Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Антитироїдні засоби. Хворим з тиротоксикозом призначають антитироїдні засоби — антагоністи гормонів щитоподібної залози. До них належать препарати йоду та мерказоліл. Механізм дії препаратів йоду пов'язаний з пригніченням продукції тироліберину і тиротропіну. Відповідно знижується продукція тироїдних гормонів, зменшується об'єм щитоподібної залози. Ефект зберігається 2-3 тижні. Мерказоліл — антитироїдний препарат синтетичного походження. Гальмує синтез тироїдних гормонів пригніченням активності ферментних систем (перокси-даз), які беруть участь у цьому процесі. Мерказоліл призначають усередину. Лікування триває 1—1,5 року. Побічна дія: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, алергічні реакції, диспепсичні явища, ураження печінки. Можливий зобогенний ефект — розростання і підвищення васкуляризації щитоподібної залози, — пов'язаний з підвищенням продукції тиротропіну (зворотна реакція на зменшення концентрації в крові тироїдних гормонів). Цьому можна запобігти призначенням препаратів йоду. Антитироїдні препарати призначають також під час підготовки хворих до хірургічного видалення щитоподібної залози. Кальцитонін — поліпептид, який складається з 32 амінокислот, продукується головним чином парафолікулярними клітинами щитоподібної залози, прищитоподібних залоз, тимуса. Ці клітини дуже чутливі до рівня кальцію в крові і у відповідь на гіперкальціємію секретують кальцитонін. Секреція кальцитоніну посилюється, якщо в крові підвищується рівень фосфору. Кальцитонін входить до складу препарату кальцитрину, який отримують з щитоподібних залоз свиней. Отримано синтетичний кальцитонін людини — цибакальцин. Фармакокінетика. Кальцитонін має високу активність при парентеральному (підшкірному і внутрішньовенному) введенні. Синтезовано кальцитонін лосося — міакальцик. Він у 30-40 разів активніший за кальцитонін людини, дія його триваліша. Фармакодинаміка. Місцем дії кальцитоніну є кісткова тканина, де він пригнічує активність остеокластів, активізує відкладання кальцію у формі кальцію фосфату і затримує його резорбцію. На абсорбцію йонів кальцію з кишок і виділення їх нирками кальцитонін практично не впливає. Вміст Са2+ в крові знижується. Кальцитонін є антагоністом паратирину (паратгормону). Обидва гормони разом з активною формою холекальциферолу регулюють обмін кальцію і фосфатів в організмі, забезпечують сталий вміст кальцію в плазмі крові та інтерстиціальній рідині. Регулюючи активність лужної фосфатази, кальцитонін підвищує вміст фосфору в крові, пригнічує реабсорбцію фосфатів нирками. Показання: деформуюча остеодистрофія (хвороба Педжета), гіперкальціємія, гіпервітаміноз D, нефрокальциноз, гіперкальціурія, гіперпаратироїдизм, переломи кісток, парадонтоз, бронхіальна астма, інтоксикація серцевими глікозидами. Протипоказання: гіпокальціємія, вагітність, період лактації. Побічна дія: алергічні реакції в ділянках ін'єкцій, приплив крові до лиця, підвищення артеріального тиску. |
| 10.3. Препарати гормонів прищитоподібних залоз. |
| Паратироїдин — препарат гормону прищитоподібних залоз паратирину (паратгормону), який останнім часом застосовують дуже рідко, оскільки є ефективніші засоби, наприклад, фрагменти паратирину — терипаратид та ін. Регуляція продукції цього гормону залежить від кількості Са2+ в крові. Гіпофіз не впливає на синтез паратирину. Фармакодинаміка полягає у регуляції обміну кальцію і фосфору. Органами-мішенями гормону є кістки й нирки, в яких є специфічні мембранні рецептори для паратирину. У кишках паратирин активізує абсорбцію кальцію і неорганічного фосфату. Вважають, що стимулюючий вплив на абсорбцію кальцію в кишках пов'язаний не з прямим впливом паратирину, а з підвищенням утворення під його впливом кальцитріолу (активної форми кальциферолу в нирках). У ниркових канальцях паратирин збільшує реабсорбцію кальцію і зменшує реабсорбцію фосфатів. При цьому відповідно вміст фосфору в крові зменшується, одночасно зростає рівень кальцію. Нормальний рівень паратирину має анаболічний ефект (остеопластичний) стимуляції росту і мінералізації кісток. При гіперфункції прищитоподібних залоз настає остеопороз, гіперплазія фіброзної тканини, що призводить до деформації кісток, їх переломів. У випадках гіперпродукції паратирину вводять кальцитонін, кальцитрин та ін, які запобігають вимиванню кальцію з кісткової тканини. Показання: гіпопаратиреоз, для запобігання тетанії у зв'язку з гіпокальціємією (у гострих випадках слід внутрішньовенно вводити препарати кальцію або їх комбінацію з препаратами гормонів прищитоподібних залоз). Дигідротахістерол (тахістин) — за хімічною будовою близький до ергокальциферолу (вітаміну D2). Збільшує абсорбцію кальцію в кишках, одночасно — виділення фосфору з сечею. На відміну від ергокальциферолу D-вітамінної активності не має. Показання: порушення фосфорно-кальцієвого обміну, в тому числі гіпокальціємічні конвульсії, спазмофілія, алергічні реакції, гіпопаратироїдизм. Протипоказання: підвищений вміст кальцію в крові. Побічна дія: нудота. |
| 10.4. Препарати гормонів підшлункової залози. Препарати інсуліну. |
| У регуляції процесів обміну в організмі велике значення мають гормони підшлункової залози. В -клітинах панкреатичних острівців синтезується інсулін, який має гіпоглікемічну дію, в A-клітинах продукується контрінсулярний гормон глюкагон, який має гіперглікемічну дію. Крім того, D-клітини підшлункової залози виробляють соматостатин. Принципи отримання інсуліну було розроблено Л. В. Соболевим (1901), який в експерименті на залозах новонароджених телят (у них ще немає трипсину, що розкладає інсулін) показав, що субстратом внутрішньої секреції підшлункової залози є панкреатичні острівці (Лангерганса). У 1921 р. канадські вчені Ф. Г. Бантінг і Ч. X. Бест виділили чистий інсулін і розробили метод промислового його отримання. Через 33 роки Сенджер із співпрацівниками розшифрував первинну структуру інсуліну великої рогатої худоби, за що отримав Нобелівську премію. Як лікарський препарат застосовують інсулін з підшлункових залоз забійної худоби. Найближчим за хімічною будовою до інсуліну людини є препарат з підшлункової залози свиней (відрізняється тільки однією амінокислотою). Останнім часом створено препарати інсуліну людини, а також досягнуто значних успіхів у галузі біотехнологічного синтезу інсуліну людини за допомогою генної інженерії. Це є великим досягненням молекулярної біології, молекулярної генетики та ендокринології, оскільки гомологічний людський інсулін, на відміну від гетерологічного тваринного, не викликає негативної імунологічної реакції. За хімічною будовою інсулін — це білок, молекула якого складається з 51 амінокислоти, що утворюють два поліпептидні ланцюги, з'єднані між собою двома дисульфідними містками. У фізіологічній регуляції синтезу інсуліну домінуючу роль відіграє концентрація глюкози в крові. Проникаючи В-клітини, глюкоза метаболізується і сприяє підвищенню внутрішньоклітинного вмісту АТФ. Остання, блокуючи АТФ-залежні калієві канали, викликає деполяризацію клітинної мембрани. Це сприяє проникненню в В-клітини йонів кальцію (через потенціалзалежні кальцієві канали, які відкрилися) і звільненню інсуліну шляхом екзоцитозу. Крім того, на секрецію інсуліну впливають амінокислоти, вільні жирні кислоти, глікоген, секретин, електроліти (особливо С2+),автономна нервова система (симпатична нервова система має гальмівний, а парасимпатична — стимулюючий вплив). Фармакодинаміка. Дія інсуліну спрямована на обмін вуглеводів, білків, жирів, мінералів. Головне в дії інсуліну — його регулюючий вплив на обмін вуглеводів, зниження вмісту глюкози в крові. Це досягається тим, що інсулін сприяє активному транспорту глюкози та деяких інших гексоз, а також пентоз через клітинні мембрани та їх утилізації печінкою, м'язовою і жировою тканинами. Інсулін стимулює гліколіз, індукує синтез ферментів глюкокінази, фосфофруктокінази і піруваткінази, стимулює пентозофосфатний цикл, активуючи глюкозофосфатдегідрогеназу, підвищує синтез глікогену, активуючи глікогенсинтетазу, активність якої знижена у хворих на цукровий діабет. З іншого боку, гормон пригнічує глікогеноліз (розкладання глікогену) та гліконеогенез. Інсуліну належить важлива роль у стимуляції біосинтезу нуклеотидів, підвищенні вмісту 3,5-нуклеотаз, нуклеозидтрифосфатази, у тому числі в ядерній оболонці, де вона регулює транспорт м-РНК з ядра до цитоплазми. Інсулін стимулює біосинтез нуклеїнових кислот, білків. Паралельно з активізацією анаболічних процесів інсулін гальмує катаболічні реакції розпаду білкових молекул. Він стимулює також процеси ліпогенезу, утворення гліцерину і введення його до ліпідів. Поряд з синтезом тригліцеридів, інсулін активує в жирових клітинах синтез фосфоліпідів (фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилінозиту і кардіоліпіну), стимулює також біосинтез холестерину, необхідного, подібно до фосфоліпідів і деяких глікопротеїдів, для побудови клітинних мембран. За недостатньої кількості інсуліну пригнічується ліпогенез, підвищується ліполіз, пероксидне окиснення ліпідів, у крові й сечі підвищується рівень кетонових тіл. Внаслідок зниженої активності ліпопротеїдліпази в крові зростає концентрація β-ліпопротеїдів, які мають суттєве значення в розвитку атеросклерозу. Інсулін запобігає втраті організмом рідини і К+ з сечею. Суть молекулярного механізму дії інсуліну на внутрішньоклітинні процеси розкрито не повністю. Першою ланкою дії інсуліну є зв'язування із специфічними рецепторами плазматичної мембрани клітин-мішеней, насамперед у печінці, жировій тканині і м'язах. Інсулін з'єднується з α-субодиницею рецептора (містить основний інсулінзв'язувальний домен). При цьому стимулюється кіназна активність β-субодиниці рецептора (тирозинкіназа), вона аутофосфорується. Створюється комплекс «інсулін + рецептор», який шляхом ендоцитозу проникає всередину клітини, де інсулін звільняється і запускаються клітинні механізми дії гормону. У клітинних механізмах дії інсуліну беруть участь не тільки вторинні посередники: цАМФ, Са2+, комплекс кальцій-кальмодулін, інозиттрифосфат, діацилгліцерол, а й фруктозо-2,6-дифосфат, який називають третім посередником інсуліну в його впливі на внутрішньоклітинні біохімічні процеси. Саме зростання під впливом інсуліну рівня фруктозо-2,6-дифосфату сприяє утилізації глюкози з крові, утворенню з неї жирів. На кількість рецепторів і здатність їх до зв'язування впливає низка чинників, зокрема кількість рецепторів зменшена у випадках ожиріння, інсулінонезалежного цукрового діабету, периферичного гіперінсулінізму. Рецептори інсуліну існують не тільки на плазматичній мембрані, а й у мембранних компонентах таких внутрішніх органел, як ядро, ендоплазматична сітка, комплекс Гольджі. Введення інсуліну хворим на цукровий діабет сприяє зниженню рівня глюкози в крові й накопиченню глікогену в тканинах, зменшенню глікозурії і пов'язаних з нею поліурії, полідипсії. Внаслідок нормалізації білкового обміну зменшується концентрація в сечі азотних сполук, а внаслідок нормалізації жирового обміну в крові й сечі зникають кетонові тіла — ацетон, кислоти ацетооцтова і оксимасляна. Припиняється схуднення і зникає надмірне відчуття голоду (булімія). Зростає детоксикаційна функція печінки, підвищується опірність організму інфекціям. Класифікація. Сучасні препарати інсуліну різняться між собою за швидкістю і тривалістю дії. Їх можна розділити на такі групи: 1. Препарати інсуліну короткої дії, або прості інсуліни (моноінсулін МК актрапід, хумулін, хоморап та ін.) Зниження рівня глюкози в крові після їх введення починається через 15-30 хв, максимальний ефект спостерігається через 1,5-2 год, дія продовжується до 6-8 год. 2. Препарати інсуліну подовженої дії: а) середньої тривалості (початок через 1,5-2 год, тривалість 8-12 год) — суспензія-інсулін-семіленте, Б-інсулін; б) тривалої дії (початок через 6 — 8 год., тривалість 20-30 год.) — суспензія-інсулін-ультраленте. Препарати подовженої дії вводять підшкірно або внутрішньом'язово. 3. Комбіновані препарати, що містять у своєму складі інсулін 1—2-ї груп, наприклад 25 % простого інсуліну і 75 % інсуліну-ультраленте. Деякі препарати випускають у шприц-тюбиках. Препарати інсуліну дозуються в одиницях дії (ОД). Дозу інсуліну для кожного хворого підбирають індивідуально в умовах стаціонару під постійним контролем рівня глюкози в крові й сечі після призначення препарату (1 ОД гормону на 4-5 г глюкози, що виділяється з сечею; точніший метод розрахунку — врахування рівня глікемії). Хворого переводять на дієту з обмеженням кількості легкозасвоюваних вуглеводів. Залежно від джерела отримання розрізняють інсулін, виділений з підшлункових залоз свиней (С), великої рогатої худоби (Г), людський (Н — hominis), а також синтезований методами генної інженерії. За ступенем очищення інсуліни тваринного походження поділяють на монопікові (МП, зарубіжні — MP) і монокомпонентні (МК, зарубіжні — МС). Показання. Інсулінотерапія абсолютно показана хворим на інсулінзалежний цукровий діабет. Її слід починати тоді, коли дієта, нормалізація маси тіла, фізична активність і пероральні протидіабетичні препарати не забезпечують потрібного ефекту. Інсулін застосовують під час діабетичної коми, а також хворим на діабет будь-якого типу, якщо захворювання супроводжується ускладненнями (кетоацидозом, приєднанням інфекції, гангреною тощо); для кращого засвоєння глюкози при захворюваннях серця, печінки, хірургічних операціях, у післяопераційному періоді (по 5-10 ОД); для поліпшення харчування хворих, виснажених тривалою хворобою; рідко для терапії шоком — у психіатричній практиці при деяких формах шизофренії; у складі поляризуючої суміші при захворюваннях серця. Протипоказання: захворювання з гіпоглікемією, гепатит, цироз печінки, панкреатит, гломерулонефрит, нирково-кам'яна хвороба, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, декомпенсовані вади серця; для препаратів подовженої дії — коматозні стани, інфекційні захворювання, в період хірургічного лікування хворих на цукровий діабет. Побічна дія: болючість ін'єкцій, місцеві запальні реакції (інфільтрати), алергічні реакції. При передозуванні інсуліну може виникнути гіпоглікемія. Симптоми гіпоглікемії: неспокій, загальна слабкість, холодний піт, тремтіння кінцівок. Значне зниження глюкози в крові призводить до порушення функцій мозку, розвитку коми, судом і навіть смерті. Хворі на цукровий діабет для запобігання гіпоглікемії повинні мати при собі кілька шматочків цукру. Якщо після прийняття цукру симптоми гіпоглікемії не зникають, потрібно терміново внутрішньовенно ввести 20-40 мл 40 % розчину глюкози, підшкірно 0,5 мл 0,1 % розчину адреналіну. У випадках значної гіпоглікемії внаслідок дії подовжених препаратів інсуліну хворих з цього стану вивести важче, ніж з гіпоглікемії, викликаній препаратами інсуліну короткої дії. Наявність у деяких препаратах подовженої дії білка протаміну пояснює досить часті випадки алергічних реакцій. Проте ін'єкції препаратів інсуліну подовженої дії менш болючі, що пов'язано з вищим рН цих препаратів. |
| 10.4.1. Синтетичні протидіабетичні препарати. |
| Синтетичні протидіабетичні препарати приймають усередину. За хімічною структурою розрізняють дві групи синтетичних протидіабетичних препаратів: 1. Похідні сульфонілсечовини: а) середньої тривалості дії (8-24 год) - бутамід (толбутамід), букарбан та ін. б)тривалої дії (24-60 год) — хлорпропамід, глібенкламід (манініл), гліквідон (глюренорм), гліклазид (діабетон). 2. Похідні гуанідину — бігуаніду: буформін (глібутид), метформін (софор) та ін. 3. Різні: акарбоза (глюкобай), ізодибут. Похідні сульфонілсечовини діють лише в організмі хворого на цукровий діабет. Вони стимулюють β-клітини підшлункової залози, мобілізуючи надходження ендогенного інсуліну в кров. Механізм гіпоглікемічної дії пов'язаний з їх здатністю блокувати АТФ-залежні калієві канали. Це зумовлює відкриття потенціалзалежних Са2+-каналів, збільшення внутрішньоклітинного вмісту Са2+ і збільшення вивільнення з β-клітин інсуліну. При цьому підвищується чутливість В-клітин до глюкози й амінокислот, які стимулюють продукцію інсуліну. Крім того, похідні сульфонілсечовини сприяють збільшенню кількості інсулінчутливих рецепторів на клітинах-мішенях. Ці препарати використовують при інсулінонезалежній формі цукрового діабету (частіше у хворих віком понад 35 років). Серед похідних сульфонілсечовини одним з перших препаратів був бутамід — N-(пapa-метилбензолсу льфоніл)-N'-н-бутилсечовина. У подальшому було синтезовано низку аналогічних препаратів (карбутамід, хлорпропамід, цикламід, хлорцикламід та інші) похідні сульфанілсечовини. Усі ці препарати ефективні у відносно високих дозах і викликають значну побічну дію (диспепсичні явища (при тривалому вживанні), алергічні реакції, рідше лейкопенія, тромбоцитопенія, пригнічення функцій печінки, можливе звикання). У 1960 —70-х роках з'явились активніші препарати другого покоління (глібенкламід, гліпізид та ін.), які до того ж краще переносяться хворими. Ці препарати майже повністю замінили препарати першого покоління. Так, бутамід, цикламід, хлорцикламід було вилучено з Регістру лікарських засобів України, а карбутамід і хлорпропамід застосовують дуже обмежено. |