Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
12.2. Протимікробні хіміотерапевтичні засоби. |
| 12.2.1. Антибіотики. |
| Антибіотики (лат. anti — проти і bios — життя) — це речовини мікробного, рослинного й тваринного походження, котрі мають високу протимікробну активність, в основі якої лежить принцип антагонізму. Антибіотики широко застосовують у медицині, а також у різних галузях народного господарства. Ще в давні часи індіанці племені майя застосовували плісняву для лікування при ранах і захворюваннях кишок. У середні віки Ібн-Сіпа використовував плісняву при гнійних ранах. У 1871 p. терапевт В. О. Манассеїн відкрив пригнічення зеленою пліснявою мікроорганізмів у живильному середовищі Пастера, а дерматолог О. Г. Полотебнов застосував емульсію цієї плісняви для лікування при виразках та гнійних ранах. У 1877 р. у дисертації Н. В. Лебединськин вказав, що продукти, які запліснявіли, зменшу ють кількість мікроорганізмів у кишках. В 1877 р. Луї Пастер та Жубер відкрили принцип антагонізму мікроорганізмів, установивши загибель бацили сибірки в суміші з гноєтворною флорою. На основі вчення Л. Пастера про антагонізм мікроорганізмів 1. І. Мечніков показав, що культура молочнокислих бактерій гальмує розвиток гноєтворної флори кишок. У 1928 р. англійський вчений О. Флемінг відкрив антибіотик пеніцилін із плісняви Penicillium nodosum, очищений препарат якого було отримано у 1940 р. американськими вченими X. В. Флорі та Е. Б. Чейном. У Росії в 1942 р. пеніцилін було отримано із плісняви Penicillium crustosum 3. В. Єрмольєвою, яка також налагодила його промисловий випуск. Виділення стрептоміцину із променистого гриба у 1944 р. пов'язано з ім'ям американського вченого З. Ваксмана. Починаючи від зоолога Б. П. Токіна (1928), вчені займаються також речовинами рослинного походження — фітонцидами, які мають антибактеріальну дію. Сьогодні відомо понад 2000 препаратів антибіотиків. Антибіотики класифікують за різними ознаками. За походженням: 1. Плісняві гриби (пеніциліни, цефалоридини та ін.). 2. Променисті гриби (стрептоміцин, левоміцетин, тетрациклін). 3. Бактерії (граміцидин). 4. Рослини (новоіманін). За хімічним складом: 1β-Лактамні (група пеніциліну, цефалоспорину, монобактами, карбапенеми). 2. Антибіотики-макроліди і азаліди (еритроміцин, олеандоміцину фосфат, спіраміцин, рокситроміцин, азитроміцин, кларитроміцин). 3. Група тетрацикліну (тетрацикліну гідрохлорид, метацикліну гідрохлорид, доксицикліну гідрохлорид). 4. Група левоміцетину (левоміцетин, левоміцетину стеарат, левоміцетину сукцинат). 5.Аміноглікозиди (стрептоміцину, неоміцину, гентаміцину сульфат, канаміцин, мономіцин, амікоцину сульфат, тобраміцин, сизоміцину сульфат). 6. Поліпептиди (граміцидин С, поліміксини, бацитрацин). 7. Глікопептиди (ванкоміцин, ристоміцин). 8. Полієни (амфотерицин, амфоглюкамін, ністатин, леворин). 9. Анзаміцини (рифампіцин, рифаміцин). 10. Похідні кислоти аурелової (олівоміцин, мітоміцин). 11.Препарати стероїдної структури (фузидин-натрій). 12. Лінкозаміди (лінкоміцину гідрохлорид). 13. Похідні антрацикліну (рубоміцину, доксорубіцину, ідарубіцину гідрохлорид). 14. Антибіотики різних груп (фузафунгін). За спектром протимікробної дії: 1.Переважно на грампозитивні бактерії (пеніциліни, макроліди). 2.Переважно на грамнегативні бактерії (поліміксини). 3.Широкого спектра дії (тетрацикліни, левоміцетини; напівсинтетичні пеніциліни — ампіцилін та ін, цефалоспорини, аміноглікозиди, напівсинтетичні макроліди, азаліди — рокситроміцин, азтреонам та ін.). 4. Вибіркової дії: а) протимікозні (ністатин, леворин, амфотерицин, гризеофульвін та ін.); б) протипухлинні (рубоміцину гідрохлорид, блеоміцин). За переважним механізмом дії: 1. Порушують синтез оболонки мікробної клітини: а) блокують активність ферментів: транспептидази, карбоксипептидази, що призводить до припинення полімеризації пептидоглікану; б) гальмують входження в мономерипептидоглікану одного із елементів (ристоміцину сульфат, ванкоміцин). 2. Порушують функцію клітинної оболонки (мембрани): а)взаємодіють із білково-ліпідними комплексами, викликають дезорганізацію структури (ністатин, амфотерицин); б) порушують проникність низькомолекулярних речовин (поліміксин). 3. Порушують синтез білка (тетрацикліни, левоміцетини). 4. Порушують синтез нуклеїнових кислот: а) порушують синтез РНК на рівні РНК-полімерази (рифампіцин, рифаміцин); б) порушують синтез ДНК на рівні ДНК-матриці (рубоміцину гідрохлорид, брунеоміцин). 5. Пригнічують тканинне дихання мікроорганізмів (кислота уснінова). Механізм дії антибіотиків складний, вони порушують різні сторони метаболізму. Так, стрептоміцин порушує окремі фази вуглеводного обміну; левоміцетин пригнічує активність ферментів типу естераз; тетрациклін вступає у процеси комплексоутворення з йонами магнію та кальцію. У деяких антибіотиків переважає бактерицидна дія — пеніциліни, аміноглікозиди; у інших — бактеріостатична — тетрацикліни, левоміцетин, макроліди. 12.2.1.1. β-Лактамні антибіотики. 12.2.1.1.1. Препарати групи пеніциліну. В основі молекул цих антибіотиків лежить гетероциклічне β-лактамне кільце, з'єднане різними бічними радикалами. До групи β-лактамних антибіотиків належить велика кількість препаратів, які отримують шляхом біологічного синтезу (природних) і напівсинтетичних (пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми). Ці антибіотики мають високу протимікробну активність, але до більшості з них швидко розвивається стійкість мікроорганізмів, оскільки вони продукують ферменти β-лактамази (пеніцилінази), які гідролізують β-лактамне кільце антибіотиків. Внаслідок цього антибіотики втрачають протимікробні властивості й розвиваються резистентні штами мікроорганізмів. Більшу стійкість до дії β-лактамаз мають карбапенеми і монобактами. Останнім часом створено специфічні інгібітори β-лактамаз (кислота клавуланова, сульбактам, тазобактам), застосування яких разом з антибіотиками підвищує стійкість і активність останніх. Пеніцилін продукують плісняві гриби, головним чином роду Penicillium. Класифікація. Препарати групи пеніциліну поділяють на такі, що отримують біосинтетичним шляхом (природні), і напівсинтетичні. Антибіотики групи пеніциліну, що отримують біосинтетичним шляхом, поділяють на такі: 1. Препарати для парентерального введення (руйнуються в кислому середовищі шлунка): а) препарати короткочасної дії (бензилпеніциліну натрієва і калієва сіль); б)препарати подовженої дії(бензилпеніциліну новокаїнова сіль,біцилін-1(ретарпен,екстенцилін),біцилін-5). 2.Препарати для ентерального введення (феноксиметилпеніцилін — пеніцилін фау, феноксиметилпеніцилін-бензатин — оспен). Препарати короткочасної дії. Бензилпеніциліну натрієва сіль менш токсична і при внутрішньом'язовому введенні викликає менше місцеве подразнення тканин, що є підставою для застосування її у педіатричній практиці. Вводять внутрішньом'язово, внутрішньовенно, ендолюмбально, у вигляді аерозолю, інтраназально, в кон'юнктиву та ін. Бензилпеніциліну калієву сіль вводять тільки внутрішньом'язово або застосовують місцево у зв'язку з більшою подразною дією і токсичним впливом на ЦНС. Фармакокінетика. Бензилпеніцилін із травного каналу практично не абсорбується: руйнується в кислотному середовищі шлунка та під впливом β-лактамази кишкової мікрофлори. При внутрішньом'язовому введенні максимальна концентрація антибіотика у крові визначається через 30 хв, утримуючись протягом 3 — 4 год. Для підтримання постійної концентрації його вводять через кожні 4 год. Із крові швидко проникає у слизові оболонки, до цереброспінальної рідини проникав погано, навіть при запаленні оболонок мозку концентрація становить 10— 15 %. Мало проникає до бронхів, у харкотинні його майже немає. Ось чому в разі потреби препарат вводять у порожнину плеври, суглобів та у вигляді аерозолю. Виводиться бензилпеніцилін із організму переважно нирками шляхом активної секреції у проксимальних канальцях (90 %) та клубочкової фільтрації (20 %). При внутрішньовенному введенні бензилпеніцилін через 15 — 30 хв виводиться з кров'яного русла. Для перорального застосування випускають феноксиметилпеніцилін (пеніцилін фау), який є кислотостабільним і не пригнічується β-лактамазою. Дія препарату триває 4 — 6 год. Феноксиметилпеніцилін бензатин діє протягом 8 год. Фармакодинаміка. До дії бензилпеніциліну чутливі аеробні та анаеробні бактерії, переважно грампозитивні: стрептокок, стафілокок, деякі штами ентерокока, клостридії газової гангрени, правця, ботулізму, збудника дифтерії, лістеріозу, сибірки, еризипелоїду, а з грамнегативних бактерій — менінгокок, гонокок, деякі штами протею та спірохети (особливо трепонеми). Малочутливі до пеніциліну більшість грамнегативних бактерій: синьогнійна паличка, клебсієли, шигели, сальмонели, ешерихії, деякі штами протею, інші ентеробактерії, вібріони, збудники чуми, сапу, меліоїдозу та бруцельозу, коклюшу, гемофільна паличка інфлюенци, штами бактероїдів та інших грамнегативних анаеробів, деякі актиноміцети, частина штамів ентерококу, мікоплазми, більшість грибів, найпростіші, віруси. При тривалому застосуванні препаратів бензилпеніциліну чутливість мікроорганізмів до них втрачається. Разом з тим препарати бензилпеніциліну малотоксичні, не кумулюють. Механізм дії препаратів бензилпеніциліну полягає у порушенні утворення клітинної оболонки шляхом пригнічення синтезу її складника — мукопротеїду муреїну. Це призводить до розладу життєдіяльності бактерій, припинення їх поділу, потім до їх розчинення і загибелі. Клітини тварин і людей, які не мають щільної цитолеми, що містить муреїн, не чутливі до бензилпеніциліну. Показання: пневмонія, тяжкі форми бронхіту, емпієма легень, сепсис, септичний ендокардит, гнійний менінгіт, остеомієліт, ангіна, скарлатина, сифіліс, сибірка, дифтерія, інфекція сечових та жовчних шляхів, гнійні ураження шкіри та ін. Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість, алергічні захворювання, мікоз. Побічна дія. Найчастішим побічним ефектом препаратів бензилпеніциліну є алергічні реакції (дерматит, кропив'янка, кон'юнктивіт, еозинофілія, рідко — анафілактичний шок). Перед призначенням пеніциліну треба робити пробу на індивідуальну чутливість, а в разі алергічної реакції вводити препарати антагоністичної дії: кальцію хлорид, адреналін, димедрол, супрастин, дипразин, гідрокортизон, преднізолон. Невротоксична дія проявляється у вигляді нападів епілептичних судом (пеніцилінова епілепсія), які супроводжуються зблідненням обличчя й кінцівок, підвищенням температури тіла, лейкоцитозом. Іноді такі напади закінчуються загибеллю хворого. У випадках тривалого внутрішньом'язового введення іноді розвивається периферичний неврит, який є наслідком невротоксичної дії бензилпеніциліну на окремі нервові стовбури як результат конкуренції з ГАМК. Можливий розвиток дисбактеріозу, особливо кандидозу. До пеніцилінів подовженої дії відносять бензилпеніциліну новокаїнову сіль, біцилін-1 і біцилін-5. Бензилпеніциліну новокаїнова сіль (новоцин та ін.) створює терапевтичні концентрації тривалістю 8— 12 год, вводять 2 рази на добу. Однак вміст бензилпеніциліну новокаїнової солі в організмі дещо менший, ніж при введенні калієвої або натрієвої солі. Через це, а також через вміст новокаїну, який підвищує анафілактичні властивості препарату, його застосовують рідше. Біцилін-1 — Н,Ы-дибензилетиленд1α-мінова сіль бензилпеніциліну, для якої є властивим тривале перебування в організмі, оскільки у місці введення створюється депо, з якого антибіотик надходить у кров у невеликій кількості. Дорослим біцилін-1 вводять до 600 000 ОД раз на тиждень або по 1 200 000 ОД кожні 2 тижні тільки внутрішпьом'язово, шприцем з довгою голкою. Препарат використовують для профілактики рецидивів та ускладнень ревматизму у зв'язку з високою чутливістю до нього гемолітичного стрептокока. Його також рекомендують для лікування хворих на сифіліс, іноді на скарлатину, хронічний тонзиліт, при ускладненнях після тонзилектомії. Побічна дія. Відомі випадки мікроемболії, психічного збудження. При введенні біциліну-1 можуть розвиватися стійкі алергічні ускладнення. Ослаблені хворі та люди похилого віку (понад 55 років), жінки після 3 місяців вагітності повинні залишатися протягом 3 год під наглядом лікаря внаслідок особливої небезпеки анафілактичного шоку. Біцилін-5 — це суміш чотирьох частин біциліну-1 і однієї частини бензилпеніциліну новокаїнової солі. Препарат найчастіше застосовують для профілактики ревматизму протягом року. Така профілактика запобігає подальшому розвитку процесу і ураженню серця. Введення біциліну-5 різко зменшує кількість носіїв гемолітичного стрептокока в осередках скарлатини. При вадах серця з тривалим чи рецидивуючим перебігом та при ревмокардиті з частими ремісіями і хронічним перебігом потрібно проводити введення біциліну-5 протягом не менше 5 років. Перші 3 роки після перенесеного ревматизму його вводять щомісяця, а наступні 2 роки — навесні та восени. Біцилін-5 вводять дорослим по 1 500 000 ОД раз на 3 —4 тижні. Позитивним при застосуванні пеніцилінів подовженої дії є те, що вони рідко вводяться, а негативним — складніше боротися з побічною дією. Завдяки синтезу пеніцилінової кислоти до медичної практики увійшли понад 20 напівсинтетичних препаратів пеніциліну. Деякі з них стійкі в кислотному середовищі, добре абсорбуються в кишках, стійкі до руйнування пеніциліназою, мають широкий спектр дії, виділено препарати, які нагадують левоміцетін і тетрациклін. Низька токсичність дає змогу використовувати їх у значно більших дозах. Напівсинтетичні препарати можуть викликати, наприклад, кандидоз, диспепсичні явища. Можуть викликати перехресну алергію з препаратами бензилпеніциліну, хоча й виражену менше (виникає рідше). Класифікація. Залежно від фармакологічних властивостей та антибактеріальної активності сучасні напівсинтетичні пеніциліни поділяють на групи: 1. Стійкі до дії β-лактамаз (пеніциліназ) — метицилін, диклоксацилін, нафіцилін. Ці препарати ефективні щодо штамів стафілокока, стійких до бензилпеніциліну. Препарати вводять парентерально. 2. Стійкі до дії β-лактамаз і кислотостійкі (оксациліну натрієва сіль). 3. Напівсинтетичні пеніциліни широкого спектра дії: а)препарати, які не впливають на синьогнійну паличку (ампіцилін, ампіокс, амоксицилін); б) препарати, які впливають на синьогнійну паличку (карбеніциліну динатрієва сіль, карфеиіцилін, тикарцилін, піперацилін, азлоцилін, мезлоцилін). Ампіцилін (пентрексил, пентарцин та ін.) і ампіциліну тригідрат призначені для перорального прийому, ампіциліну натрієва сіль — для парентерального. Фармакокінетика. Після прийому всередину швидко абсорбується, створюючи терапевтичні концентрації, найбільші—в печінці та нирках. Частково препарат руйнується у шлунку і кишках. Створює максимальну концентрацію в крові через 1—2 год. При внутрішньом'язовому введенні вміст антибіотика в крові вищий, максимальна концентрація визначається через 30 — 60 хв, при внутрішньовенному — через 15 — 20 хв. Виводиться переважно нирками. Тривалість дії 4—6 год. Не подразнює тканини, не кумулює, малотоксичний, сенсибілізуюча дія незначна. Препарат стійкий у кислому середовищі, але руйнується пеніциліназою. Фармакодинаміка. Ампіцилін має досить широкий спектр протимікробної дії, до нього чутливі грампозитивні та грамнегативні бактерії. Активно впливає на штами стафілокока, чутливі до пеніциліну, а також на стрептокок і пневмокок. Показання: тяжкі форми пневмонії, бронхіту, абсцеси, флегмони, остеомієліт, інфіковані рани тощо. Призначають усередину дорослим і дітям після 12 років по 0,5 г через кожні 4 — 6 год (2 — 4 рази на добу); внутрішньо-м'язово, внутрішньовенно — по 0,25 — 0,5 г через кожні 4 —6 г. Протипоказання,побічна дія. Можливий також дисбактеріоз, диспепсія, псевдомембранозний коліт. Ампіокс — комбінований препарат, до складу якого входить 2 частини ампіциліну тригідрату та 1 частина оксациліну натрієвої солі. Препарат широкого спектра, діє бактерицидно на пеніциліназоутворюючий стафілокок. Створено препарати, що поєднують ампіциліну натрієву сіль з інгібітором β-лактамази сульбактамом: уназин — застосовують внутрішньовенно і внутрішньо-м'язово, сультаміцилін — усередину. Амоксицилін — напівсинтетичний пеніцилін широкого спектра дії, що має бактерицидну активність відносно всіх штамів гемолітичних стрептококів, пневмококів, ентерококів, лістерій, актиноміцетів, стафілококів, гонококів, менінгококів, сальмонел, бруцел, лептоспір, трепонем та ін. Добре абсорбується з травного каналу, не руйнується в кислому середовищі шлунка, не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Через 60 хв визначається у крові у високій концентрації і зберігається протягом 6—8 год. Виводиться з сечею, частково з жовчю. Показання: застосовують при інфекціях, що викликані чутливими до амоксициліну мікроорганізмами (гостра і хронічна інфекції сечових, жовчних шляхів, ангіна, бронхіт, отит, фарингіт, пневмонія, гонорея). У поєднанні з метронідазолом застосовують при хронічному гастриті, а також пепсичній виразці шлунка і дванадцятипалої кишки. Протипоказання: підвищена чутливість до препаратів групи пеніциліну, цефалоспоринів, інфекційний мононуклеоз, вагітність, вік до 18 років. Побічна дія: алергічні реакції, диспепсичні явища, глосит, стоматит, коліт, гепатит, порушення гемопоезу. Комбінація амоксициліну з інгібітором β-лактамази кислотою клавулановою має назву амоксиклав (аугментин, клавоцин, клавунат). |