиативную медицинскую помощь детям с формами эпилепсии, относящимся к заболеваниям, ограничивающим продолжительность жизни (коды Международной классификации болезней Х пересмотра G 40.4, G 40.5, G 40.9) и детям с фармакорезистентной эпилепсией, которым выполнены паллиативные нейрохирургические вмешательства (каллозотомия и субпиальные транссекции), для определения объема необходимой паллиативной медицинской помощи [268- 272]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: Термином «состояния, ограничивающие продолжительность жизни» (life-limiting conditions) у детей обозначаются состояния, при которых нет оправданной надежды на излечение и от которых дети умрут [268]. Детям с неизлечимыми заболеваниями или состояниями, сокращающими продолжительность жизни, оказывается паллиативная медицинская помощь [273]. Составленный в 2012 году на основании практического опыта пяти детских хосписов Великобритании «Словарь состояний детского возраста, ограничивающих продолжительность жизни» рубрицирован согласно разделам Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-Х) [268]. В частности, к состояниям, ограничивающим продолжительность жизни, данный словарь в блоке МКБ-10 «Эпизодические и пароксизмальные расстройства» относит коды G40.4 (Другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов) и G 40.5 (Особые эпилептические синдромы) [268]. Созданная в 2013 году «Директория состояний, ограничивающих продолжительность жизни» включает код МКБ-Х G40.9 (Эпилепсия неуточненная) [269]. Паллиативные нейрохирургические вмешательства у детей с фармакорезистентной эпилепсией (каллозотомия, субпиальные транссекции) [271, 272] требуют последующего оказания паллиативной медицинской помощи ребенку, что прямо следует из названия данной группы хирургических вмешательств. Рекомендуются повторные консультации врачей и иных специалистов из медицинской организации или ее структурного подразделения, оказывающего специализированную паллиативную медицинскую помощь детям с формами эпилепсии, относящимися к заболеваниям, ограничивающим продолжительность жизни (коды МКБ- 129 ХG 40.4, G 40.5, G 40.9) и детям с фармакорезистентной эпилепсией, которым выполнены паллиативные нейрохирургические вмешательства (каллозотомия и субпиальные транссекции), для определения объема необходимой паллиативной медицинской помощи и оценки ее эффективности [268 - 272]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения Обезболивание в лечении эпилепсии не применяется. Показания и противопоказания к различным методам лечения – см. соответствующие разделы. 3.1. Медикаментозное лечение Медикаментозное лечение противоэпилептическими препаратами (ПЭП) является основным методом терапии эпилепсии. В большинстве случаев лечение должно начинаться сразу после установления диагноза «Эпилепсия» за исключением некоторых возрастзависимых синдромов детского возраста с редкими приступами. Цель лечения – достижение стойкой ремиссии заболевания без каких-либо значимых побочных эффектов (нервно-психических, соматических и др.); обеспечение профессиональной и социальной адаптации пациентов; сохранение оптимального качества жизни. В настоящее время в России зарегистрировано 23 ПЭП с разными механизмами действия, имеющие различный профиль эффективности и безопасности/переносимости. Основные принципы терапии эпилепсии (выбор ПЭП в зависимости от типа приступов и формы эпилепсии/эпилептического синдрома, стартовая монотерапия, альтернативная монотерапия, рациональная политерапия, принципы комбинирования ПЭП и др.) являются общими для детей и взрослых, поэтому в основном рассматриваются в разделе «Медикаментозной терапии эпилепсии у взрослых». В разделе «Медикаментозная терапия эпилепсии у детей» рассматриваются возрастные аспекты противоэпилептической терапии и лечение специфических детских эпилептических синдромов. 130 3.1.1. Общая часть. Взрослые Введение. При назначении ПЭП необходим персонализированный подход с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента [6]. Выбор ПЭП зависит от формы эпилепсии/эпилептического синдрома, типа приступов, стадии и течения заболевания, пола, возраста, коморбидных состояний и других факторов. Для правильного выбора ПЭП каждый врач в первую очередь должен установить является ли эпилепсия фокальной (с фокальными приступами с/без нарушения сознания, билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом), генерализованной (с генерализованными приступами) или неуточненной (с недифференцированными приступами). 3.1.1.1. Лечение впервые диагностированной эпилепсии Примерно 60 - 70% пациентов с эпилепсией достигают стойкой ремиссии или существенного урежения приступов на фоне лечения ПЭП. Большинство из них достигают ремиссии на монотерапии. Лечение начинают с начальной (стартовой) дозы наиболее подходящего ПЭП для данного пациента (персонализированный подход). Дозу постепенно увеличивают (титруют) до прекращения приступов или появления побочных эффектов. Каждый препарат имеет свою схему титрации. |