ответы экзамен. Эволюция пищеварительной системы и особенности питания у представителей разных классов позвоночных животных
 Скачать 7.56 Mb.
|
|
Физиология человека Понятие о гормонах, общие свойства гормонов и их классификация. Молекулярные механизмы действия гормонов различной химической природы. Секреты эндокринных желез – гормоны – имеют органическую природу и характеризуются следующими общими признаками: – высокой биологической активностью. Большинство гормонов оказывают свои эффекты на организм в ничтожно малых концентрациях. Так, 1 г инсулина достаточно для того, чтобы понизить уровень глюкозы в крови у 125 тыс. кроликов; 1 г тиреолиберина (рилизинг-фактор гипоталамуса) можно получить из 7 тонн гипоталамусов овец (от 5 млн. овец); – специфичностью действия. Несмотря на то, что гормоны секретируются эндокринными клетками во внутреннюю среду организма (в конечном итоге в кровь) и, казалось бы, могут воздействовать на все его структуры, но они оказывают свои эффекты лишь на строго определенные структуры организма, имеющие рецепторы для данного гормона. Следовательно, специфичность действия гормонов достигается благодаря строгому структурному и пространственному соответствию между молекулами гормона и рецептора (они подходят друг к другу как ключ к замку); – как правило, дистантностью (или телекринностью) действия. Так, большинство гормонов синтезируется определенными эндокринными клетками, поступает во внутреннюю среду организма и с током крови может уноситься на большие расстояния от места своего образования к тем или иным клеткам-мишеням. Вместе с тем некоторые гормоны способны оказывать и паракринное действие на организм. Так, тестостерон, продуцируемый клетками Лейдига семенников, наряду с тем, что поступает в общий кровоток, способен оказывать и местное действие на процесс сперматогенеза в семенных канальцах самих семенников. Соматостатин, продуцируемый -клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, наряду с тем, что поступает в общий кровоток, оказывает и местное ингибирующее влияние на секрецию инсулина и глюкагона - и -клетками островка. Наконец, большинство тканевых гормонов (брадикинин, каллидин) в основном оказывают местное действие на клетки, расположенные вблизи места их секреции. В зависимости от химической природы гормоны классифицируют на: – белково-пептидные гормоны (гормоны гипоталамуса, аденогипофиза, С-клеток щитовидной железы, паращитовидных желез, островков Лангерганса поджелудочной железы), – гормоны – производные аминокислот (тиреоидные гормоны и катехоламины (производные аминокислоты тирозина), серотонин и мелатонин эпифиза (производные аминокислоты триптофана)), – стероиды (половые гормоны и гормоны коркового вещества надпочечников (кортикостероиды)), – производные жирных кислот (в частности, арахидоновой кислоты) – простагландины, лейкотриены, простациклины, тромбоксаны, образующиеся в тканях при воспалении, повреждениях, а также под влиянием других биологически активных веществ. Эти т.н. тканевые гормоны оказывают преимущественно ауто- и паракринное действие. Свое действие на организм гормоны реализуют в конечном итоге на клеточном уровне через посредство определенных рецепторов. Клеточный рецептор к гормону представляет собой, как правило, белковую молекулу (либо в более сложном случае комплекс белка с углеводом (гликопротеид)). Локализация рецепторов к гормонам в клетках-мишенях различна и во многом зависит от химической природы гормона, а, следовательно, и его способности или неспособности проникать внутрь клетки. Так, стероидные и тиреоидные гормоны проникают через плазматическую мембрану внутрь клетки, оказывают свои эффекты на клеточном уровне через ее генный аппарат (изменение трансляции определенных генов), и соответственно рецепторы для них находятся в цитоплазме клетки-мишени и ее ядре. Взаимодействие комплекса гормон-рецептор с определенными участками генома клетки-мишени обусловливает изменение конформации хроматина (его деконденсацию), в результате чего определенные гены становятся доступными для считывания информации. С этих генов начинается экспрессия определенных белков: белков-ферментов, в результате чего изменяется интенсивность метаболизма в клетке, структурных белков, белков ионных каналов и ионных насосов. Таким образом, стероидные и тиреоидные гормоны, реализующие свои эффекты в основном через генетический аппарат клетки, способны оказывать специфическое влияние на экспрессию клеточного генома, а, следовательно, прежде всего на структуру клеток-мишеней (вызывать определенные морфологические и связанные с ними функциональные перестройки). Такие гормоны, реализующие свое влияние на клетку через ее геном, оказывают морфогенетическое действие на организм. Вместе с тем эти гормоны могут действовать на клетку-мишень и негеномным путем, непосредственно оказывая влияние на определенные внутриклеточные структуры, активность ферментов и состояние ионных каналов и насосов. Так, тиреоидные гормоны, наряду с влиянием на экспрессию генома в клетках-мишенях, способны оказывать и непосредственное (негеномным путем) регулирующее действие на те или иные клеточные структуры (в частности, активность Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума в скелетных и сердечных мышечных волокнах, активность аденилатциклазы и уровень 3, 5-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в мышечных волокнах, тимоцитах и эритроцитах, продолжительность нахождения потенциалзависимых Na+-каналов в открытом состоянии в момент деполяризации мембраны возбудимой структуры и т.д.). Катехоламины и большинство белково-пептидных гормонов не способны проникать внутрь клетки, в связи с чем реализуют свои эффекты на клеточном уровне через рецепторы, встроенные в плазматическую мембрану, и специальные внутриклеточные посредники (цАМФ, цГМФ, ионы Са2+, инозитолтрифосфат, диацилглицерол и т.д.). Действие большинства белково-пептидных гормонов и катехоламинов на клетку сопряжено с активацией определенных мембранносвязанных ферментов, что приводит к резкому повышению уровня соответствующих внутриклеточных посредников (вторичных мессенджеров действия гормона на клетку). Так, для катехоламинов и некоторых белково-пептидных гормонов (глюкагон, рилизинг-факторы гипоталамуса и некоторые другие) характерен аденилатциклазный механизм действия (раскрыт Сазерлендом и Робинзоном), сущность которого состоит в следующем: гормон связывается с рецептором, встроенным в плазматическую мембрану (образуется временный комплекс «гормон-рецептор»). При этом на начальных этапах атаки молекулами гормона клетки-мишени преобладает реакция образования «гормон-рецепторного комплекса». По мере насыщения рецепторов гормоном данная реакция сдвигается в сторону распада «гормон-рецепторного комплекса», что и обусловливает обратимость взаимодействия гормона с рецептором, образовавшийся комплекс "гормон-рецептор" активирует расположенный по соседству в мембране мембранносвязанный регуляторный G-белок. Этот белок является гетеротримерным (состоит из 3-х субъединиц), изменяет свою конформацию под действием комплекса «гормон-рецептор» и в таком состоянии проявляет высокое сродство к ГТФ. G-белок связывается с ГТФ, и этот комплекс активирует мембранносвязанный фермент аденилатциклазу. G-белок обладает способностью медленно гидролизовать ГТФ до ГДФ, после чего в комплексе с ГДФ он теряет активность. В связи с тем, что гормон-рецепторный комплекс существует всего несколько минут, G-белок проявляет свою активность в течение весьма короткого времени, пока не гидролизует ГТФ, активированный «гормон-рецепторным» комплексом G-белок, находящийся в комплексе с ГТФ, изменяет активность мембранносвязанного фермента аденилатциклазы. Так, разновидность G-белка, называемая Gs, активирует аденилатциклазу, тогда как Gi, напротив, ингибирует данный фермент, активная аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в 3',5'-циклическую АМФ (цАМФ), что приводит к резкому повышению уровня цАМФ в цитоплазме клетки-мишени (одна молекула связанного с рецептором гормона приводит к образованию около 500 молекул цАМФ), цАМФ активирует фермент протеинкиназу путем отсоединения от нее двух ингибиторных субъединиц. В частности, цАМФ связывается с регуляторным димером протеинкиназы, в результате чего он утрачивает сродство к каталитическим субъединицам. Каталитические субъединицы протеинкиназы временно отсоединяются от регуляторных и в свободном виде проявляют свою фосфорилирующую активность. Протеинкиназа является АТФ-фосфотрансферазой и катализирует перенос фосфатных групп от АТФ на сериновые или треониновые аминокислотные остатки акцепторных белков, таким образом фосфорилируя их, активная протеинкиназа путем фосфорилирования активирует ряд других ферментов (липазу, фосфорилазу и т.д.), что сопровождается изменением интенсивности метаболизма клетки-мишени, а, следовательно, отражается и на ее функциональном состоянии. Кроме того, каталитические субъединицы протеинкиназы могут фосфорилировать белки ионных каналов, что приводит к временному изменению их состояния, а, значит, проницаемости мембраны для определенных ионов. Обратимость гормонального влияния на клетку-мишень достигается благодаря следующим механизмам: – обратимости взаимодействия гормона с рецептором. После распада гормон-рецепторного комплекса G-белок теряет активность и не может далее активировать аденилатциклазу, в результате чего образование новых молекул цАМФ в клетке-мишени прекращается, – активации под действием цАМФ не только протеинкиназы, но и фосфодиэстеразы, катализирующей превращение цАМФ в АМФ. В результате концентрация цАМФ в клетке-мишени снижается, что обусловливает диссоциацию цАМФ от регуляторных субъединиц протеинкиназы, объединение регуляторных субъединиц с каталитическими, влекущее за собой инактивацию протеинкиназы и невозможность активации под ее влиянием других белков, – активации под действием протеинкиназы протеинфосфатаз, вызывающих дефосфорилирование фосфорилированных белков и, как следствие, возврат клетки в исходное состояние. Активированный «гормон-рецепторным комплексом» G-белок может активировать не только аденилатциклазу, но и другие ферменты, изменяющие концентрацию вторичных посредников. Так, в некоторых клетках-мишенях G-белок в комплексе с ГТФ активирует фосфодиэстеразу, расщепляющую цГМФ. В результате в клетке-мишени временно понижается концентрация цГМФ, что приводит к закрытию цГМФзависимых натриевых каналов и гиперполяризации мембраны, а также временному изменению активности других белков, зависимых от цГМФ. Внутриклеточными посредниками в действии некоторых белково-пептидных гормонов могут выступать инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол (инозитолфосфатный механизм действия гормонов). Сущность этого механизма во многом сходна с таковой для аденилатциклазного механизма (его результатом также является активация протеинкиназы, активирующей ряд других ферментов), а отличия касаются природы вторичных посредников действия гормона: гормон обратимо связывается с рецептором, встроенным в плазматическую мембрану, комплекс "гормон-рецептор" активирует мембранносвязанный G-белок (разновидность Gq), в результате чего возрастает его сродство к ГТФ. G-белок присоединяет ГТФ и в таком виде может активировать другие белки, активный G-белок в комплексе с ГТФ активирует фосфолипазу С, которая катализирует гидролиз фосфатидилинозитолполифосфата – фосфолипида, в небольшом количестве присутствующего в плазматической мембране клеток. В результате высвобождаются инозитолтрифосфат и диацилглицерол (внутриклеточные посредники действия гормонов), водорастворимый инозитол-1,4,5-трифосфат поступает в цитозоль и вызывает высвобождение ионов Са2+ из внутриклеточных депо, а диацилглицерол диффундирует в липидной фазе плазматической мембраны к расположенной на ее внутренней поверхности Са2+-зависимой протеинкиназе С и активируя ее с участием фосфатидилсерина в качестве кофактора (диацилглицерол путем индукции конформационных перестроек в фосфолипазе С повышает ее чувствительность к кальцию, а активируется данный фермент самим свободным кальцием, концентрация которого в цитоплазме клетки-мишени повышается под действием инозитолтрифосфата), ионизированный кальций, концентрация которого увеличивается в цитоплазме клетки под действием инозитолтрифосфата, выступает в роли посредника и способен стимулировать мышечное сокращение в мышечных клетках, активировать кальций-зависимую фосфокиназу, которая путем фосфорилирования ряда внутриклеточных ферментов активирует их, активированная под действием диацилглицерола и кальция мембранная протеинкиназа С путем фосфорилирования активирует ряд других белков-ферментов или изменяет состояние белков ионных каналов. Кроме того, мишенями для протеинкиназы С являются белки, участвующие в регуляции клеточного деления, инактивация инозитолтрифосфата и диацилглицерола в клетке, завершающаяся в конечном итоге ресинтезом фосфатидилинозитолполифосфата, осуществляется путем определенных метаболических реакций, происходящих с участием клеточных ферментных систем. В частности, инозитолтрифосфат последовательно дефосфорилируется до инозитола, а диацилглицерол конвертируется в фосфатидную кислоту, после чего – в цитозиндифосфат-диацилглицерол, который соединяется с инозитолом (продуктом дефосфорилирования инозитолтрифосфата), образуя фосфатидилинозитол и завершая тем самым рабочий цикл. Некоторые мембраннотропные биологически активные вещества после взаимодействия с рецепторами активируют G-белок, который в комплексе с ГТФ может активировать фосфолипазу D или фосфолипазу А2. Оба эти фермента катализируют расщепление мембранных фосфолипидов, в результате чего могут высвобождаться посредники, активирующие протеинкиназу С, а также арахидоновая кислота. Арахидоновая кислота сама по себе может выступать в качестве вторичного посредника, а также является предшественником в синтезе других биологически активных веществ – простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, простациклинов, оказывающих аутокринное и паракринное действие. Так, арахидоновая кислота может активировать некоторые изоформы протеинкиназы С, активирующей путем фосфорилирования другие белки. Наконец, G-белок в комплексе с ГТФ может непосредственно активировать ионные каналы (кальциевые, калиевые и др.). В результате этого активированный G-белок может непосредственно изменять проницаемость мембраны клеток-мишеней для ионов, что приводит к временному изменению заряда мембраны. Так, например, ацетилхолин, действуя через М2-холинорецепторы, активирует G-белок (Gi-разновидность), который непосредственно влияет на калиевые каналы мембраны – повышает вероятность их нахождения в открытом состоянии. Как следствие, временно повышается калиевая проницаемость мембраны, что приводит к ее гиперполяризации и торможению нейронов, а также понижению пейсмекерной активности проводящих кардиомиоцитов. Кроме того, открытие, например, кальциевых хемоуправляемых каналов, сопровождается поступлением в клетки-мишени кальция из межклеточных щелей или внутриклеточных депо. Кальций же сам по себе может выступать в роли вторичного посредника. В частности, кальций может активировать кальмодулин, другие кальцийзависимые белки или непосредственно изменять состояние определенных внутриклеточных процессов (активировать внутриклеточный ионный транспорт и экзоцитоз, вызывать сокращение мышечных клеток и т.д.). В целом, схема, отражающая активацию различных вторичных внутриклеточных мессенджеров гормон-рецепторными комплексами с участием G-белка, приведена на рис. 5. К мембранным рецепторам, сопряженным с G-белком, относятся - и -адренергические рецепторы, М-холинорецепторы, серотониновые, аденозиновые рецепторы, а также рецепторы для большинства белково-пептидных гормонов. Все эти рецепторы относятся к серпентиновому типу: имеют 7 трансмембранных -спиралей, каждая из которых содержит 22-28 гидрофобных аминокислотных остатков. Системы вторичных посредников – цАМФ, инозитолтрифосфата, диацилглицерола и кальция – являются высокоэффективными биологическими усилителями, преобразующими реакцию между гормоном (или медиатором) и мембранным рецептором в фосфорилирование множества внутриклеточных белков (которые затем могут влиять на течение метаболических процессов и функциональные отправления клетки), а также временное повышение концентрации свободного ионизированного кальция в цитоплазме, способного вызывать определенные метаболические и функциональные перестройки в клетке. Причем эти две тесно связанные регуляторные системы используются многими внеклеточными веществами (гормонами, медиаторами, нейропептидами и т.д.) для регуляции разнообразных внутриклеточных процессов. Так, например, путем активации инозитолфосфатного механизма действуют ацетилхолин, серотонин, АДГ и тиреотропный гормон, а впервые в онтогенезе организма рецептор системы инозитолфосфата активируется в мембране яйцеклетки спермием, и инозитолтрифосфат принимает участие в регуляторных реакциях, сопровождающих оплодотворение яйцеклетки. Аденилатциклазная и инозитолфосфатная внутриклеточные мессенджерные системы тесно взаимодействуют друг с другом, что позволяет им осуществлять тонкую регуляцию клеточных функций. Некоторые гормоны (инсулин, гормон роста, пролактин, инсулиноподобные факторы роста) после взаимодействия с рецептором вызывают конформационные перестройки в нем, в результате чего определенные участки рецептора приобретают тирозинкиназную активность и путем фосфорилирования изменяют активность других белков – внутриклеточных посредников действия гормона. Следовательно, рецепторы для некоторых гормонов сами способны выступать в роли фосфорилирующих факторов и активируются в результате присоединения к ним специфических лигандов (гормонов) без участия G-белка. Наконец, в самом рецепторе могут присутствовать домены, катализирующие образование вторичных посредников без участия G-белка и других ферментов. Так, рецептор для предсердного натрий-уретического фактора содержит 2 домена, один из которых занимает поверхностное положение и отвечает за связывание с гормоном, а второй – обращен в цитозоль, после взаимодействия рецептора с гормоном активируется и проявляет ГТФазную активность, в результате чего приобретает способность катализировать синтез цГМФ из ГТФ. Образующаяся в результате активации каталитического домена рецептора цГМФ активирует цГМФзависимую протеинкиназу, которая путем фосфорилирования активирует определенные внутриклеточные белки. Таким образом, большинство белково-пептидных гормонов и катехоламинов способны влиять на активность ряда ключевых ферментов клетки-мишени, а, следовательно, изменять интенсивность и направленность обмена веществ в ней (т.е. вызывать метаболические и функциональные перестройки). Вместе с тем инсулин и гормон роста, несмотря на то, что оказывает свое действие на клетки-мишени через посредство рецепторов, встроенных в плазматическую мембрану, способны через посредство внутриклеточных посредников активировать в клетках-мишенях общий белковый синтез (т.е. в отличие от стероидных и тиреоидных гормонов, дерепрессирующих строго определенные гены и в результате этого стимулирующих синтез строго определенных белков в клетке, инсулин и гормон роста неспецифически усиливают синтез большинства синтезируемых в клетке белков путем повышения проницаемости мембран клетки-мишени для аминокислот или активности ферментов, участвующих в процессе транскрипции и трансляции). Продолжительность латентного (скрытого) периода действия гормона во многом зависит от механизмов его действия на клеточном уровне. В частности, эффекты белково-пептидных гормонов и катехоламинов, не связанные с активацией экспрессии генома и реализующиеся через посредство мембранных рецепторов и специальных внутриклеточных посредников, начинают проявляться спустя очень короткий латентный период (при внутривенном введении гормона – через 5-10 минут). Эффекты же тиреоидных и стероидных гормонов, предполагающие активацию клеточного генома, начинают проявляться спустя гораздо более длительный латентный период (24-48 часов и более). Гормоны, поступившие в периферическую кровь, могут находиться в ней в двух состояниях: – химически связанном виде (преимущественно с белками плазмы крови). Большая часть молекул гормона в крови, как правило, химически связана с определенными белками плазмы и представляет собой своеобразный резерв гормона, который может быть использован организмом в случае резкого повышения потребности в нем. Сами же белки плазмы крови, связывающие и транспортирующие гормоны, представляют собой как бы своеобразный буфер для них, – свободной форме (именно химически несвязанные молекулы гормона способны проникать в ткани и, взаимодействуя с определенными рецепторами, оказывать влияние на клетки-мишени). Причем между химически связанной и свободной формами гормона существует состояние динамического равновесия. Так, уменьшение концентрации свободной формы гормона в крови (возникающее, например, в результате усиленного потребления его тканями) приводит к усиленному высвобождению его из химически связанного состояния и, как следствие, нормализации концентрации свободной формы гормона в циркулирующей крови. |