Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Лідазу отримують від великої рогатої худоби. Лідаза містить у собі гіалуронідазу. Гіалуронідаза викликає деполімеризацію гіалуронової кислоти, розщеплення її до глікозаміну та глюкуронової кислоти. При цьому зменшується в'язкість, збільшується проникність тканин, полегшується переміщення рідини в міжклітинному просторі. Показання: рубцеві зміни після опіків і операцій, контрактури суглобів, артрит, гематоми, склеродермія, кератит, для покращення евакуації в'язких секретів суглобних та плевральних випотів. Побічна дія: алергічні реакції. Протипоказання: туберкульоз, злоякісні пухлини, запальні процеси. 4. Фібринолітичні засоби (стрептоліаза, альтеплаза — актилізе, урокіназа, фібринолізин). 5. Комбіновані препарати ферментів поділяють на 2 групи. Препарати першої групи (панкреатин, фестал, креон, нігедаза та ін.) призначають для замісної терапії при ахілії, хронічному панкреатиті, недостатності підшлункової залози та ін. Вони містять протеази в комплексі з амілазою, жовч, витяжки з рослин. Препарати другої групи (вобензим, вобемугос, флогензим) містять протеолітичні ферменти тваринного і рослинного походження, а також інші біологічно активні речовини. Ці препарати призначають для системної терапії: вони мають протизапальну, знеболювальну, антиагрегантну, імуномодулюючу, гіпохолестеринемічну, кардіопротекторну, протипухлинну дію. Крім згаданих, застосовують інші ферментні препарати: L-аспарагіназу — в онкології, цитохром С, убінон — при гіпоксичних станах та ін. До лікарських засобів — інгібіторів ферментів належать: інгібітори протеаз (контрикал); інгібітори фібринолізу (кислота амінокапронова та ін.); антихолінестеразні засоби (прозерин та ін.); інгібітори МАО-ази (таламід таін.); інгібітори карбоангідрази (діакарб та ін.); інгібітори ксантиноксидази (алокупринал та ін.); інгібітори алкогольдегідрогенази (тетурам та ін.); інгібітори ГМГКоА-редуктази (симвастатин та ін.) тощо. Ферментні препарати. Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Лідаза Lydasum У флаконах по 64 УО. Підшкірно, в рубцеві тканини, біля уражених місць, по 1 мл кожного дня, розчинити в 1 мл 0,5 % розчину новокаїну. Використовують також для електрофорезу Трипсин кристалічний Trypsinum crystallisatum В ампулах, флаконах по 0,005-0,01 г. Внутрішньом'язово по 0,005-0,01 г 1-2 рази на день; для інгаляцій 5-10 мг у 2-3 мл 0,9 % розчину натрію хлориду; внутрішньо-плеврально по 10-20 мг у 20-50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду; в офтальмології застосовують 0,5-1 % розчин Хімотрипсин кристалічний Chymotrypsinum crystallisatum В ампулах, флаконах по 0,005 і 0,01 г. Внутрішньом'язово по 0,005 г в 1-2 мл ізотонічного розчину натрію хлориду 1-2 рази на день; інгаляційно по 5-10 мг у 2-3 мл ізотонічного розчину натрію хлориду; внутрішньоплеврально по 10-20 мг в 20-50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Очні краплі — 0,2-0,25 % розчин Рибонуклеаза Ribonucleasum У флаконах, ампулах по 0,01 г. Місцево — 25-50 мг на рану; внутрішньоплеврально — 25-50 мг в 5-10 мл, внутрішньом'язово — 5-10 мг в 1 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або новокаїну Вобензим Wobenzym Драже № 40, № 300, № 800. Усередину по 3 драже 3-4 рази на день Гормональні препарати — це речовини, які отримують із залоз внутрішньої секреції, або їх синтетичні замінники, що специфічно впливають на обмін речовин і регулюють різноманітні функції організму. Протигормональні засоби — це хімічні речовини, які гальмують утворення чи виділення гормонів або вступають з ними у конкурентні зв'язки. Крім ендокринних залоз є ендокринні клітини, що синтезують гормони (наприклад, APUD-клітини, або клітини APUD-системи, названі в 1968 р. англійським патологом Е. Пірсом Amine Precursor Uptake and Decarboxylation — поглинання попередника аміну і його декарбоксилювання), які містяться в багатьох органах, у тому числі в органах імунної системи, де вони регулюють виникнення і розвиток імунних реакцій. Хімічна спільність нервової, ендокринної та імунної систем забезпечує тонку регуляцію гомеостазу організму. Залози внутрішньої секреції разом з нервовою системою створюють складний невроендокринний комплекс, який складається з п'яти взаємодіючих рівнів: органів-мішеней (І); ендокринних залоз (II); гіпофіза (III); гіпоталамуса (IV); позагіпоталамусних чинників (V). Гормони й ендокринні залози, які їх виробляють, тісно пов'язані у єдину систему механізмами прямого і зворотного зв'язку. Сигнали для приведення функції тканин і органів у відповідність з фізіологічними потребами організму, надходячи до вищих центрів ендокринної системи шляхами зовнішнього і внутрішнього або ефекторно-метаболітного зворотного зв'язку, пригнічують або тимчасово припиняють інкреторну функцію відповідних ендокринних залоз. У невроендокринному комплексі розрізняють три рівні інтеграції: гіпоталамус і шишкоподібне тіло (епіфіз) (1), гіпофіз (2) і ендокринні залози (3). Посередниками між першим і другим рівнями служать рилізинг-гормони (РГ) та інгібіторні фактори (ІФ) гіпоталамуса, а другий і третій рівні пов'язані тропними гормонами аденогіпофіза. Таким чином, невроендокринна система забезпечує регуляцію, координацію та інтеграцію різноманітних функцій організму. Гіпоталамус, наприклад, сприймає аферентні нервові імпульси. Тут здійснюється гуморальна реакція і передача до портальної системи гіпофіза. Інші ендокринні клітини, зокрема клітини APUD-системи, мають здатність утворювати не лише гормони, а й медіатори, невротрансмітери. Більшість гормонів, які виділяються ендокринними залозами, надходять до певних органів або тканин-мішеней у зв'язаному з білками крові стані. При цьому білки крові відіграють головним чином транспортну функцію. Зв'язані з білками гормони є біологічно неактивними, тобто не спроможними зв'язуватись і реагувати з відповідними рецепторами. Для цього гормони повинні дисоціювати із фракції, зв'язаної з білками крові. Як правило, фракція вільного гормону становить невелику частину тієї загальної кількості, яка циркулює у крові, але саме ця фракція забезпечує біологічний ефект. Зміна в той чи інший бік кількості білка, який зв'язує гормони, призводить до розвитку патологічних станів, зумовлених залишком або недостатністю ефекту відповідного гормону. Важливою умовою нормального функціонування ендокринної системи є стан тканини-мішені, чутливої до впливу певного гормону. Здатність тканини-мішені реагувати на певний гормон визначається наявністю в ній рецепторів, які здійснюють взаємодію з цим гормоном. Наприклад, кортикотропін циркулює по всьому організму, проте тільки у кірковій речовині надниркових залоз є рецептори, які здатні реагувати з ним. Зміни функціонального рецепторного апарату призводять до специфічних патологічних змін. Класифікація гормональних засобів ґрунтується на їхній хімічній будові: 1) речовини білкової структури — препарати гормонів гіпоталамуса, гіпофіза, при-щитоподібної та підшлункової залоз, каль-цитонін; 2) похідні амінокислот — препарати гормонів щитоподібної та мозкового шару надниркових залоз; 3) стероїдні сполуки і похідні жирних кислот — препарати кори надниркових, статевих залоз, простагландини, активна форма кальциферолу — 1,25-діоксихолекальциферол. Гормональні препарати білкової структури є гідрофільними речовинами, що переносяться кров'ю у вільному стані. Стероїдні й тироїдні гормональні препарати — гідрофобні (мало розчиняються у воді), більша частина їх циркулює в крові у зв'язаному з білками стані. Гормональні речовини здійснюють свою біологічну дію, комплексуючись з рецепторами — високоспецифічними інформаційними молекулами, які трансформують гормональний сигнал на гормональну дію. Рецептори для гормонів білкової та пептидної структури і простагландинів розміщені на зовнішній поверхні клітинної мембрани. Для гормонів стероїдної структури рецептори локалізуються в цитоплазмі і в ядрі клітини. Біологічний ефект гормональних речовин, які взаємодіють з рецепторами, локалізованими на клітинній мембрані, здійснюються за участю вторинного посередника (месенджера). Залежно від того, яка речовина виконує його функцію, гормональні речовини поділяються на три групи: 1. Гормональні речовини, які діють за участю внутрішньоклітинного посередника — циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Це кортикотропін, тиротропін, гонадотропін хоріонічний, гонадотропін менопаузний; вазопресин, глюкагон, паратироїдин, кальцитонін, секретин. Відповідь на дію цих гормонів настає через короткий проміжок часу, і, як правило, ефект прямо пропорційний кількості цАМФ. 2. Гормональні речовини, які діють за участю іншого вторинного посередника — йонізованого кальцію у складі кальцій-поліфосфоінозидної системи. Це окситоцин, частково вазопресин, холецистокінін, пентагастрин та ін. 3. Поліпептидні й білкові гормональні речовини, вторинний посередник яких поки що не з'ясований. Це інсулін, пролактин, соматостатин та ін. Вплив гормональних речовин першої групи здійснюється стимуляцією активності ферменту клітинної мембрани — аденілатциклази, яка каталізує перетворення внутрішньоклітинного аденозинтрифосфату (АТФ) на циклічний 3,5-аденозинмонофосфат (ц-3,5-АМФ). У свою чергу цАМФ активує відповідні протеїнкінази, що впливають на перебіг різних внутрішньоклітинних процесів. Біологічна дія іншого посередника — кальцію забезпечується зміною проникності клітинної мембрани для йонів і активності ферментів, а також взаємодією з внутрішньоклітинною мікроциркуляцією — ворсинкового системою, яка залучається до секреторних процесів клітин. Комплексування гормональної речовини з рецептором викликає підвищення внутрішньоклітинного рівня вільного кальцію, який вступає у зв'язок з кальмодуліном, особливим внутрішньоклітинним регулятором, перетворює його на активну форму і виявляє вплив на чутливі до кальцію білки або ферменти, відповідальні за специфічний біологічний ефект гормональної речовини. Взаємодія гормону з рецептором сприяє руйнуванню мембранних фосфоліпідів, підвищеному утворенню кислоти арахідонової і простагландинів, які опосередковують гормональну відповідь. Крім того, як вторинні посередники можуть виступати інозитолтрифосфат і діацилгліцерол, які утворюються внаслідок дії гормонів (наприклад, вазопресину, стимуляторів вивільнення гонадотропних гормонів) на фосфатидилінозитольний цикл. Гормональні речовини, вторинний посередник яких не з'ясований, мають як швидкий, так і повільний вплив на клітини-мішені. Швидкий вплив інсуліну (через кілька секунд або хвилин) спрямований головним чином на забезпечення транспорту різних речовин (глюкози, амінокислот, йонів) через мембрану клітини. Післядія гормону полягає у посиленні синтезу білка, активації ферментів і виявляється лише через кілька хвилин або годин. Є відомості, що рецептори для інсуліну локалізуються на клітинних мембранах, а також на мембранах ядер. Інсулін та інші поліпептидні гормони проникають через мембрану клітин і, зв'язуючись з внутрішньоклітинними рецепторами, безпосередньо регулюють внутрішньоклітинні реакції. Механізм дії стероїдних гормонів інший. Стероїдні гормональні речовини транспортуються у кров у зв'язаному з білками стані. Тільки незначна їх кількість перебуває у вільному стані. Гормон у вільному стані здатний взаємодіяти з мембраною клітини і проходить крізь неї у цитоплазму, де зв'язується з високо-специфічним цитоплазматичним рецептором. При цьому утворюється гормонорецепторний комплекс, який підлягає трансформації і пересувається (транслокується) до ядра, до стероїд зв'язується з ядерним хроматином. Або гормон спочатку зв'язується зі специфічними білками мембрани клітини, які транспортують його чи до цитоплазматичного рецептора чи, минаючи його, безпосередньо до рецептора ядра. Цитоплазматичний рецептор складається з двох субодиниць. У ядрі клітини суб-одиниця А, взаємодіючи з ДНК, запускає процес транскрипції, а субодиниця В зв'язується з негістоновими білками. Ефект стероїдних гормонів виявляється через певний час, потрібний для утворення РНК і наступного синтезу білка, специфічного для кожної клітини-мішені. Більшість гормонів є видонеспецифічними і тільки деякі мають видову специфічність, наприклад соматотропін. Гормональні препарати застосовують для таких видів лікування: 1) замісної гормонотерапії — різновиду терапії гормональними засобами або їх синтетичними замінниками у випадках недостатності ендокринної функції (наприклад застосування інсуліну у хворих на інсулінозалежний цукровий діабет); 2) стимулюючої (тронної) гормонотерапії — терапії гормонами або їх синтетичними аналогами (наприклад кортикотропін при недостатності кори надниркових залоз), а також синтетичними препаратами (наприклад глібенкламід знижує вміст глюкози в крові, збуджуючи Р-клітини панкреатичних острівців) при гіпофункції ендокринної залози; 3) протигормональної терапії — терапії гормональними препаратами або їх аналогами, яка грунтується на принципі негативного зворотного зв'язку (наприклад соматостатин — інгібітор секреції соматотропіну при гіперфункції аденогіпофіза). Крім того, гормональні препарати широко застосовують при деяких неендокринних захворюваннях (фармакодинамічна терапія). При цьому використовують такі гормональні ефекти, як вплив на обмінні, запальні, імунологічні процеси, на загальний стан (наприклад протизапальний, протиалергічний ефект глюкокортикоїдів). У випадках тривалого застосування гормональних препаратів може порушуватись структура і функція відповідної ендокринної залози. Якщо передчасно раптово відмінити гормональний препарат, захворювання може відразу загостритись (синдром відміни). На гормональні препарати білкової структури можуть утворюватись антитіла, що різко зменшує їх фармакологічний ефект. Гормональні препарати отримують переважно синтетичним шляхом, рідше із залоз і сечі тварин. У таких випадках активність низки препаратів визначається шляхом біологічної стандартизації і виражається в одиницях дії (ОД). Синтезовано велику кількість аналогів і похідних природних гормонів та їх синтетичних замінників, які відрізняються за хімічною будовою від природних гормонів. Деякі гормони гіпоталамуса, що регулюють вивільнення гормонів передньої частки гіпофіза, починають використовувати як лікарські засоби. |
| 10.1. Гормони гіпоталамуса і гіпофіза та їх препарати. |
| 10.1.1. Неврогормони гіпоталамуса. Гіпоталамус продукує рилізинг-фактори (РФ), або рилізинг-гормони (РГ): стимулятори — ліберини та інгібіторні фактори (ІФ) — статини. Біосинтез і вивільнення рилізинг-факторів контролюється норадреналіном, серотоніном і дофаміном. У регуляції ендокринної функції гіпоталамуса беруть також участь механізми позитивного і негативного зворотного зв'язку між ендокринними залозами-мішенями та аденогіпофізом, з одного боку, і невросекреторними структурами гіпоталамуса з іншого. Фармакокінетика. Кортикотропін руйнується у травному каналі, тому його вводять парентерально. Після введення у вену максимальний ефект настає через 1-2 год, тривалість дії 6-8 год, тому ін'єкції повторюють 3-4 рази на добу. Препарат подовженої дії вводять раз на добу. Фармакодинаміка. Кортикотропін стимулює функцію кори надниркових залоз, підвищує синтез і секрецію глюкокортикостероїдних гормонів, або глюкокортикоїдів (кортикостерону, кортизону), стероїдних андрогенних гормонів. Збільшення продукції глюкокортикоїдів впливає на обмін вуглеводів, білків, жирів, мінеральних речовин. Зменшується виділення нирками натрію, дещо збільшується виділення калію, спостерігається гіперглікемія, глікозурія, стимулюється ліполіз, збільшується секреція шлункового соку. Кортикотропін може також безпосередньо діяти на деякі тканини без попередньої стимуляції кори надниркових залоз, а саме: нормалізує тонус і проникність стінки судин мозку, функцію екстрапірамідної системи, має також антиамнестичну дію — сприяє поліпшенню процесу пам'яті. Кортикотропіну властива протизапальна, протиалергічна, дезінтоксикаційна, десенсибілізуюча дія. Пригнічуючи розвиток лімфоїдної тканини, препарат гальмує проліферацію імунокомпетентних клітин, що в свою чергу зумовлює пригнічення імуногенезу, зниження імунологічної реактивності організму. Тривала стимуляція не тільки підвищує синтез гормонів, а й викликає небезпеку розвитку гіперплазії пучкової зони і всієї кори надниркових залоз, пригнічує вивільнення кортиколіберину. Показання: стимуляція кори надниркових залоз при їх первинній і вторинній гіпофункції; запобігання розвитку синдрому відміни після тривалого лікування кортикостероїдами; як протиалергічний і протизапальний засіб при ревматизмі, бронхіальній астмі, подагрі, гострій лейкемії, екземі, дерматиті; імунодепресант; травми черепа, порушення мозкового кровообігу, хорея, паркінсонізм (на основі його неспецифічної дії); діагностика функції кори надниркових залоз (проба Торна). Тетракоразид активніше, ніж природний кортикотропін, пригнічує розвиток сполучної тканини, тому його призначають переважно хворим на розсіяний склероз (загострення), з ревматичними (ревматоїдний артрит, ювенільний ревматизм та ін.) та шкірними (дерматоз, невродерміт, псоріаз, екзема) захворюваннями. Протипоказання: вагітність, психози, тяжка форма гіпертензивної хвороби, декомпенсація серця, ендокардит, гломерулонефрит, виразкова хвороба шлунка і 12-палої кишки, активна форма туберкульозу, цукровий діабет. Побічна дія кортикотропіну можлива у випадках тривалого його введення, що призводить до надлишку кортикостероїдів і виявляється гіпокаліємією, гіпернатріємією, набряками, підвищенням артеріального тиску, тахікардією, збудженням ЦНС (інсомнія або депресія), гірсутизмом, розпадом білка, загостренням запальних процесів, у дітей — затримкою росту і розвитку, у хворих на цукровий діабет — різким погіршенням стану з гіперглікемією, кетоацидозом; ульцерогенним впливом на слизову оболонку шлунка; гіперпігментацією, алергічними реакціями. |