Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Доксицикліну гідрохлорид (вібраміцин) порівняно з тетрацикліном краще абсорбується, довше затримується в організмі, його застосовують у менших дозах. Рідше, ніж при прийомі тетрацикліну, спостерігається побічна дія. Метацикліну гідрохлорид також є препаратом тривалої дії, проте поступається за активністю доксицикліну. 12.2.1.5. Препарати групи левоміцетину. Левоміцетин отримують шляхом хімічного синтезу. Це речовина, ідентична природному антибіотику, є продуктом культури гриба Streptomyces venezuelae. Фармакокінетика. З кишок левоміцетин абсорбується добре. Максимальна концентрація його визначається приблизно через 2 год і утримується протягом 6 — 8 год. Левоміцетин швидко проникає в різні тканини, крізь ГЕБ і плаценту. Накопичується здебільшого в печінці та нирках. Біотрансформується в печінці. Головним метаболітом є глюкуронід левоміцетину. Аміносполуки утворюються в меншій кількості. Метаболіти не мають протимікробних властивостей. При порушенні функції печінки метаболізм левоміцетину уповільнюється, що сприяє збільшенню Т1/2. Виводиться переважно з сечею. Фармакодинаміка. Має широкий спектр дії: активний щодо грампозитивних і грамнегативних бактерій, рихетсій, спірохет, а також збудників трахоми, пситакозу тощо. Механізм дії пов'язаний з пригніченням синтезу білка мікроорганізмів (зв'язок з субодиницями SO—S рибосом). Неактивний відносно мікобактерій туберкульозу, грибів, найпростіших. Має переважно бактеріостатичну дію. Показання: бруцельоз, черевний тиф, генералізовані форми сальмонельозу, псевдотуберкульозу, менінгококова інфекція, коклюш, інфекційний мононуклеоз, висипний тиф, рикетсіози. Протипоказання: індивідуальна непереносність, захворювання органів кровотворення, гепатит, хронічні захворювання шкіри і слизових оболонок. Побічна дія: диспепсичні явища, зокрема нудота, блювання, подразнення слизових оболонок ротової порожнини; шкідливий вплив на систему кровотворення (ретикулоцитопенія, гранулоцитопенія, зменшення кількості еритроцитів), дисбактеріоз, вторинний мікоз, подразнення в ділянці відхідника, збудження, висипи. Тяжка інтоксикація виникає у немовлят (сірий синдром), що пов'язано з повільною екскрецією препарату і недостатністю активності ферментів. Припустиме поєднання левоміцетину з еритроміцином, олеандоміцином, ністатином, леворином, а також з канаміцином, мономіцином, гентаміцином і тетрациклінами. Підсилюється токсичність у поєднанні з ристоміцином, циклосерином. Зменшується тривалість дії у комбінації з фенобарбіталом. Поєднання з бензилпеніциліном несумісне. Левоміцетину стеарат краще переноситься хворими. Левоміцетину сукцинат розчинний застосовують парентерально. 12.2.1.6. Аміноглікозиди. Аміноглікозиди — це сполуки, до складу яких входять два або більше аміноцукрів, ядра молекул яких сполучені між собою глікозидними зв'язками. За спектром протибактеріальної дії аміноглікозиди поділяють на три покоління: 1. Природні антибіотики: стрептоміцину, неоміцину, канаміцину, мономіцину сульфат. 2. Природний антибіотик гентаміцину сульфат. 3. Напівсинтетичні препарати: тобраміцин, сизоміцину, амікацину сульфат, нетилміцин. Більшість аміноглікозидів — природні антибіотики, які утворюються променистими грибами Streptomyces або Micromonospora spp. Третє покоління аміноглікозидів — амікацину сульфат (похідна канаміцину), нетилміцин (похідна сизоміцину) — отримані напівсинтетичним шляхом модифікації природних молекул. Антибіотики першого, другого і третього поколінь мають широкий спектр дії (діють бактерицидно відносно більшості грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів). Мають подібні фармакологічні властивості, особливості побічних реакцій — ото-, невро-та нефротоксичність різного ступеня. Головною відмінністю антибіотиків-аміноглікозидів другого і третього поколінь від першого є ширший діапазон дії, у тому числі відносно Pseudomonas, вища антибактеріальна активність. Стрептоміцин серед антибіотиків першого покоління зберігає своє значення як основний протитуберкульозний антибіотик. Його отримують у процесі вирощування культури гриба Actinomyces globisporae. Частіше застосовують у вигляді стрептоміцину сульфату для внутрішньом'язового введення. Фармакокінетика. Стрептоміцину сульфат при пероральному введенні в кишках адсорбується повільно і мало, майже не надходить у кров і сечу (ідентифікують 0,5 — 2 % введеної дози). Решта виводиться з фекаліями. При внутрішньом'язовому введенні швидко абсорбується в кров, надходить до більшості тканин і внутрішніх органів, а також у жовч і сечу. У внутрішніх органах концентрації стрептоміцину сульфату більші, ніж у крові, в якій максимальний вміст препарату визначають через 1 — 2 год після введення, в терапевтичних концентраціях зберігається протягом 8—12 год. Стрептоміцину сульфат надходить у суглоби, у незначній кількості — в цереброспінальну рідину. Особливо довго стрептоміцину сульфат зберігається в печінці, нирках, легко абсорбується крізь плаценту. При введенні у вигляді аерозолю абсорбується швидко, утворює терапевтичні концентрації в крові через 30хв. Виводиться переважно з сечею — до 70 % введеної дози. З жовчю виводиться повільніше (до 1 % дози). Фармакодинаміка. Механізм дії полягає у пригніченні синтезу білка в клітинах чутливих мікроорганізмів: зв'язується з рибосомою мікробної клітини, перешкоджаючи її взаємодії з РНК. Стрептоміцину сульфат також фіксується клітинною мембраною, порушує її проникність, сприяє втраті йонів калію, амінокислот, нуклеотидів. У бактеріальній клітині стрептоміцину сульфат також порушує окисно-відновні процеси. Препарат має широкий спектр антимікробної активності (діє бактерицидно). До нього чутливі більшість видів грамнегативних і кислотостійких бактерій. Чутливі також грампозитивні види, але рідше і менше. Високочутливими є мікобактерії туберкульозу, а також шигели, сальмонели, ешерихії, деякі штами клебсієл, протею, синьогнійної палички, патогенного стафілокока, збудника чуми, туляремії, сапу, коклюшу, лістеріозу, бруцельозу тощо. Чутливість окремих штамів одного виду бактерій може бути різною. Стійкість до стрептоміцину розвивається швидко. Показання: різні форми туберкульозу, деякі форми гнійної інфекції (наприклад, ентерококовий ендокардит), інфекційні хвороби. Протипоказання: підвищена чутливість до стрептоміцину, органічні зміни VIII пари черепних нервів, вагітність, порушення функції нирок, печінки, стрептомі-циностійкість збудника; обережності потребує тяжка форма гіпертензивної хвороби, стан після інфаркту міокарда. Побічна дія: ототоксичпість (порушення функції присінково-завиткового апарату) — порушення рівноваги і слуху; невротоксичпість — нудота, блювання, судоми, підвищення температури тіла, порушення зору, марення, галюцинації, неврит, невральгія; погіршення нервово-м'язової передачі внаслідок зниження чутливості н-холінорецепторів гладкої мускулатури і пригнічення секреції ацетилхоліну; серцево-судинні порушення (біль у ділянці серця, тахікардія, задишка); порушення абсорбції в кишках жирів, вуглеводів, вітамінів, солей; алергічні реакції; тератогенна дія. Неоміцину сульфат (міцерин) виробляється Actinomyces fradiae. Фармакокінетика. Неоміцину сульфат застосовують усередину, зовнішньо у вигляді мазі. В кишках майже не абсорбується. Переважна кількість виводиться з фекаліями. Фармакодинаміка. — див. «Стрептоміцину сульфат». Неоміцину сульфат має широкий спектр дії, у тому числі впливає на деякі штами синьогнійної палички, протею, амеб. Мало впливає на стрептокок, пневмокок, ентерокок, активно — на збудників актиномікозу. Показання: усередину при кишкових інфекціях в передопераційному періоді, у випадках печінкової коми; зовнішньо — хронічний дерматит, екзема, інфіковані рани, панариції, інші гнійно-запальні процеси. При місцевому застосуванні — з хіміотерапевтичними препаратами, кортикостероїдними гормонами або ферментами, у разі прийому всередину можна поєднувати з поліміксину М сульфатом, ністатином, леворином. Мономіцин — антибіотик, який продукується грибом Actinomyces circulatus, займає друге місце за токсичністю після неоміцину. Спектр дії — грампозитивні та грамиегативні бактерії, найпростіші (балантидії, лейшманії, лямблії, трихомонади, амеби), а також деякі гельмінти. Показання: шкірний лейшманіоз. Канаміцин — антибіотик, який продукують культури гриба Streptomyces ka-namyceticus. Його застосовують у вигляді каиаміцииу сульфату. Спектр дії наближається до спектра дії мономіцину та неоміцину, але канаміцин також діє на мікобактерії туберкульозу, ентеробактерії, стафілокок, бруцели, збудника сибірки, вібріони та ін. Показання: гнійно-запальні захворювання, наприклад, хірургічні, туберкульоз. Протипоказання, побічна дія — див. «Стрептоміцину сульфат». Причинами обмеження широкого застосування аміноглікозидів першого покоління при гнійній інфекції є значне поширення стійких до їх дії штамів збудників (частіше до стрептоміцину, меншою мірою — канаміцину), висока частота побічних реакцій (неоміцин, мономіцин), що було підставою для обмеження їх парентерального введення. Гентаміцину сульфат (гараміцин, генцин, гідоміцин, генталін, ребофацинта ін.) продукується Micromonospora purpurea. Фармакокінетика. Гентаміцин добре абсорбується при внутрішньом'язовому та внутрішньовенному введенні, швидко розподіляється у тканинах. Найвища концентрація у крові при внутрішньовенному введенні визначається через 30 — 45 хв, внутрішньом'язовому — через 12 год. Внутрішньовенно рекомендується вводити повільно: у разі швидкого введення значення максимальної концентрації можуть перевищити припустимі. Добре зв'язується кірковим шаром нирок, еритроцитами, білками плазми (25 — 30 %). Погано проникає крізь гематоенцефаліч-ний бар'єр, проникність зростає при менінгіті. Гентаміцину сульфат не метаболізується в організмі. Концентрація в жовчі становить 25 % визначеної у крові. Виводиться з організму з сечею (70 — 90 % протягом 24 год). Показання: тяжкі інфекції, особливо викликані грамнегативними бактеріями, насамперед синьогнійною паличкою, протеєм, ораціями, клебсієлами, іншими ентеробактеріями, а також стафілококами; місцево — гнійно-запальні рани, інфіковані синьогнійною паличкою, а також у черевну порожнину при гнійно-запальних процесах у гінекологічній та хірургічній практиці. Тобраміцин за фармакодинамікою подібний до гентаміцину сульфату, проте активніше діє на деякі штами синьогнійної палички. Сизоміцину сульфат більше впливає на клебсієли та деякі штами протею. Нетилміцин краще проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Амікацину сульфат (амікін, буклін) — напівсинтетичний антибіотик-аміноглікозид, похідна канаміцину. Фармакокінетика. При введенні всередину з травного каналу не абсорбується. Вводять внутрішньовенно, внутрішньом'язово. Практично не зв'язується з білками сироватки крові (3 — 6 %), добре розподіляється в тканинах організму. Добре проникає в інтерстиціальну рідину, але концентрація в ній менша, ніж у сироватці крові. Високу концентрацію визначають у кірковому та мозковому шарах нирок, у жовчі — 20 % концентрації в крові. Погано проникає у бронхіальний секрет. У плевральному ексудаті концентрація становить 80 %. Амікацину сульфат добре надходить у перитонеальний та синовіальний ексудати, погано проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр, якщо немає запалення мозкових оболонок. Виводиться нирками (близько 90 % введеної дози). В організмі не біотрансфор-мується протягом 24 год. Т1/2 в межах 2— 2,5 год. Фармакодинаміка. За антимікробними, фармакологічними, токсичними та іншими властивостями мало відрізняється від гентаміцину сульфату. Є одним 3 найактивніших антибіотиків-аміноглікозидів. У випадках тяжких інфекцій, які викликані гентаміциностійкими штамами, амікацину сульфат є антибіотиком вибору. Препарат застосовують також у випадках сепсису, тяжких форм пневмонії, генералізованих форм ранової інфекції, які викликані аеробними грамнегативними бактеріями. При тяжких інфекціях, на фоні нейтропенії, у хворих зі злоякісними новоутвореннями амікацину сульфат призначають у поєднанні з пеніциліном (тикарцилін, азлоцилін), або цефалоспоринами (цефазолін, цефтизидил, цефотаксим). При сепсисі (ускладненні після операцій на черевній порожнині) препарат рекомендують поєднувати з левоміцетином, кліндаміцином, метронідазолом. Хворим з тяжкою інфекцією, менінгітом призначають у комплексі з β-лактамами. Активнішим порівняно з амікацину сульфатом є ідепаніцин, який можна вводити 1 раз на добу. Він має низьку токсичність. Відносно клебсієл, сальмонел, ешерихій, серацій активніше діє дактиноміцин. До аміноглікозидів часто розвивається стійкість мікроорганізмів, механізм якої полягає в наступному: 1. Зміни внаслідок мутацій у рибосомах бактеріальної клітини, втрата ними здатності зв'язувати антибіотик. 2.Зниження проникності клітинної мембрани, відсутність у деяких природностійких мікроорганізмів (бактероїдів) кисень-залежних систем, що забезпечують активний транспорт антибіотиків усередину клітини. 3. Продукція стійкими клітинами ферментів, синтез яких контролюється R-факторами, що інактивують аміноглікозиди шляхом фосфорування, ацетилювання, аденілування. Вплив цих ферментів супроводжується модифікацією молекул аміноглікозидів з втратою їхньої антибактеріальної активності. Серед аміноглікозидів найбільшу стійкість до дії ферментів має амікацину сульфат. Поєднано аміноглікозиди слід застосовувати з початку лікування, при сепсисі та інших тяжких гнійно-септичних процесах, що викликані Pseudomonas aeruginosa, у поєднанні з азлоциліном, карбеніциліном; як засіб первинної емпіричної терапії при інфекціях, що виникають на фоні нейтропенії, — у комплексі з цефотаксимом або цефтріаксоном, азлоциліном, карбеніциліном; при тяжких формах стафілококової інфекції - з оксациліном; при виділенні метицилінрезистентних стафілококів — з рифампіцином; при клебсієльозній інфекції — з цефотаксимом, цефазоліном; при ентерококовому ендокардиті — з бензилпеніциліном або ампіциліном. Для розширення спектра антимікробної дії аміноглікозидів у разі змішаної аеробно-анаеробної інфекції їх призначають з кліндаміцином або метронідазолом, або левоміцетином, доксициліну гідрохлоридом, карбеніциліном — залежно від локалізації інфекції (анаеробного компонента мікробної асоціації) як засіб емпіричної терапії при внутрішньолікарняних пневмонії — у комбінації з цефазоліном, цефотаксимом, цефтріаксоном. 12.2.1.7. Поліміксини. В Україні із групи поліміксинів застосовують: поліміксину М сульфат для внутрішнього і зовнішнього (у вигляді мазі) застосування та поліміксину В сульфат для парентерального введення. Поліміксини є поліпептидними антибіотиками, які складаються з різних амінокислот. Усі антибіотики-поліміксини є бактерицидними. Поліміксину М сульфат продукують грунтові бактерії Bacillus polymyxa та інші споріднені мікроорганізми. Фармакокінетика. Поліміксину М сульфат погано абсорбується у травному каналі. Головним чином у незміненому вигляді виводиться з фекаліями. При зовнішньому застосуванні не абсорбується крізь неушкоджену шкіру та слизові оболонки, у тканинах частково зв'язується з РНК та фосфатами. Поліміксину В сульфат швидко надходить у кров. Біотрансформується переважно в печінці. Виводиться нирками. Фармакодинаміка. Механізм дії поліміксинів пов'язаний головним чином з руйнівним впливом на клітинну оболонку. Тип дії — бактерицидний. Поліміксини активні переважно відносно грамнегативних мікроорганізмів, синьогнійної палички, кишкової палички, сальмонел, шигел, холерного вібріону, клебсієл, бруцел, аеробактеру. Менш активні відносно грамнегативних бактерій. На патогенні гриби та віруси не впливають. Мають протимікробну дію на позаклітинно локалізовані бактерії. Показання: дизентерія, коліентерит, викликаний різними серотипами кишкової палички, клебсієлами, синьогнійною паличкою. Усередину призначають по 500 000 ОД кожні 4 — 6 годин, протягом 4 — 6 днів, за потреби — до 7 днів. Зовнішньо застосовують у вигляді мазей та розчинів у випадках ранової інфекції, гнійно-запальних процесів (інфіковані опікові рани, пролежні, абсцеси, флегмона, гайморит, кон'юнктивіт, уретрит тощо). Протипоказання: індивідуальна непереносність, захворювання нирок. Побічна дія: у випадках тривалого застосування — алергічні реакції, нефротоксичність. Несумісні: в розчинах з ампіциліну натрієвою сіллю, антибіотиками групи тетрацикліну, левоміцетином, цефалоспоринами, з ізотонічним розчином натрію хлориду, розчинами амінокислот, гепарином. При сумісному введенні поліміксину сульфату з аміноглікозидними антибіотиками підвищується їх нефротоксичність, з курареподібними засобами — порушується нервово-м'язова передача. У комбінації з солями бензилпеніциліну та еритроміцину активність поліміксину підвищується. Вводиться з 5 % розчином глюкози. 12.2.1.8. Рифаміцини. До групи рифаміцинів належать природні антибіотики, що утворюються в процесі життєдіяльності променистого гриба Streptomyces mediterracei, а також отримані на цій основі напівсинтетичні сполуки. Основним представником цієї групи є рифампіцин. |