Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
10.5.2. Мінералокортикоїди. Основним природним мінералокортикоїдним гормоном є альдостерон, отриманий у 1953 р. У медицині застосовують синтетичний аналог його попередника — дезоксикортикостерону ацетат (прегнен-4-ол-21-діона-3,20-ацетат). На реабсорбцію натрію мінералокортикоїди впливають шляхом стимуляції синтезу специфічного білка — активного носія натрію. Ефект розвивається через 2-6 годин. Разом з натрієм реабсорбується вода. На виділення калію мінералокортикоїди впливають безпосередньо і негайно. Натрій і вода затримуються в інтерстиціальній рідині, що позначається на поляризації клітинних мембран і функції тканин (підвищується реакція судин на судинозвужувальні речовини, артеріальний тиск, збільшується об'єм циркулюючої крові). Альдостерон у 25-50 разів активніший, ніж дезоксикортикостерону ацетат. Механізм контролю секреції альдостерону міститься в юкстагломерулярному апараті нирок. Аферентні артеріоли нирок є «рецепторами» об'єму, вони сприймають сигнал зменшеного розтягнення судин (зниження артеріального тиску). У відповідь юкстагломерулярний апарат секретує ренін, який у плазмі крові сприяє утворенню ангіотензину II, що стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Альдостерон потрапляє з кров'ю в нирки, де викликає затримку натрію і води, зумовлюючи збільшення об'єму циркулюючої крові, підвищення артеріального тиску і збільшення ниркового кровотоку. Внаслідок надмірного виділення альдостерону (первинний альдостеронізм) затримуються в організмі натрій і вода, підвищується артеріальний тиск, з'являються набряки, виникає гіпокаліємія. При тяжкій недостатності серця порушується кровообіг, печінка не спроможна інактивувати альдостерон, його вміст у тканинах збільшується (вторинний альдостеронізм). Найефективнішим методом боротьби з альдостеронізмом є введення антагоністів мінералокортикоїдів (спіронолактон, альдактон, верошпірон). Недостатня секреція мінералокортикоїдів викликає ексикоз, зниження тонусу скелетної мускулатури (адинамія, гіпотонія), порушення діяльності серця, різкі зміни активності ЦНС, порушення пігментного обміну (бронзова шкіра), Дезоксикортикостерону ацетат (ДОКСА, ДОКА, дескортерон, дескортон) вводять внутрішньом'язово або у вигляді таблеток під язик. Триваліше діє дезоксикортикостерону триметилацетат, який вводять тільки внутрішньом'язово. Показання: недостатність надниркових залоз, у тому числі хвороба Аддісона, артеріальна гіпотензія, виразкова хвороба шлунка (разом з гангліоблокаторами), міастенія, астенія, адинамія (підвищують тонус і працездатність організму). Протипоказання: гостра і хронічна недостатність серця, гіпертензивна хвороба, атеросклероз, стенокардія, гломерулонефрит, нефросклероз, цироз печінки. Побічна дія: надмірне накопичення в організмі натрію і води (набряки, артеріальна гіпертензія, втрата організмом калію і кальцію, лівошлуночкова недостатність серця з набряком легень). 10.5.3. Антагоністи кортикостероїдів. До антагоністів глікокортикоїдів відносять: метирапон (метопірон), хлодитан (мітотан) — та інші, які пригнічують синтез глюкокортикоїдів, міфепристон — блокує рецептори глюкокортикоїдів. Ці препарати використовують інколи при синдромі Кушінга. Хлодитан (мітотан) — досить токсичний препарат, тому його призначають тільки при неоперабельних пухлинах надниркових залоз. До антагоністів, які вибірково усувають ефекти мінералокортикоїдів, належить спіронолактон. Його застосовуєть у клінічній практиці як діуретик. |
| 10.6. Препарати статевих гормонів, їх антагоністи. |
| Статеві гормони виробляються статевими залозами — яєчниками, яєчками і в невеликих кількостях сітчастою зоною кори надниркових залоз. Біологічна дія статевих гормонів полягає в їх участі у формуванні первинних і вторинних статевих ознак, забезпеченні репродуктивної функції, в регуляції білкового обміну тощо. Функція статевих залоз контролюється гонадотропінами гіпофіза. 10.6.1. Препарати гормонів жіночих статевих залоз. В яєчниках продукуються два різновиди жіночих статевих гормонів: прогестини, або гестагени, і естрогени, а також у невеликій кількості чоловічі статеві гормони — андрогени. 10.6.1.1. Естрогенні препарати та їх антагоністи. Естрогени секретуються текальними ендокренацитами — клітинами внутрішньої оболонки фолікула у процесі розвитку яйцеклітини. Основними естрогенами яєчника є естрон, естрадіол та естріол, причому переважно синтезуються перші два. Активність 0,1 мг естрону прийнята за 1 МО естрогенної активності (найменша кількість препарату, що викликає тічку (еструс) у кастрованих мишей). Найбільшу активність має естрадіол, потім естрон і естріол. Фармакокінетика. Естрогени циркулюють у крові у вільному і зв'язаному з білками (біологічно неактивному) станах. З крові естрогени надходять до печінки, потім з жовчю до кишок і частково виводяться. В організмі відбувається метаболізм естрогенів, головним чином гідроксилювання. Під впливом дегідрогенази естрадіол перетворюється послідовно на естрон, естріол, нестероїдні продукти. У печінці естрогени інактивуються утворенням парних сполук з сірчаною і глюкуроновою кислотами, які виділяються через легені й потові залози. Інактивація зменшується у випадках ушкодження паренхіми печінки, дефіциту вітамінів групи В, застосування високих доз антибіотиків. Фармакодинаміка. Естрогени чинять специфічну дію на жіночі статеві органи, стимулюють розвиток вторинних статевих ознак, викликають проліферацію ен-дометрія, покращують кровопостачання матки, сприяють розвитку вивідної системи і секреторного епітелію молочних залоз. У фізіологічних кількостях естрогени стимулюють систему мононуклеарних фагоцитів, продукцію антитіл, еритропоез, підвищуючи тим самим стійкість організму до інфекцій; затримують в організмі азот, натрій, рідину, у кістках — кальцій, фосфор; сприяють збільшенню концентрації глікогену, глюкози, загального фосфору, креатину, заліза й міді у крові та м'язах; зменшують вміст холестерину, фосфоліпідів, загального жиру в печінці й крові, розширюють вінцеві артерії і стимулюють ріст волосся. Молекулярні механізми біологічної дії естрогенів полягають у їх проникненнні всередину клітини тканин-мішеней, де вони зв'язуються із специфічним позаядерним білком естрофіліном, утворюючи гормонорецептивиий комплекс. Після активації він транспортується до ядра, де внаслідок зв язування з ядерним акцептором змінюється біосинтез РНК і розвиваються зміни, властиві для гормоночутливої тканини, активується синтез білка. Класифікація. За хімічною структурою препарати естрогенів поділяють на стероїди (природні гормони та їх синтетичні аналоги) і сполуки нестероїдної структури (синтетичні препарати). З естрогенів стероїдної будови у практичній медицині застосовується естрон (фолікулін), який отримують із сечі вагітних жінок та вагітних тварин, естрадіолу бензоат і дипропіонат. Особливо широко застосовують естрадіолу дипропіонат, дія якого активніша і триваліша, ніж естрону. Препарати вводять парентерально. Найактивнішим, у 50 разів активнішим за естрон є напівсинтетичний препарат етинілестрадіол (мікрофолін). Крім того, препарат не втрачає активності у разі приймання його всередину. Його захищає від руйнування в печінці етинільна група. При ентеральному введенні ефективні також синтетичні препарати нестероїдної структури з естрогенною активністю — похідні стильбену. Синестрол близький за активністю до естрону. Диместрол — диметиловий ефір діетилстильбестролу, має тривалу дію, його призначають внутрішньом'язово один раз на тиждень. Синтетичний препарат сигетин естрогенної дії не має, але гальмує гонадотропну функцію гіпофіза, стимулює скорочення матки, поліпшує плацентарний кровообіг, ефективний при легких клімактеричних розладах, має гіполіпідемічний вплив. Показання: стани після видалення яєчників, деякі форми безпліддя, аменорея, гіпогеніталізм, розлади менструального циклу, створення естрогенного фону при переношеній вагітності, стимуляція скоротливої функції матки під час пологів, підвищення зсідання крові при післяпологових кровотечах, клімактеричний синдром (найкраще діє сигетин); розлади функції сечостатевої системи у жінок після 60 років — для відновлення епітелію піхви, пригнічення секреції та виділення молорогенна фаза клімаксу. Тривале застосування фолікуліну може призвести до виникнення маткових кровотеч. Введення великих доз або тривале призначення естрогенів пригнічує виділення гонадотропінів і за принципом негативного зворотного зв'язку може спричинитися до атрофії яєчників. Протиестрогенні засоби — це нова група синтетичних нестероїдних засобів, зокрема кломіфенцитрат (клостильбегіт — 1-[4-(2-діетиламіноетокси)феніл]-1,2-дифеніл-2-хлоретилену цитрат), принцип дії яких полягає у здатності зв'язуватися із специфічними рецепторами для естрогенів, завдяки чому пригнічуються ефекти естрогенів. Блокуючи естрогенні рецептори, ці засоби беруть участь у регуляції функції гіпоталамуса (вивільнення рилізинг-факторів лютропіну і фолітропіну) і гіпофіза (вивільнення гонадотропінів). При цьому порушується негативний зворотний зв'язок, збільшується виділення гонадотропінів, що зумовлює підвищення функції яєчників. Фармакокінетика. Кломіфену цитрат добре абсорбується з травного каналу і повільно виділяється з організму (Т1/2 5-7 днів). Щоб стимулювати овуляцію, препарат призначають по 50 мг раз на день, починаючи з 5-го дня менструального циклу, протягом 5 днів. Проводять 3-5 курсів лікування. Показання: безпліддя у жінок (стимулює овуляцію), рак молочної залози, дисфункціональні маткові кровотечі, андрогенна недостатність, олігоспермія у чоловіків, з діагностичною метою при порушенні гонадотропної функції гіпофіза. Протипоказання: вагітність, злоякісні та доброякісні пухлини (крім молочної залози), органічні захворювання ЦНС, захворювання печінки, кровотечі, не пов'язані з порушенням овуляції, схильність до тромбоутворення, особам, праця яких потребує швидкої психічної і фізичної реакції. Побічна дія: гіперстимуляція яєчників (біль внизу живота, метеоризм, менорагія, різке збільшення рівня естрогенів — понад 200 мкг на добу), диспепсичні явища, припливи, запаморочення, алергічний дерматоз, психастенія, тромбоемболічні ускладнення, порушення зору. Лікування потребує постійного контролю. До активних сучасних протиестрогенів належить тамоксифен, подібний за структурою до кломіфену цитрату. Застосовують для лікування хворих на рак молочної залози. 10.6.1.2. Прогестини (гестагени) та їх антагоністи. Прогестини (гестагени) секретуються лютеоцитами жовтого тіла, плацентою, а також сітчастою зоною кори надниркових залоз, частково яєчками. Основним прогестином є прогестерон. Фармакокінетика. З лікувальною метою використовують синтетичний препарат прогестерон або його синтетичні аналоги — оксипрогестерону капронат і прегнін, а також синтетичні гестагени: норколут (норетистерон), туринал (алілестренол). У процесі біотрансформації прогестерону, що має високу швидкість розпаду, утворюється прегнандіол, який, зв'язавшись у печінці з глюкуроновою та сірчаною кислотами, виводиться з організму з сечею. Прогестини відрізняються за особливостями фармакокінетики. Так, прогестерон діє швидко, але він нестійкий, тому призначається парентерально щодня. Дія оксипрогестерону капропату настає повільніше, але триває 7-14 днів. Прегнін у 5-15 разів менш активний, ніж прогестерон, але є ефективним при прийманні всередину (краще під язик). Норколут за хімічною структурою близький до етиніл-естрадіолу, добре абсорбується при введенні всередину. Максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 1-2 год після введення. Туринал — активний пероральний гестагенний препарат. Фармакодинаміка. Прогестерон сприяє переходу слизової оболонки матки в фазу секреції, збереженню вагітності, пригнічує проліферацію ендометрія, викликану естрогенами. Стимулює секрецію багатого на глікоген слизу і, розпушуючи слизову оболонку ендометрія, сприяє підготовці його до імплантації бластоцисти. При заплідненні прогестерон пригнічує овуляцію, скорочення матки, забезпечуючи спокій міометрію через стимуляцію β-адренорецепторів, і знижує його чутливість до окситоцину, сприяє розвитку альвеол молочних залоз. Деякі прогестини мають протиандрогенний ефект. За тривалого застосування вони здатні викликати атрофію ендометрія. Крім того, вони мають загальний вплив на організм: затримують в організмі воду і солі, збільшують вміст азоту в сечі, стимулюють виділення шлункового соку, пригнічують виділення жовчі. Впливаючи на гіпоталамус, викликають легкий гіпертермічний ефект, сприяють збільшенню протромбінового індексу, зменшують тривалість згортання крові на 16-38%, збільшують кількість зв'язаного з білком йоду. Молекулярні механізми дії прогестинів подібні до естрогенів. Показання: недостатня функціональна активність жовтого тіла (профілактика переривання вагітності у першій половині), розлади менструального циклу, болючі менструації, ендометріоз, клімактеричний синдром, гормональна контрацепція. Протипоказання: порушення функції печінки, гепатит, рак молочної залози і статевих органів, схильність до тромбозу. Побічна дія: підвищення артеріального тиску, набряки, за тривалого застосування прогестерону для запобігання звичних викиднів можлива маскулінізація плода жіночої статі. До протигестагенних засобів, які призначають з лікувальною метою, належить похідна стероїдної структури міфепристон (RU 486). Він перешкоджає дії прогестинів, блокуючи прогестинові рецептори матки, що стимулює скорочення міометрія і виникнення аборту. Преперат застосовують для переривання вагітності. Ефективність його тим більша, чим менший термін вагітності. Його доцільно комбінувати з простагландинами: на фоні міфепристону чутливість міометрія до простагландинів підвищується. 10.6.1.3. Протизаплідні (контрацептивні) засоби. Засоби цієї групи мають важливе значення для планування сім'ї та охорони здоров'я жінки. Важливим кроком у цьому напрямку є створення гормональних препаратів, які запобігають вагітності. За даними ВООЗ, у світі щороку приймають контрацептивні засоби від 100 до 120 млн жінок. Класифікація. Сучасні гормональні протизаплідні засоби поділяються на такі групи : 1) комбіновані препарати, які містять естрогени і прогестини; 2) однокомпонентні, які містять лише прогестини,— міні-пілі; 3) посткоїтальні гестагенні препарати; 4) депо-контрацептиви — протизаплідні препарати подовженої дії. З естрогенних препаратів переважно використовують етинілестрадіол, із прогестинів — різні препарати: норетиндрон, норгестрел, лівоноргестрел тощо. 1. Комбіновані препарати першої групи є високоефективними засобами, які відрізняються фазністю, дозуванням, типом прогестину і поділяються на моно-, дво- і трифазні. Усі монофазні препарати (ноновлон, ригевідон, марвелон, мінізистон, фемоден та ін.) містять в одній таблетці певну фіксовану кількість естрогену та гестагену. До цієї групи слід віднести також діане-35 (ципротерону ацетат + етинілестрадіол) — монофазний препарат з антиандрогенним ефектом. Комбіновані двофазні препарати (антеовін) мають сталу дозу естрогенів і різну дозу гестагенного компонента у різні фази циклу. Трифазні препарати (триквілар, трирегол) містять таблетки трьох різних складів, що відрізняються дозуванням естрогенного та гестагенного компонентів. Фармакокінетика. Монофазні препарати застосовують, починаючи з 5-го дня від початку менструації, по 1 таблетці щодня протягом 21 дня, після чого роблять 7-денну перерву. Дво- і трифазні препарати є більш фізіологічними, викликають меншу кількість побічних ефектів, їх призначають з першого дня менструального циклу протягом 21 дня з 7-денною перервою. У жінок після аборту препарати призначають відразу ж, а також через 3 тижні після пологів, якщо жінка не годує грудним молоком. Фармакодинаміка. В основі механізму дії комбінованих протизаплідних засобів є пригнічення овуляції. За принципом негативного зворотного зв'язку ці препарати пригнічують секрецію гіпоталамусом люліберину та гонадотропінів гіпофіза, внаслідок чого в яєчниках не розвиваються фолікули і не виникає овуляція. Під впливом прогестинового компонента змінюється також склад слизу в шийці матки (він стає в'язким і непрохідним для сперматозоонів). Зменшується перистальтика маткових труб, порушується міграція яйцеклітини та імплантація її після запліднення. Показання. Крім контрацептивної дії комбіновані препарати сприяють зменшенню менструальної кровотечі, менструального болю, знижують ризик розвитку деяких запальних захворювань органів малого таза. Регулярне і тривале (не менше 2 років) застосування цих препаратів значно знижує частоту злоякісних захворювань матки та її придатків, виникнення мастопатії та постменопаузного остеопорозу. Протипоказання: вагітність, схильність до тромбоемболії, гіпертензивна хвороба, ішемічна хвороба серця, порушення артеріального і венозного кровообігу, ураження печінки, паління у віці понад 35 років, виражене ожиріння, гормонозалежні пухлини, наявність кровотеч невизначеної етіології. Побічна дія: диспепсичні явища (нудота, блювання), біль голови, запаморочення, погіршення настрою, депресія, підвищення артеріального тиску, згортання крові з тромбоемболічними ускладненнями, збільшення маси тіла, порушення вуглеводного та ліпідного обміну, утворення жовчних каменів, холестатична жовтяниця. Жінкам до 18, а також після 35 років показані дво-і трифазні контрацептиви, що значно зменшує ризик тромбоемболічних ускладнень. У жінок, які палять і застосовують протизаплідні засоби, різко зростає ймовірність виникнення гострого інфаркту міокарда, а також збільшується ризик інших ускладнень ішемічної хвороби серця й гіпертензивної хвороби. На фоні застосування цих препаратів частіше розвивається рак молочної залози, але знижується частота доброякісних новоутворів молочної залози й матки, раку ендометрія, яєчників. Якщо у жінки на фоні прийняття контрацептивів настала вагітність, про яку вона не знає і продовжує застосування препаратів, може розвиватися ембріотоксична і тератогенна дія. При плануванні вагітності за 3 місяці слід припинити приймання протизаплідних засобів. 2. Однокомпонентні протизаплідні препарати містять прогестини в кількості 1 мг або менше у вигляді похідних нортестостерону — лівоноргестрел, норетистерон, лінестерол. Фармакокінетика. Таблетки приймають з 1-го дня менструального циклу чітко в один і той же час у безперервному режимі. Фармакодинаміка.Механізм дії подібний до механізму попередньої групи препаратів — ановуляція за рахунок пригнічення вироблення лютропіну. Ефективність цих препаратів вища у жінок старшого віку. Вони дають позитивний ефект при болючих і надмірних менструаціях, мастальгії, передменструальному синдромі. Їх можна застосовувати під час лактації. Показання: непереносність естрогенів або наявність побічних ефектів у жінок віком понад 35 років, які палять, період лактації, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет. Протипоказання: вагітність, тяжкі захворювання серцево-судинної системи (також в анамнезі), порушення менструального циклу нез'ясованої етіології, стан після пухирного занеску. 3. Посткоїтальні контрацептиви містять прогестини, наприклад постинор (фолістрел). Вони призначені жінкам, які мають статеві зносини рідко — не більше 4 разів на місяць. 4.Серед депо-контрацептивів розрізняють комбіновані естроген-гестагенні (циклотем) і однокомпонентні. Найпоширенішим є препарат — депо-провера, до складу якого входить прогестин подовженої дії — депо-медроксипро-гестерону ацетат. Фармакокінетика. Вводять внутрішньом'язово один раз на три місяці. Першу ін'єкцію роблять у перші 5 днів менструального циклу або через 6 тижнів після пологів. Фармакодинаміка. Висока ефективність, відсутність естрогензалежних побічних ефектів, швидкий і тривалий ефект, можливість застосування під час лактації, зменшення втрати крові під час менструацій, зменшення болючості менструацій, профілактика раку ендометрія та яєчників. Показання: крім контрацепції порушення менструального циклу, дисфункціональні маткові кровотечі, гормоночутливі злоякісні пухлини, особливо рак молочної залози і рак ендометрія. Протипоказання: вагітність, порушення менструального циклу не з'ясованої етіології, непереносність препарату. Відносними протипоказами є захворювання печінки з порушеннями її функції, тромбоемболічний стан, цукровий діабет. Побічна дія: часті порушення менструального циклу, затримка відновлення здатності до запліднення (фертильності) до 6-12 місяців, неможливість швидко припинити дію препаратів. Останнім часом використовують гестагенний імплантаційний препарат — норпласт. Його у вигляді капсул імплантують під шкіру, що забезпечує ефект протягом 5 років. Проводяться пошуки контрацептивних засобів для чоловіків. Є відомості про можливість пригнічення сперматогенезу екстрактом з бавовняної олії — госсиполом. При щоденному прийманні ефект настає через 2 місяці. Після відміни препарату сперматогенез відновлюється через 3 місяці. Проте у 26 % випадків може настати необоротне безпліддя. Перспективним залишається впровадження фітотерапії. У народній медицині відомо близько 225 рослин, які мають контрацептивну дію. |