Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології

• Название: Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
• Анкор: Фарма
• Дата: 23.01.2023
• Размер: 4.65 Mb.
• Имя файла: Фармакологія. Чекман.doc
• Тип: Документы; #900918
• страница: 63 из 89

10.6.2. Препарати гормонів чоловічих статевих залоз та їх антагоністи.

Чоловічі статеві гормони (андрогени) виробляються в інтерстиціальній тканині чоловічих статевих залоз — яєчках з моменту статевого дозрівання, а також частково яєчниками і корою надниркових залоз. Для оцінки біологічної активності препаратів чоловічих статевих гормонів використовують гребінь півня, передміхурову залозу та сім'яні міхурці лабораторних тварин (частіше щурів). 1 ОД відповідає активності 0,1 мл кристалічного андростерону. Значна частина тестостерону перетворюється в багатьох органах (передміхурова залоза, сім'яники та їх придатки, скелетні м'язи, печінка, нирки, тимус, кістки, гортань, селезінка, підшлункова залоза, легені, матка) під впливом 5-α-редуктази на 5-α-дигідротестостерон, який має найбільший афінітет до андрогенних рецепторів, локалізованих у клітинах органів-мішеней. Принцип рецепторної дії андрогенів аналогічний дії інших стероїдів. Тестостерон у 10 разів біологічно активніший, ніж андростерон, виділений із сечі чоловіків. Тестостерон є справжнім гормоном яєчок (тестикул). Андростерон та інші андрогени, виділені з сечі, є продуктами метаболізму тестостерону. Функція яєчок перебуває під контролем лютропіну — гормону передньої частки гіпофіза.

Фармакокінетика. Метаболізм андрогенів відбувається в печінці, продукти їх розпаду сполучаються з глюкуроновою чи сірчаною кислотою і виводяться з сечею у вигляді метаболітів (андростерон, епіандростерон, етіохоланолон, дегідроандростерон).

З лікувальною метою широко застосовують синтетичні препарати: тестостерону пропіонат (андростенолона- пропіонат), тестенат (тестостерону енантат), метилтестостерон (α-метиландростенолон-3). Тестенат має повільний, але тривалий ефект. Його вводять парентерально 1 раз на 3 — 4 тижні, тоді як тестостерону пропіонат— через день. Метилтестостерон у кілька разів менш активний, ніж тестостерону пропіонат, однак при прийманні всередину (під язик) не руйнується.

Фармакодинаміка. Основна дія андрогенів — вірилізуюча, маскулінізуюча. Вони стимулюють розвиток статевих чоловічих органів, вторинних статевих ознак за чоловічим типом, потяг до осіб протилежної статі — лібідо, статеву потенцію, сперматогенез, мають анаболічиу дію. Крім того, збільшують реабсорбцію в канальцях нирок води, Na⁺, Ca₂₊, СІ^- та ін., сприяють фіксації кальцію у кістковій тканині, формуванню твердих тканин кістки, підвищують активність ферментів (цитохромної системи сукциндегідрогенази, аргінази, β-глюкуронідази), соматотропіну. У результаті вони активізують процеси тканинного дихання, окисного фосфорування, сприяють накопиченню енергії, синтезу білка в різних тканинах, збільшують масу тіла, підвищують вміст білка у плазмі крові, особливо альбумінів, стимулюють утворення еритропоетину та еритропоез у цілому, збільшують синтез скоротливих білків міокарда, підвищують силу скорочень серця. Крім того, андрогени мають антиестрогенну дію, пригнічують синтез гонадотропінів. Анаболічний ефект пояснюється стимуляцією синтезу амінокислот, активності трансаміназ, аргінази у нирках.

Особливістю біологічної дії андрогенів є їх здатність викликати сповільнені біологічні ефекти у тканинах-мішенях.

Показання: гіпофункція чоловічих статевих залоз, статева слабкість, статевий інфантилізм, євнухоїдизм (для лікування слід призначати малі (фізіологічні) дози тестостерону, оскільки дози, вищі за фізіологічні, блокують секрецію гонадотропінів і викликають затримку сперматогенезу), пригнічення функції молочної залози, клімакс (пригнічення виділення гонадотропіну), неоперабельні форми раку молочної залози та його метастази, рак яєчника, хоріонепітеліома, стенокардія (ангіоневротичні форми), остеопороз, дисменорея.

Протипоказання: рак передміхурової залози.

Побічна дія: при тривалому введенні (у дозах вищих за фізіологічні) — набряки (затримують натрій і воду в організмі), підвищення температури тіла, вплив гормонально неактивного метаболіта (етіохоланолону), гепатотоксична дія, підвищення чутливості до антикоагулянтів, у чоловіків гальмування сперматогенезу, атрофія яєчок, стимуляція розвитку раку передміхурової залози, симптоми маскулінізації у жінок.

Антагоністи андрогенів— антиандрогени — взаємодіють з андрогенами на різних етапах метаболізму, пригнічують ферменти, які беруть участь у біосинтезі андрогенів, пригнічують їх взаємодію з рецепторами андрогенів.

До найбільш застосовуваних антагоністів андрогенів відносять такі групи препаратів:

1) блокатори андрогенних рецепторів (ципротеронацетат, флутамід);

2)інгібітори 5-α-редуктази, що пригнічують перетворення тестостерону на дигідротестостерон (фінастерид).

Ципротеронацетат є похідною сполукою прогестерону. Конкуруючи з тестостероном (дигідротестостероном) за андрогенні рецептори периферичних органів-мішеней, пригнічує сперматогенез.

Відновлення сперматогенезу після припинення введення препарату настає приблизно через 4 місяці. Через блокаду андрогенних рецепторів у центральній нервовій системі зменшує статевий потяг, може викликати статеву слабкість. Наявність гестагенної активності спричинює знижене вироблення гонадотропінів і відповідно зниження секреції андрогенів, атрофію яєчок (стерильність у чоловіків).

Показання: доброякісна гіперплазія передміхурової залози, гіперсексуальність у чоловіків, тяжкий гірсутизм у жінок, інколи місцево при деяких видах алопеції у чоловіків, акне у дітей.

Протиандрогенний препарат флутамід використовують переважно при злоякісних переродженнях аденоми передміхурової залози.

Фінастерид — за хімічною будовою гетероциклічний стероїд, один з інгібіторів 5-α-редуктази.

Фармакокінетика. Добре абсорбується з кишок (близько 60 %). Метаболізується в печінці. Т1/2 — 8 год. Дія зберігається протягом 24 год. Виділяється нирками і кишками.

Фармакодинаміка.При гіперплазії передміхурової залози в ній збільшується вміст дигідротестостерону, який, взаємодіючи з андрогенними рецепторами в залозі, стимулює продукцію факторів росту і спричиняє її гіпертрофію. Фінастерид пригнічує активність 5-α-редуктази, локалізованої в мембрані ядер клітин, зменшує вміст дигідротестостерону в передміхуровій залозі, а також його концентрацію в плазмі крові.

Показання: доброякісна гіперплазія передміхурової залози (зменшуються її розміри і приблизно у 33 % хворих поліпшується сечовиділення); на статеву потенцію та лібідо не впливає.

10.6.3. Анаболічні стероїди.

Тестостерон і його аналоги мають виразну анаболічну активність. Їх застосуванню як анаболічних засобів перешкоджає андрогенна дія. Шляхом зміни хімічної структури андрогенів можна значно зменшити їх андрогенну активність, зберігаючи при цьому анаболічну.

Так було синтезовано нові стероїдні сполуки, близькі за структурою до андрогенів, але з вибірковою анаболічною активністю і слабкою андрогенною дією — анаболічні стероїди. Активність цих препаратів можна встановити біологічним шляхом. Один з методів грунтується на визначенні збільшення маси m. levator ani у кастрованих щурів.

Фармакокінетика. До активних препаратів з тривалою дією належать феноболін і ретаболіл. Ефект їх розвивається поступово (відповідно через 1-2 і 2-3 дні). Феноболін діє протягом 7-15 днів, ретаболіл — 3 тижні. Вводять внутрішньом'язово. Метандростенолон має нетривалий ефект, його призначають усередину щодня.

Фармакодинаміка. Головною властивістю анаболічних стероїдів є їх здатність стимулювати синтез білка. Вони мають позитивний вплив на обмін азоту, затримують азот в організмі, а також калій, сірку і фосфор, зменшують виділення нирками сечовини. Сприяють також фіксації кальцію в кістках і прискоренню їх кальцинації (при остеопорозі і переломах), поліпшенню апетиту і загального стану хворих, збільшенню маси тіла.

Показання: кахексія різного походження, астенія, тяжкі травми й операції, опіки, трофічні розлади у тканинах, хронічна вінцева недостатність, інфаркт міокарда, ревматичне ураження серця, атеросклеротичний кардіосклероз, недостатність серця, виразкова хвороба шлунка і 12-палої кишки, міопатія і прогресуюча м'язова дистрофія, екзема, псоріаз, затримка росту в дітей, поліпшення компенсаторних і адаптаційних процесів, хронічна недостатність надниркових залоз, дифузний токсичний зоб, гіпофізарна карликовість.

Протипоказання: вагітність, лактація, гіпербілірубінемія, гострі захворювання печінки, пухлини передміхурової залози.

Побічна дія: порушення менструального циклу, симптоми маскулінізації, диспепсичні явища, збільшення печінки, жовтяниця, набряки (при тривалому застосуванні).

Гормональні препарати, їх синтетечні замінники та антагоністи.

Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.

Кортикотропін Corticotropinum У флаконах по 10, 20, 30 і 40 ОД. Внутрішньом'язово 10-20 ОД 3-4 рази на добу; для термінового ефекту препарат вводять внутрішньовенно крапельно, розчинивши його у 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду (розчиняють перед застосуванням)

Окситоцин Oxytocinum В ампулах по 1 і 2 мл (5 і 10 ОД). Внутрішньом'язово по 0,2-2 ОД; внутрішньовенно крапельно, розчинивши у 500 мл 5 % розчину глюкози

ПітуїтринPituitrinum В ампулах по 1 мл (5 ОД). Підшкірно і внутрішньом'язово по 3-5 ОД

Десмопресин Desmopressin У флаконах по 1 мл (1 мл — 0,1 мг). Закапувати у ніс по 1-4 крап. 2-3 рази на день

Адіуретин СД Adiuretinum SD У флаконах по 5 мл 0,01% розчину. Закапувати в ніс по 1-4 крап. 2-3 рази на день

Трийодтиронінугідрохлорид Triiodthyronini hydrochloridum Таблетки по 0,00002 і 0,00005 (20 і 50 мкг). Усередину по 5-25 мкг на добу.

Мерказоліл Mereazolilum Таблетки по 0,005 г. Усередину по 1 таб. 3-4 рази на день після їди

Моносуінсулін МК Monosuinsulinum MC У флаконах по 5 або 10 мл ( и 1 мл 40 ОД). Застосування аналогічне з попереднім препаратом

Актрапід Aktrapid (Insulin neutral) У флаконах по 10 мл (в 1 мл 40 і 100 ОД). Застосування аналогічне

Хумалог Humalog У флаконах по 10 мл (в 1 мл 40 ОД), Підшкірно, внутрішпьом'язово або внутрішньовенно через 6-8 год

Інсулін-семилонг СМК Insulini semilongi SMC У флаконах по 5 або 10 мл (в 1 мл 40 ОД). Підшкірно (рідше внутрішпьом'язово) одноразово до сніданку

Глібенкламід Glibenclamidum Таблетки по 0,005 г. Усередину по 0,0025-0,005-0,01 г на день на 1 або 2 прийоми після їди

Метформін Metforminum Таблетки по 0,25 г. Усередину під час їди по 0,25-0,5 г 1-2 рази па день

Гідрокортизону ацетат Hydrocortisoni acetas В ампулах по 2 мл 2,5 % суспензії; мазь 1 % — туби по 5 г; мазь для очей 0,5 % - туби по 2,5 г. В суглоби по 0,2-1 мл; внутрішпьом'язово по 1 мл

Преднізолон Prednisolonum Таблетки по 0,001 і 0,005 г; мазь 0,5 % — туби по 10 і 20 г; очні краплі — у флаконах по 5 мл 0,3 % розчину Усередину по 0,01-0,05 г на добу

Преднізолону гемісукцинат Prednisoloni hemisuccinas В ампулах по 0,025 г (розчиняють при застосуванні). Внутрішньовенно або внутрішпьом'язово для негайної терапії. Разова доза 50-150 мг, добова доза — 300-1200 мг

Метилпреднізолон Methylprednisolonum Таблетки но 0,004 г; в ампулах по 0,02, 0,04 і 0,08 г. Усередину і внутрішпьом'язово, внутрішньовенно доза 12-40 мг на добу

Дексаметазон Dexamethasonum Таблетки по 0,0005 г. Усередину по 0,0005-0,001 г 2-3 рази на день, під час або після їди. Підтримувальна доза 4-12 мг на добу

Тріамцинолон Triamcinolonum Таблетки по 0,004 г. Усередину по 0,004-0,008-0,0016 г на добу. Підтримувальна доза 0,001 г

Флуметазону півалат Flumethasoni pivalat Мазь 0,02 % - туби по 15 г. Є діючою основою мазей «Локакортен», «Лоринден». Наносять тонким шаром на шкіру або слизові оболонки

Флуоцинолону ацетонід Fluocinoloni acetonidum Мазь 0,025 % - туби по 10 і 15 г. Наносять тонким шаром на шкіру або слизові оболонки 2-3 рази на добу

Беклометазону динропіонат Beclomethasoni dipropionat Аерозоль для інгаляцій, розрахований на 200 інгаляцій, по 50 мкг в одній дозі («Бекотид», «Беклат», «Бекломет» та lit.) По 2 дозованих інгаляції 3-4 рази на день

Дезоксикортикостерону ацетат Desoxycorticosteroni acetas Таблетки по 0,005 г; в ампулах по 1 мл 0,5 % розчину в олії. Внутрішпьом'язово від 0,005 г (тричі на тиждень) до 0,01 г (1-4 рази щодня); під язик по 2,5-5 мг щодня

Естрон Oestronum В ампулах по 1 мл 0,05 або 0,1 % розчину в олії ( в 1 мл 5000 або 10000 ОД). Внутрішпьом'язово по 10 000-20 000 ОД 1 раз на день або через день

Етинілестрадіол (мікрофолін) Aethinyloestradiol Таблетки по 0,01 і 0,05 мг. Усередину по 0,05-0,1 мг 2 рази на день

Синестрол Synoestrolum Таблетки по 0,001 г; в ампулах по 1 мл 0,1 і 2 % розчину в олії. Усередину по 0,002 1-2 рази на день, підшкірно або внутрішньом'язово по 1-2 мл 0,1 або 2 % розчину

Діетилстильбестрол Diaethylstilboestrolum В ампулах по 1 мл 3% розчину в олії. Внутрішньом'язово по 1 мл тільки хворим із злоякісними пухлинами

Тамоксифен Tamoxifenum Таблетки по 0,01 г. Усередину по 20-40 мг на день за 1-2 прийоми

Прогестерон Progesteronum В ампулах по 1 мл 1 і 2,5 % розчину в олії. Внутрішньом'язово і підшкірно по 1 мл 1 або 2,5 % розчину один раз на день або через день

Оксипрогестерону капронат Oxyprogesteroni caproas В ампулах по 1 мл 12,5 і 25 % розчину в олії. Внутрішньом'язово по 1 мл 1 раз на тиждень

Алілестренол Allylestrenol Таблетки по 0,005 г. Усередину по 1 табл. 3 рази на день. Підтримувальна доза — по 1 табл. на день

Ригевідон Rigevidon Таблетки (драже) в упаковці по 21 шт. Усередину за схемою

Постинор Postinor Таблетки по 10 шт. Усередину по 1 табл. протягом години після статевого акту

Тестостерону пропіонат Testosteroni propionas В ампулах по 1 мл 1 і 5 % розчину в олії. Внутрішньом'язово або підшкірно по 1 мл щодня або через день

Тестостерону енантат Testosteroni enantas В ампулах по 1 мл 10% розчину в олії. Внутрішньом'язово по 1 мл 1 раз на 15 днів

Метандростенолон Metandrostenolonum Таблетки по 0,001 і 0,005 г. Усередину по 1 табл. 1-2 рази на день

Феноболін Phenobolinum В ампулах по 1 мл 1 (10 мг) і 2,5 % (25 мг) розчину в олії. Внутрішньом'язово по 0,025-0,05 г 1 раз на 7-10 днів

Ретаболіл Retabolil В ампулах по 1 мл 5 % (50 мг) розчину в олії. Впутрішньом'язово по 1 мл 1 раз на 1-3 тижні

11.1. Протиалергічні лікарські засоби.

Сенсибілізація і вторинна імунна відповідь — продукція імуноглобулінів (Ig) і (або) ефекторних Т-клітин, які здатні вступати у специфічну реакцію з антигеном, часто призводить до патології. Сама сенсибілізація не викликає алергії — лише повторний контакт з таким самим антигеном може зумовити реакцію антиген — антитіло або антиген — ефекторні Т-клітини. Алергія — це реакція організму у відповідь на дію алергена, яка має певний клінічний перебіг: дерматит, анафілактичний шок, бронхіальна астма, алергічний риніт тощо.

Відповідно до цього застосовують комплекс методів лікування, до складу якого входять протиалергічні лікарські засоби (ЛЗ).

Протиалергічні або десенсибілізуючі, лікарські засоби запобігають виникненню або зменшують ступінь алергічної реакції організму, зумовлюють його гіпосенсибілізацію.

Класифікація протиалергічнихЛЗ.

І. ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції негайного типу.

1. Препарати глюкокортикоїдів (гідрокортизон, преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон, бетаметазон).

2. Протигістамінні ЛЗ.

а) ЛЗ, що гальмують вивільнення і активізацію гістаміну та інших медіаторів алергії (кромолін-натрій, задитен, кетотифен);

б) блокатори Н,-рецепторів (димедрол, діазолін, супрастин, дипразин).

3. Інгібітори фібринолізу (кислота амінокапронова) .

4. ЛЗ, що усувають прояви алергічної реакції.

а) адреноміметичні засоби (адреналіну гідрохлорид, ефедрин, мезатон).

б) м-холіноблокатори (атропіну сульфат).

в) спазмолітичні засоби (еуфілін, теофілін).

II. ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції уповільненого типу.

1. Імунодепресивні засоби (глюкорти-коїди, цитостатичні засоби).

III. ЛЗ, що зменшують ушкодження тканин: препарати глюкокортикоїдів, нестероїдні протизапальні.

Розглядаючи сучасні проблеми алергічних захворювань і застосування ЛЗ, слід окремо виділити характер алергічних реакцій, які виникають внаслідок застосування лікарських засобів.

Всього у світі нараховується близько 200 протиалергічних лікарських засобів. Більшість із них — це відносно прості порівняно з білками хімічні сполуки. Такі небілкові речовини імунологічно є неповноцінними антигенами — гаптенами. Перетворюючись на повні антигени, як правило, шляхом утворення необоротних хімічних зв'язків із білковою речовиною, вони призводять до сенсибілізації.

Розвиток лікарської алергії відбувається в три етапи:

1 — перетворення лікарської речовини на таку форму, яка може реагувати з білками (такі властивості мають небагато речовин);

2 — кон'югація гаптену з білком даного організму або з іншою білковою молекулою-носієм, внаслідок чого утворюється повний антиген;

3 — імунна реакція організму на цей комплекс, який перетворився на чужорідний.

Лікарська алергія у структурі ускладнень фармакотерапії (або побічної дії ЛЗ), за даними ВООЗ, становить майже 71 %. Алергічні реакції на ЛЗ мають кілька важливих особливостей, що відрізняє їх від інших видів побічної дії.

По-перше, це невідповідність фармакологічних властивостей ЛЗ клінічним проявам після його введення: один і той же препарат може викликати різні прояви, і, навпаки, різні ЛЗ можуть викликати однакову симптоматику. По-друге, на фоні сенсибілізації часто навіть мінімальна кількість лікарської речовини може викликати алергічну реакцію.

У більшості випадків імунологічні механізми алергічної реакції вивчені недостатньо. Тому найчастіше у клінічній практиці доводиться застосовувати симптоматичну фармакотерапію, у складі якої використовують практично всі групи ЛЗ за наведеною класифікацією, оскільки за своїми фармакодинамічними властивостями вони впливають на різні ланцюги патологічного процесу.

Так, препарати глюкокортикоїдів мають насамперед імунодепресивну і протизапальну дію, протигістамінні ЛЗ гальмують вивільнення медіаторів алергічних реакцій, адреноміметики впливають на взаємозв'язок імунних реакцій і неврогуморальних ефектів автономної нервової системи тощо.

Наприклад, у випадках анафілактичного шоку застосовують такі основні ЛЗ:

Адреналіну гідрохлорид (0,1 % р-н)

Норадреналіпу гідротартрат (0,2 % р-н)

Дипразин (2,5 % р-н)

Димедрол (1 % р-н)

Супрастин (2 % р-н)

Преднізолон (30 мг)

Дексаметазон (4 мг)

Гідрокортизон (0,05 мг )

Ефедрину гідрохлорид (5 % р-н)

Еуфілін (2,4 % р-н)

Мезатон (1 % р-н)

Строфантин (0,05 % р-н)

Корглікон (0,06 % р-и)

Кофеїнбензоат натрію (10

Кордіамін (1—2 мл)

Глюкоза (40 % р-н)

Пеніциліназа (1 000 000 ОД)

Одним із шляхів метаболізму кислоти арахідонової є ліпооксигеназний, внаслідок чого утворюються лейкотрієни. Лейкотрієни С₄, Д₄, Е₄ є основними біологічними компонентами повільно реагуючої субстанції анафілаксії (ПРСА). Таку назву вони отримали тому, що викликали спазм ізольованих гладких м'язів повільніше, ніж гістамін, і цьому спазму не запобігають антигістамінні препарати. Лейкотрієни викликають:

1. Підвищення тонусу гладких м'язів стінки бронхів, травного каналу.

2. Ексудацію плазми крові.

3. Скорочення паренхіми легенів.

Фактор хемотаксичпий еозинофільний анафілаксії (ФХЕА) викликає хемотаксис головним чином еозинофільних, а також нейтрофільних гранулоцитів, а також підвищує експресію на еозинофільних рецепторах для комплементу.