Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Сенсибілізація — це імунологічно опосередковане підвищення чутливості організму до антигенів (алергенів) екзогенного чи ендогенного походження. Алергія — це не тільки підвищення чутливості до антигену, а й реалізація підвищеної чутливості у вигляді алергічної реакції. Перший етап — підготовка, підвищення чутливості організму до антигену — сенсибілізація, другий — реалізація цього стану у вигляді алергічної реакції. Дуже часто сенсибілізована людина є практично здоровою до того часу, поки в організм повторно не потрапить алерген. 11.1.1. Гістамін, протигістамінні засоби. 11.1.1.1. Гістамін. Гістамін — 4-(2-аміноетил)-імідазол — це тканинний амін з виразною біологічною активністю. Йому належить провідна роль у генезі алергічних та анафілактичних реакцій. Гістамін поширений у тканинах рослин і тварин, міститься в отруті бджіл, ос. Синтезується у ссавців у процесі декарбоксилювання амінокислоти гістидину, а також мікроорганізмами травного каналу з гістидину продуктів травлення. В організмі людини гістамін синтезується і накопичується насамперед у тканинних базофільних гранулоцитах (заст. — тучні клітини) і базофільних гранулоцитах крові, а також у тромбоцитах, еозинофільних гранулоцитах, лімфоцитах і різних біологічних рідинах. У цих клітинах міститься також гістидиндекарбоксилаза. За звичайних умов гістамін депонується в цих клітинах у метаболічно неактивній зв'язаній формі. Особливо велика кількість його концентрується в зоні IV шлуночка головного мозку, а також у тканинних базофільних гранулоцитах гіпофіза, гіпоталамуса, слизовій оболонці дихальних шляхів і шлунка, в легеневій тканині. Тканини, в яких немає тканинних базофільних гранулоцитів (епідерміс людини, слизова оболонка травного каналу), також містять значну кількість гістаміну. Найменший рівень його визначається у товстій кишці. При патологічних процесах, а також після надходження в організм деяких хімічних речовин (морфін, поліглюкін та ін.) вивільнений гістамін циркулює в крові, проникає у тканини і збуджує Н1, Н2 і Н3-рецептори (Н-гістаміночутливі), що призводить до розвитку відповідних реакцій. Подібні ефекти виникають також при екзогенному надходженні гістаміну. Фармакокінетика. Гістамін в організмі людини дуже добре транспортується, проникає крізь гістогематичні бар'єри, незалежно від шляхів введення (найгірше при ентеральному введенні: більша частина його ацетилюється мікроорганізмами кишок). У печінці гістамін метаболізується, утворюючи метилгістамін, а потім — метилімідазолоцтову кислоту. Фармакодинаміка. Гістамін діє на три типи гістаміночутливих рецепторів — Н1, Н2 і Н3. В організмі людини, на відміну від експериментальних тварин, звуження під впливом гістаміну магістральних артерій та артеріол є незначним, а зниження артеріального тиску в легеневих судинах — суттєвим. У більших дозах або великих ендогенних концентраціях гістамін викликає тривалу артеріальну гіпотензію, що може призводити до анафілактичного шоку і смерті. Протигістамінні ЛЗ запобігають ефектам гістаміну та їх наслідкам. Дія гістаміну може супроводжуватись пульсуючим болем голови (подразнення чутливих нервових закінчень, які оточують судини головного мозку). Він розширює капіляри та вени, що зумовлено безпосереднім мієлорелаксуючим впливом гістаміну на їхню стінку. При його введенні спостерігається почервоніння шкіри лиця, відчуття жару в ділянці шиї та лиця. При місцевому введенні гістаміну людині спостерігаються такі явища: 1. Виникнення на місці введення через 1 хв червоної плями гіперемії, яка поступово набуває блакитного відтінку — місцеве розширення капілярів і венул. 2. На місці гіперемії поступово утворюється вогнище запалення з нечіткими межами, які на 1 — 5 см ширші, ніж ділянка гіперемії. Запальна реакція спостерігається протягом 10 хв. 3. Після запалення виникає місцевий набряк (пухир), який набуває максимального розміру протягом 1—5 хв (внаслідок ексудації рідини з капілярів). При патологічних станах (опіки, променеве ураження, обмороження, анафілактичний шок, місцева інфекція, імунні реакції негайного типу) відбувається вивільнення гістаміну у надмірній кількості з депо, і надходження його у кров викликає свербіння, виникнення кропив'янки, місцевого набряку, гіперемії, генералізованих системних реакцій. Деякі Л3 можуть стимулювати ефекти гістаміну (декстран, полівінілпіролідон, тубокурарину хлорид, морфін, фенамін, апресин, тетрациклін та ін.). У клінічній практиці гістамін використовують як діагностичний засіб: для дослідження секреторної функції шлунка у випадках ахлоргідрії, діагностики лепри — внутрішньошкірна проба, феохромоцитоми — провокування артеріальної гіпертензії. Для лікування гістамін не використовують. 11.1.1.2. Протигістамінні лікарські засоби. Протигістамінні лікарські засоби повністю або частково блокують біологічну дію гістаміну. Їх застосовують переважно для лікування при алергічних захворюваннях, реакціях. Протигістамінні лікарські засоби, які блокують H1-рецептори (конкурентні антагоністи гістаміну) усувають або зменшують такі ефекти гістаміну: спазм бронхів, кишок, підвищення тонусу міометрія, зниження артеріального тиску (частково); збільшення проникності стінки капілярів з розвитком набряку; гіперемію, свербіння після внутрішньошкірного введення гістаміну або вивільнення у шкірі ендогенного гістаміну. Ці засоби не впливають на стимуляцію гістаміном секреції залоз шлунка. Більшість антагоністів Н-рецепторів мають спільну хімічну структуру, яка відрізняє одну групу від іншої характером і будовою фрагмента X: так, у димедролу це місце займає кисень, у супрастину — азот, у дипразину — азот як частина фенотиазинового ядра тощо. Класифікація. Сучасні блокатори Н-рецепторів поділяють за хімічною структурою або за клінічною ефективністю. За хімічною структурою їх переважно розділяють на похідні: 1) етаноламіну — димедрол (дифенгідраміну гідрохлорид, бенадрил), тавегіл (клемастин); 2) етилендіаміну — супрастин (хлоропірамін); 3) фенотіазину — дипразин (прометазину гідрохлорид, піпольфен); 4) хінуклідину — фенкарол (квіфенадин); 5) тетрагідрокардоліну — діазолін (мебгідроліну нападисилат, омерил); 6) піперидину — терфенадин (селдан), лоратидин (кларитин). У клінічній практиці використовують таку класифікацію блокаторів-рецепторів: 1) з виразним седативним ефектом (димедрол, дипразин, супрастин); 2) з меншим седативним ефектом (діазолін, терфенадин); 3) з дуже слабким седативним ефектом (фенкарол, тавегіл, лоратидин). Фармакокінетика. Блокатори Н1-рецепторів активно абсорбуються, проникають крізь плацентарний бар'єр, викликаючи різні форми ембріо- і фетотоксичного впливу, у зв'язку з чим у триместрі вагітності їх не призначають. Щоб запобігти негативному впливу на новонароджених, блокатори Н1-рецепторів не слід призначати вагітним за кілька діб до і під час пологів. Ці засоби екскретуються з материнським молоком у жінок-годувальниць в кількостях, які можуть бути небезпечними для немовлят. Метаболізм переважно відбувається у гепатоцитах шляхом гідроксилювання і кон'югації до кислоти глюкуронової. Димедрол і супрастин є індукторами мікросомних ферментів, тому прискорюють біотрансформацію як свою, так і інших ЛЗ. Екскретуються головним чином з сечею у вигляді неактивних метаболітів. Приймання блокаторів Н1-рецепторів усередину викликає ефект через 15-30 хв, досягаючи максимуму через 1-2 год (за винятком тавегілу — від 8 до 12 год). Фармакодинаміка. Для більшості блокаторів Н1-рецепторів властиві як специфічні ефекти, так і загальний вплив на деякі органи і системи: пригнічують ЦНС (у великих дозах може виникати інсомнію, відчуття неспокою, тремор, активізацію латентного перебігу епілепсії), запобігають порушенням з боку присінкового апарату, мають протипаркінсонічну дію, місцевоанестезуючий атропіноподібний осадреноблокуючий ефект, протиаритмічну хінідиноподібну дію. Показання: алергічні стани (поліноз, кропив'янка, сезонна гарячка, лікарська алергія), атопічний і контактний дерматит, екзема, укуси бджіл та ос, сироваткова хвороба. Димедрол, дипразин також застосовують як снодійні або місцевоанестезуючі засоби. Вплив багатьох засобів цієї групи на ЦНС можна іноді використовувати для лікування хворих на паркінсонізм, у випадках вестибулярних розладів функції присінкового апарату, блювання, під час вагітності, для профілактики морської, повітряної хвороби, захитування. Протипоказання: індивідуальна підвищена чутливість, професійна діяльність, яка потребує швидкої психічної або рухової реакції, обережно — органічні ураження печінки, серцево-судинної системи, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (особливо діазолін), гіпотензивні стани (дипразин). Блокатори Н1-рецепторів недоцільно призначати як монотерапевтичні засоби хворим на бронхіальну астму або під час гострих респіраторних вірусних інфекцій, оскільки їх м-антихолінергічна (атропіноподібна) дія призводить до згущення секрету бронхіальних залоз, формування в'язкої пробки у дихальних шляхах. Найкращий ефект при цьому досягають поєднанням протигістамінних засобів з бронхо-розширювальними. Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Димедрол, дипразин, супрастин, тавегіл потенціюють дію снодійних, невролептиків, наркотичних анальгетиків та інших ЛЗ, які пригнічують ЦНС. Димедрол, дипразин і тавегіл (останній значно менше) посилюють ефекти холіноблокаторів і зменшують моторику травного каналу, істотно знижують абсорбцію ЛЗ, які одночасно призначають хворому (наприклад, непрямих антикоагулянтів, парацетамолу). Взаємодіючи з алкоголем, підвищують його токсичність. При цьому пригнічується їх вплив на ЦНС. Ці препарати ефективні у 60-70 % осіб, які страждають на морську хворобу. Їх призначають за 30 хв до початку мандрівки. Протигістамінні засоби групи піперазину діють триваліше, ніж інші препарати. Одноразовий прийом викликає полегшення стану протягом 6-12 год. Побічна дія. Препарати, які мають подразні властивості (дипразин, фенкарол, діазолін) спричиняють нудоту, біль у надчеревній ділянці, диспепсію. Тому їх треба призначати після їди. Підшкірне або внутрішньом'язове введення діазоліну небезпечне у зв'язку з можливістю виникнення інфільтратів. Після перорального прийому деяких засобів (димедрол, супрастин, дипразин, іноді тавегіл) спостерігається сухість слизової оболонки ротової порожнини (атропіноподібна дія). Майже всі блокатори Н1-рецепторів, крім супрастину, тавегілу, фенкалору, пригнічують ЦНС у дорослих. Тому особливої обережності слід дотримуватись у випадках амбулаторного призначення їх особам, професійна діяльність яких потребує підвищеної уваги і швидкої реакції. У дітей молодшого віку, навпаки, може виникати збудження, інсомнія, тремор. У випадках тривалого застосування цих засобів (понад 7-10 діб) можуть розвиватися алергічні реакції. Запобігання або зменшення багатьох побічних ефектів можна досягти зниженням дози чи відміною препарату, інколи ці явища проходять самостійно. Н2-антагоністи є слабкими лугами у вигляді водорозчинних гідрохлоридів. Відрізняються від H1-антагоністів меншою ліпофільністю. Лікарські засоби з групи Н2-антагоністів виявили себе найбільш ефективними і безпечними як препарати, що знижують шлункову секрецію. До їх першої генерації належить циметидин (майже не застосовується у зв'язку з високим ризиком розвитку побічної дії), другої і третьої генерації — ранітидин, фамотидин та ін. Кромолін-натрій, кетотифен (задитен) недокроміл-натрій (тайлед) та інші належать до групи протигістамінних засобів, які пригнічують вивільнення гістаміну. Оскільки переважне фармакотерапевтичне значення їх полягає в лікуванні хворих з дихальними алергозами, зокрема бронхіальною астмою. |
| 11.2. Імуномодулюючі лікарські засоби. |
| 11.2.1. Імуностимулюючі засоби. Імуностимулюючі засоби підвищують (нормалізують) імунні реакції. Їх застосовують у комплексній фармакотерапії при імунодефіцитних станах, хронічних інфекціях, злоякісних пухлинах. Класифікація. До імуностимуляторів належать препарати різних фармакологічних груп, біогенні речовини, неоднорідні за хімічною будовою. В загальному вигляді їх можна класифікувати таким чином: 1. Полісахариди: а) ліпополісахариди грамнегативних бактерій (продигіозан, пірогенал); б) дріжджові полісахариди (зимозан). 2. Препарати нуклеїнових кислот і синтетичні полінуклеотиди (натрію нуклеїнат). 3. Похідні піримідину і пурину (метилурацил, пентоксил). 4. Похідні імідазолу (декарис — левамізол, дибазол). 5. Інтерферони. 6. Вакцини (BCG). 7. Гормональні препарати тимуса (тимузин, Т-активін, тималін). 8. Вітаміни. Продигіозан — ліпополісахаридний комплекс бактеріального походження (виділяють з культури В. prodigiosanum). Підвищує резистентність організму до інфекцій, ефективність протимікробних засобів, зокрема антибіотиків, стимулює систему Т-лімфоцитів, фагоцитарну активність лейкоцитів, функцію кори надниркових залоз, регенеративні процеси (у вогнищі запалення). Показання: дизентерія, сальмонельоз, гепатит В, герпетична інфекція, хронічний тонзиліт, неспецифічний виразковий коліт, повторна бешиха, септичні стани, поєднання з імунодепресантами, променева терапія. Вводять внутрішньом'язово для дорослих 0,6 мкг/кг з інтервалом 3-4 доби, починаючи з пробної дози 10-15 мкг. Курс лікування (тільки в стаціонарі) 4-5 ін'єкцій. При захворюваннях органів дихання можна призначати у вигляді інгаляцій. Побічна дія: температурна реакція через 2-3 год після введення, яка триває 3-4 год. Протипоказання: захворювання ЦНС, ішемічна хвороба серця. Пірогенал — ліпополісахарид, який утворюється у процесі життєдіяльності мікроорганізмів Pseudomonas aeruginosa та ін. Викликає пірогенну реакцію. Фармакодинаміка аналогічна продигіозану. Крім підвищення температури після його введення визначається лейкопенія, яку змінює лейкоцитоз, підвищення проникності тканин, у тому числі гематоенцефалічного бар'єра, пригнічення розвитку рубцевої тканини, поліпшення відновних процесів у нервовій тканині тощо. Сприяє проникненню хіміотерапевтичних ЛЗ у вогнище ураження. Показання — близькі до продигіозану; крім того, бронхіальна астма, псоріаз, хронічна дифузна стрептодермія зі склеротичними процесами у бронхах, епідидиміт, простатит тощо. Побічна дія. При передозуванні підвищується температура тіла до 38,5-39 °С і вище, виникає біль голови, біль у попереку, блювання. Це може продовжуватись 6-8 год. У таких випадках слід зменшувати дозу. Протипоказання: захворювання, які супроводжуються гарячкою, при вагітності, обережно — у випадках гіпертензивної хвороби і цукрового діабету. Натрію нуклеїнат серед засобів білкової структури для імуностимулюючого ефекту призначають найчастіше. Крім стимуляції лейкопоезу і підвищення кількості лейкоцитів у периферичній крові препарат активізує природні чинники імунного захисту організму (фагоцитарну активність макрофагів, міграцію лімфоцитів тощо). З похідних піримідину і пурину широко застосовують як імуностимулятори метилурацил і пентоксил. Метилурацилу властива значна анаболічна і антикатаболічна дія. Він прискорює процеси тканинної регенерації (загоювання ран), підвищує рівень гуморального і клітинного імунітету. Хворі препарат переносять добре. Близькі до метилурацилу властивості має пентоксил, який широко призначають у клінічній практиці для стимулювання лейкопоезу, репаративних процесів, фагоцитозу. Впливає протизапально, стимулює вегетацію клітин, фагоцитарну активність, продукцію антитіл. Показання: поєднання з антибіотиками, які пригнічують лейкопоез (наприклад левоміцетин), тривалий перебіг інфекційного процесу, неспецифічний виразковй коліт. Приймають усередину після їди. Побічна дія: подразнення слизових оболонок травного каналу, яке супроводжується диспепсичними явищами. Хворі пентоксил переносять гірше, ніж метилурацил. Левамізол (декарис) спочатку був відомий як протиглисний засіб. За своїм впливом на імунні процеси він наближається до гормону тимуса тимопоетину, імуностимулююча дія якого виявляється насамперед у регуляції процесу диференціації субкласів Т-лімфоцитів. Декарис не змінює продукції антитіл. Показання: імунодефіцитні стани, деякі хронічні інфекційні захворювання, ревматоїдний артрит, пухлини. Вводять усередину в поєднанні зі специфічними засобами. Побічна дія. При одноразовому прийманні побічних ефектів практично не має. При повторному введенні, особливо у великих дозах, виникають алергічні реакції — висип, гарячка, стоматит, пригнічення кровотворення (нейтропенія, агранулоцитоз), неврологічні порушення — збудження, порушення сну, головний біль, запаморочення; диспепсичні явища (нудота, блювання, пронос). Через гематологічні ускладнення під час лікування препаратом обов'язково потрібно досліджувати периферичну кров. Інтерферон відомий як переважно противірусний засіб. Крім того, він сприятливо впливає на перебіг імунних процесів. У поєднанні з іншими лікарськими засобами його призначають при деяких інфекційних захворюваннях (наприклад, гепатит), а також пухлинах (особливо мієлома, лімфома із В-лімфоцитів). Інтерферон майже не має побічної дії, не має протипоказань, його можна призначати дітям будь-якого віку. |