Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології

• Название: Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
• Анкор: Фарма
• Дата: 23.01.2023
• Размер: 4.65 Mb.
• Имя файла: Фармакологія. Чекман.doc
• Тип: Документы; #900918
• страница: 61 из 89

Хлорпропамід за будовою, фармакологічною дією наближається до бутаміду. Відрізняється вищою активністю і тривалістю дії. Максимальна концентрація в крові визначається через 2-4 год, гіпоглікемічний ефект триває 24-36 год. Препарат повільно виводиться нирками, переважно в незміненому вигляді.

Глібенкламід (манініл — N-[4-[2-(5-хлор-2-метоксибензамідо)-етил]-фенілсульфоніл]-М-циклогексилсечовина) належить до похідних сульфонілсечовини другої генерації і відрізняється високою активністю, швидкою абсорбцією, відносно добре переноситься. Можна застосовувати у випадках резистентності до інших препаратів цієї групи. Поряд з гіпоглікемічним ефектом глібенкламід має гіпохолестеринемічну дію і зменшує тромбогенні властивості крові, поліпшує мікроциркуляцію, що важливо при лікуванні хворих на цукровий діабет, ускладнений ангіопатією, тромбофлебітом.

Гліквідон (глюренорм) розглядається як найактивніший серед похідних сульфонілсечовини другої генерації, особливо при тривалих захворюваннях. Виводиться з організму, обминаючи нирки, що важливо у хворих з діабетичною нефропатією. Добре переноситься, знижує вміст загального холестерину в крові. Можна призначати хворим на цукровий діабет із супутніми захворюваннями печінки.

Гліклазид (діабетон, предіан) поряд з активною гіпоглікемічною дією позитивно впливає на мікроциркуляцію завдяки зменшенню адгезії і агрегації тромбоцитів, підвищує фібринолітичну активність крові, нормалізує проникність судинної стінки. Препарат не призводить до збільшення маси тіла, а при правильному харчовому режимі сприяє її зменшенню. Добре абсорбується з кишок. Максимальна концентрація у плазмі крові визначається приблизно через 4 год. Значна частина зв'язується з білками плазми крові та метаболізується в печінці. Т1/2 до 12 год. Виводиться переважно у вигляді метаболітів нирками.

Протипоказання і побічна дія такі самі, як і для інших препаратів цієї групи.

Препарат третього покоління гліменпірид (амарил) є одним із найактивніших похідних сульфонілсечовини. Препарат практично не впливає на калієві канали мембран кардіоміоцитів і не порушує діяльність серцево-судинної системи.

Близькими фармакологічно до похідних сульфонілсечовини є похідні бензойної кислоти, зокрема репагліпід (новонорм). Перевагою цього препарату є відсутність пригнічувального впливу на біосинтетичну активність панкреатичних острівців (Лангерганса) підшлункової залози.

Бігуаніди. Препарати цієї групи почали застосовувати з 1970-х років. Першим препаратом був фенформін.

У подальшому було синтезовано буформін, метформін та інші препарати-бігуаніди.

Препарати цієї групи мають виразну гіпоглікемічну дію. Проте з часом з'ясувалось, що фенформін може викликати лактатацидоз — тяжку форму діабетичної декомпенсації обміну речовин з можливими смертельними наслідками. У зв'язку з цим фенформін було вилучено із застосування.

Буформін (глібутид) виявився менш небезпечним, проте його також зараз не застосовують.

Із препаратів цієї групи в реєстрі лікарських засобів залишився метформін (софор, диформін, глюкофаг, —N, N-диметилбігуанід).

Найновіші відомості щодо цього препарату свідчать про його відносну нешкідливість (за умови дотримання запобіжних заходів) і високу ефективність у випадках інсулінонезалежного цукрового діабету (II типу).

Метформін гальмує розвиток атеросклерозу (знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів і підвищує рівень ліпопротеїдів високої щільності), стимулює фібринолітичну активність ендотелію, знижує гіперагрегацію тромбоцитів, поліпшує артеріальний кровообіг. Він є препаратом першого вибору в разі інсулінонезалежного цукрового діабету, що супроводжується ожирінням.

Призначається всередину під час або безпосередньо після їди. Можлива монотерапія або у поєднанні з похідними сульфонілсечовини чи інсуліном.

Побічна дія: металічний присмак у роті, диспепсичні явища, шкірні алергічні реакції, порушення абсорбції ціанокобаламіну (за тривалого вживання).

Гіпоглікемічні препарати дозують з урахуванням вмісту глюкози в крові й сечі. Для кожного хворого потрібно підбирати індивідуальну дозу, яка при систематичному введенні забезпечує стійке зниження вмісту глюкози в крові до нормального рівня. Призначення гіпоглікемічних препаратів потрібно поєднувати з обмеженим вмістом вуглеводів у продуктах харчування.

Останнім часом застосовують похідні тіазолідонів — розиглітазон (авандіа), піоглітазон (актос), які підвищують чутливість тканин-мішеней до інсуліну та метформіну, а також мають гіполіпідемічну активність.

Для всіх протидіабетичних лікарських засобів основним і типовим ускладненням є гіпоглікемія. Цей стан виникає у випадках передозування препаратів або порушення режиму харчування. У тяжких випадках може виникнути гіпоглікемічний шок, або кома. Легку форму гіпоглікемії можна компенсувати вживанням цукру або їжі, багатої на вуглеводи. За потреби парентерально вводять гіпертонічний (40 %) розчин глюкози, адреналіну гідрохлорид, глюкагон.

Для лікування хворих на цукровий діабет створено низку препаратів з новим напрямом дії, які погіршують абсорбцію вуглеводів у кишках.

До таких препаратів належить псевдотетрасахарид — акарбоза.

Механізм дії препарату полягає у пригніченні активності ферменту кишок а-глюкозидази, що затримує абсорбцію більшості вуглеводів (крім лактози). Надмірна кількість неперетравлених вуглеводів (крохмаль, сукрази, декстрини, мальтоза) надходять до товстої кишки, де під впливом мікроорганізмів розщеплюються з утворенням газів. Метеоризм спостерігається у 20-30 % хворих, а послаблюючий ефект — приблизно у 3 %.

Акарбоза рідше використовується для монотерапії, її гіпоглікемічний ефект значно посилюється у поєднанні з інсуліном або похідними сульфонілсечовини. Препарат з кишок абсорбується погано, порушує абсорбцію метформіну, тому ці препарати поєднувати недоцільно.

Позитивної оцінки заслуговує фітотерапія і фітопрофілактика цукрового діабету. Витяжки з рослин знижують рівень глюкози в крові й мають лікувальне значення при легких, середніх і навіть при тяжких формах цукрового діабету. Це козлятник, стручки квасолі, листя чорниці, листя горіха, ягоди шовковиці, трава споришу, збір «Арфазетин» та ін.

Глюкагон — поліпептидний гормон, який продукується А-клітинами підшлункової залози, містить 29 залишків амінокислот. Сприяє підвищенню рівня глюкози в крові внаслідок стимуляції процесів гліконеогенезу і глікогенолізу в печінці. Глюкагон стимулює мобілізацію жиру і збільшення вмісту вільних жирних кислот у крові; стимулює секрецію деяких гормонів, зокрема інсуліну, соматотропіну, тиротропіну, кортикостероїдів, катехоламінів; знижує чутливість клітин організму до інсуліну, гальмує синтез жирних кислот, збільшує розпад білка; підвищує силу скорочень серця; збільшує автоматизм надшлуночкових водіїв ритму міокарда; покращує передсердно-шлуночкову провідність, не посилюючи при цьому автоматизм шлуночків.

Показання: гіпоглікемія (кома, шок гіпоглікемічний, інсуліновий), гостра недостатність серця, порушення ритму серця, передозування β-адреноблокаторів, кардіогенний шок.

10.5. Препарати гормонів кори надниркових залоз (кортикостероїди) та їх інгібітори.

Кора надниркових залоз продукує близько 40 стероїдних гормонів-кортикостероїдів — глюкокортикостероїдів (глюкокортикоїдів), мінералокортикостероїдів (мінералокортикоїдів) і сполук з естрогенними і андрогенними властивостями. Більшість з них має важливе біологічне значення, а гідрокортизон (кортизол), кортикостерон, альдостерон є життєво необхідними.

Основними природними глюкокортикоїдами є гідрокортизон (кортизол) і кортизон, а основними представниками мінералокортикоїдів є альдостерон і дезоксикортикостерон.

Біосинтез і виділення глюкокортикоїдів контролюються головним чином кортикотропіном. Продукція мінералокортикоїдів залежить від загального об'єму позаклітинної рідини, вмісту в крові К⁺, Na⁺, а також від системи ренінангіотензин. Кортикотропін при цьому має менше значення.

10.5.1. Глюкокортикоїди.

Як лікарські засоби використовують глюкокортикоїди (син.: глікокортикоїди), отримані синтетичним шляхом (гідрокортизону ацетат і гемісукцинат, кортизону ацетат) та їх синтетичні аналоги (преднізолон, дексаметазон, тріамцінолон, синафлан, флуметазону півалат, бетаметазон та ін.).

Фармакокінетика. Глюкокортикоїди зазнають хімічних перетворень у печінці, де утворюють кон'югати із залишками глюкуронової та сірчаної кислот. Виділяються з організму із сечею. Період напіврозпаду — від ЗО хв до 1,5-2 год.

Фармакодинаміка. Глюкокортикоїди виявляють значний вплив на обмін речовин. При всій багатогранності метаболічних ефектів, молекулярний механізм дії кортикостероїдів є специфічним. Рецепторні білки їх містяться в цитоплазмі клітин. Завдяки добрій розчинності в жирах, гормони проникають через плазматичну мембрану клітин-мішеней, у цитоплазмі яких утворюють комплекс із специфічними білками-рецепторами. Білково-стероїдні комплекси мають високу спорідненість до ядерного хроматину. Це зумовлює зміну активності хроматину, що спричиняє активацію біосинтезу специфічних мРНК, які впливають на синтез білків і ферментів, і відповідні фізіологічні ефекти.

Вплив па вуглеводний обмін — це збільшення вмісту глюкози в крові, затримка утилізації глюкози в тканинах, може виникати глікозурія. У печінці зростає вміст глікогену. Гіперглікемічна дія пов'язана з підвищенням активності гліконеогенезу в печінці за рахунок вільних амінокислот, що утворюються внаслідок катаболічної дії надмірної кількості глюкокортикоїдів. Катаболічна дія добре виражена у м'язовій, жировій, лімфоїдній, сполучній тканинах, що проявляється негативним азотистим балансом, підвищеним виведенням із сечею амінокислот, аміаку, сечовини. Це є однією з причин затримки регенеративних процесів, пригнічення клітинної проліферації і фібробластичної функції. У зв'язку з цим сповільнюється загоєння ран, виразок, гальмується вироблення антитіл. У дітей порушується формування тканин, затримується ріст. Глюкокортикоїди специфічно впливають на обмін нуклеїнових кислот. У більшості периферичних тканин, за винятком селезінки, пригнічується утворення РНК. У печінці вони стимулюють цей процес, викликаючи анаболічну дію.

Вплив па жировий обмін виявляється збільшенням продукції гліцерину і вільних жирних кислот у жировій тканині. Гліцерин також є субстратом гліконеогенезу. Вільні жирні кислоти використовуються як джерело енергії, що забезпечує збереження запасів глюкози у тканинах. Так, у ділянці кінцівок відбувається місцева ліполітична дія, а в ділянці тулуба індукується ліпогенез. Цим пояснюється ожиріння тулуба при надлишку глюкокор-тикоїдів без значного збільшення маси тіла, що особливо помітно на фоні атрофії м'язів кінцівок. Виникають такі ознаки, як «горб буйвола» та «місяцеподібне обличчя». Ліполітична дія глюкокортикоїдів може бути опосередкована через посилене виділення з мозкового шару надниркових залоз адреналіну і норадреналіну.

Глюкокортикоїди мають деяку мінералокортикоїдну активність: збільшують реабсорбцію у ниркових канальцях Na⁺ і води, затримують їх в організмі і підвищують виведення К⁺, Са²⁺ (особливо при підвищенні його вмісту в організмі).

Глюкокортикоїди стимулюють функцію серцево-судинної системи. Під впливом великих доз збільшується скоротлива функція міокарда, зростають систолічний і хвилинний об'єм крові, підвищується тонус артеріол, зростає чутливість судинної стінки до пресорних амінів — адреналіну, норадреналіну, ренін-ангіотензину.
Крім того, глюкокортикоїди збуджують (або пригнічують) у здорових людей ЦНС (неспокій, дратливість, ейфорія або депресія).

Діючи па травний канал, глюкокортикоїди посилюють виділення пепсину, хлороводневої кислоти. У легенях стимулюють синтез сурфактанту, який забезпечує розправлення альвеол. Під впливом глюкокортикоїдів змінюються процеси кровотворення. Пригнічуючи проліферацію лімфоцитів, викликають лімфопенію, зниження вмісту в периферичній крові еозинофільних гранулоцитів, але підвищують продукцію еритроцитів, ретикулоцитів і нейтрофільних гранулоцитів, пригнічують імунні реакції.

Глюкокортикоїди мають значну протизапальну дію, гальмуючи усі фази запалення. Це пов'язано з їх здатністю впливати на утворення медіаторів запалення, на судинний компонент, а також на клітини, що беруть участь у запаленні. Під впливом дії глюкокортикоїдів звужуються дрібні судини, знижується проникність стінки капілярів і зменшується ексудація. У зоні запалення зменшується накопичення лейкоцитів, знижується активність макрофагів і фібробластів. Гормони індукують синтез у лейкоцитах спеціальних білків ліпокортинів, які пригнічують активність фосфоліпази А₂. Пригнічується синтез арахідонової кислоти і відповідно зменшується продукція простаноїдів (простагландинів, тромбоксану), лейкотрієнів і фактора, що активує тромбоцити (ФАТ). Глюкокортикоїди стабілізують клітинні та лізосомні мембрани, запобігають звільненню лізосомних ферментів з протеолітичною активністю, у результаті пригнічується альтеративна фаза запалення. У вогнищі запалення погіршуються репаративні процеси, зменшується вростання капілярів у зону ушкодження (в офтальмології використовують для запобігання реваскуляризації рогівки і помутніння кришталика).

Імунодепресивна дія глюкокортикоїдів пов'язана з пригніченням активності Т-і В-лімфоцитів, зменшенням продукції інтерлейкінів та інших цитокінів, зниженням вмісту комплементу в крові, циркулюючих лімфоцитів та макрофагів, а також пригніченням фактора — інгібітора міграції (МІФ). Протиалергічна дія глюкокортикоїдів зумовлена стабілізацією клітинних мембран базофільних гранулоцитів, які містять медіатори алергії.

Механізм протишокової дії глюкокортикоїдів полягає у збільшенні реакції судин на ендо- та екзогенні судинозвужувальні речовини, зростанні концентрації катехоламінів у тканинах, зменшенні вивільнення біогенних амінів, що перешкоджає подальшому розширенню судин, зниженню артеріального і венозного тиску, посиленні скорочень серця. Різновидом протишокової дії можна вважати антитоксичний ефект глюкокортикоїдів. Крім того, це важливий компонент антистресової дії препаратів.

Усі основні фармакологічні властивості гідрокортизону і кортизону однакові. Відрізняються вони між собою за активністю — гідрокортизон приблизно наполовину активніший. Інші глюкокортикоїди відрізняються від них співвідношенням протизапальної і мінералокортикоїдної активності.

Преднізолон (дегідрований аналог гідрокортизону) має у 3-4 рази активнішу протизапальну дію, менше затримує в організмі Na⁺, а отже, зменшує побічні впливи. Для внутрішньовенного введення використовують водорозчинний препарат преднізолону — преднізолону гемісукцинат, що застосовується у невідкладній терапії для негайного підвищення рівня глюкокортикоїдів у крові. Метилпреднізолон є похідним преднізолону з незначною мінералокортикоїдною активністю і тривалішою дією. «Солу-Медрол»

Ще сприятливіші співвідношення між протизапальною та мінералокортикоїдною активністю мають похідні преднізолону, які містять фтор — дексаметазон і тріамцинолон. Дексаметазон має приблизно в 30 разів активнішу протизапальну дію, ніж гідрокортизон, за мінімального впливу на водно-сольовий обмін.

Тріамцинолон має майже у 5 разів активніший протизапальний ефект, ніж гідрокортизон, на водно-сольовий обмін практично не впливає. Проте він може викликати інші побічні ефекти: атрофію м'язів, втрату апетиту, депресивні явища.

Важливе практичне значення мають препарати, які погано абсорбуються при нанесенні на шкіру та слизові оболонки, що значно зменшує можливість виникнення побічних ефектів. Це похідні преднізолону, що містять у своїй молекулі два атоми фтору: синафлан (флуоцинолону ацетонід) і флуметазону півалат. Ці препарати мають високу протизапальну, протиалергічну активність, зменшують свербіння. Їх використовують у мазях, кремах, суспензіях тільки для місцевого застосування. Однак вони можуть знижувати опірність шкіри та слизових оболонок до інфекції. Тому вважається доцільним поєднувати ці препарати з протимікробними засобами, прикладом чого є готові лікарські форми .«Синалар-Н», «Локакортен-Н» та ін.

До препаратів місцевого призначення належить також беклометазону дипропіонат. Його використовують у вигляді інгаляцій при бронхіальній астмі та вазомоторному риніті.

Глюкокортикоїдні препарати, резорбугонись, пригнічують функцію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. Внаслідок цього зменшується продукція кортикотропіну, порушується функція кори надниркових залоз.

Раптове припинення введення глюкокортикоїдів викликає синдром відміни. Припиняти введення кортикоїдів потрібно поступово, зменшуючи дози (на 0,5 таблетки преднізолону кожні 3-7 днів). При деяких захворюваннях термін поступової відміни може тривати кілька місяців. За 3-4 дні до відміни препаратів призначають кортикотропін (по 10-20 ОД). Проте більшість спеціалістів вважають введення кортикотропіну недоцільним, оскільки при цьому може поглиблюватися пригнічення гіпоталамо-гіпофізарної системи.

Запобігти цьому ускладненню значною мірою можна призначенням препаратів згідно з циркадним (добовим) ритмом секреції цих гормонів, а саме: призначати їх між 6 і 8 год ранку. Саме в цей час у кров виділяється максимальна кількість глюкокортикоїдів. Показаний також препарат етимізол, який збуджує дихальний центр та системи активізації кортикотропної функції гіпофіза з одночасною седативною дією на кору великого мозку.

Показання. Глюкокортикоїди мають велике значення в усіх галузях клінічної медицини. Прямим показанням до їх застосування є гостра і хронічна недостатність надниркових залоз. При цьому лікування доцільно поєднувати з введенням натрію хлориду, натрію гідрогенкарбонату, призначенням дієти, багатої на вуглеводи, і зменшену кількість калію. У випадках надниркової недостатності слід поповнювати дефіцит мінералокортикоїдів. Введення глюкокортикоїдів повинно задовольняти фізіологічні потреби, а також імітувати добовий ритм. Тому приймають вранці 2/3 загальної дози, а решту — протягом дня.

Глюкокортикоїди широко використовують для неспецифічної терапії, при цьому вводять дози препаратів, які набагато перевищують фізіологічну потребу в гормонах. Найширше їх використовують як протизапальні, протиалергічні, десенсибілізуючі засоби при таких захворюваннях, як бронхіальна астма, поліноз, вазомоторний риніт, аутоімунні захворювання, системні захворювання сполучної тканини (системний червоний вовчак, склеродермія, вузликовий периартерит, дерматоміозит, ревматоїдний артрит), ревматизм, захворювання печінки, нирок, крові (гіпохромна анемія, тромбоцитопенія, гострий лейкоз у дітей), деякі захворювання очей (ірит, кератит), запально-алергічні захворювання шкіри (екзема та ін.). Слід пам'ятати, що обов'язковою умовою застосування глюкокортикоїдів як протизапальних засобів є ситуація, коли всі інші можливості терапії використані.

Глюкокортикоїди мають високу ефективність і широко використовуються в інтенсивній терапії (зменшують ексудацію в альвеолах, запобігають розширенню судин, зниженню артеріального та венозного тиску, розвитку набряку легень, мозку). Оскільки глюкокортикоїди прискорюють інактивацію отрут у печінці, їх застосовують при отруєннях і токсикозах. Імунодепресивний ефект дає змогу застосовувати їх у трансплантологи.

Глюкокортикоїди застосовують також для симптоматичної, паліативної терапії в онкології, неврології (розсіяний склероз, поліневрит, енцефаліт, менінгіт, мала хорея, набряк мозку), нефрології (гломерулонефрит і нефротичний синдром).

Протипоказання головним чином такі самі, як для кортикотропіну. Абсолютних протипоказань немає, якщо користь лікування перевищує ризик ускладнень. Відносними протипоказаннями є стани, які входять до спектра побічних ефектів глюкокортикоїдів. До них відносять: вірусний кератит, виразкову хворобу, інфекційні захворювання, гіпертензивну хворобу, епілепсію, цукровий діабет, вагітність.

Побічна дія: набряки (збільшення реабсорбції Na⁺ і зменшення — К⁺), зміни з боку травного каналу — пригнічення проліферації (регенерації) слизової оболонки шлунка, утворення виразок (ульцерогенна дія), кровотечі, остеопороз, затримка росту кісток, погіршення зростання кісток після переломів, зниження опірності організму до інфекції, пригнічення утворення антитіл і активізація інфекції (туберкульоз, вірусні захворювання, пневмонія, краснуха, вітряна віспа), повільне загоєння ран, артеріальна гіпертензія, «стероїдний діабет» внаслідок впливу на процеси обміну і пригнічення активності β-клітин острівців підшлункової залози, адинамія — різка слабкість м'язів, швидке втомлення — результат порушення структури і функції нервово-м'язових синапсів, збудження ЦНС, судоми, ожиріння, вірилізм, гірсутизм, порушення менструального циклу.

Описані побічні ефекти розвиваються за тривалого використання препаратів. Одноразове їх застосування або протягом 1-2 днів, навіть дуже великих доз, є нешкідливим. Зазначені ускладнення можуть спостерігатися не лише при системному застосуванні глюкокортикоїдів, а й при місцевому, зокрема у вигляді мазей, особливо за їх тривалого і безконтрольного застосування.