Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Соматотропін (гормон росту) — синтезується ацидофільними клітинами аденогіпофіза. Це білок, який має 191 амінокислотний залишок. Для соматотропіну властива видова специфічність. Для медичного застосування випускається соматотропін людини для ін'єкцій у вигляді ліофілізованого порошку. Фармакокінетика. Період напіврозпаду соматотропіну людини становить 4,2-5,4 хв, хворих на акромегалію — 20 хв. Соматотропін інактивується у печінці (90 %), незначна кількість — у нирках та інших паренхіматозних органах, де він розкладається під впливом протеолітичних ферментів. Курс лікування триває від 3 місяців до 1,5-2 років і більше. Як правило, максимальна дія препарату відбувається у перші 6-9 місяців лікування, потім ефективність зменшується. Фармакодинаміка.Соматотропін має досить широкий спектр дії. Головна його функція — стимуляція росту скелета, ріст і диференціація органів, збільшення маси тіла — здійснюється шляхом активації анаболічних процесів, насамперед біосинтезу білків, активізації транспорту амінокислот з крові до клітин тканин і стимуляції їх зв'язування транспортними РНК, затримуються в організмі також фосфор, кальцій, натрій. Стимуляція біосинтезу білків у мітохондріях печінки під впливом соматотропіну подібна до дії інсуліну. Крім того, соматотропін стимулює синтез інших факторів росту, насамперед соматомедину. Соматомедин (фактор росту інсуліноподібний) має механізм дії, подібний до інсуліну: знижує вміст цАМФ, індукованого в жирових клітинах і лімфоцитах адреналіном, у печінці — простагландином Е2, в хондроцитах — парати-рином. Підвищуючи окиснення глюкози, соматотропін через соматомедин бере участь в енергозабезпеченні внутрішньоклітинних процесів. Соматотропін має також жиромобілізуючий ефект з жирових депо, окиснення ліпідів у печінці та інших органах і збільшення вмісту вільних жирних кислот у крові, що дуже важливо у випадку дефіциту енергетичних субстратів. На відміну від інсуліну, соматотропін може викликати гіперглікемію. Порушення біосинтезу і секреції соматотропіну викликає патологічні зміни. При недостатньому утворенні соматотропіну і гонадотропних гормонів розвивається гіпофізарна карликовість, або гіпофізарний нанізм, — затримка росту і статевого розвитку. Внаслідок надмірної продукції соматотропіну в дитячому віці розвивається гігантизм, у дорослих — акромегалія. Показання: гіпофізарний нанізм, низький зріст, не пов'язаний з дефіцитом гормону у дорослих, остеопороз у дорослих. Протипоказання: злоякісні новоутвори. Побічна дія: алергічні реакції, легка анорексія, дратливість, головний біль. З гіпоталамуса виділено і синтезовано неврогормон соматостатин, який пригнічує інкрецію соматотропіну. При акромегалії він малоефективний, діє короткочасно з недостатньою вибірковістю дії (пригнічує також інкрецію інсуліну та глюкагону), руйнується при ентеральному введенні. Випускається синтетичний аналог соматостатину — октреотид (сандостатин), який діє триваліше, ніж соматостатин (Т1/2 100 хв). Зараз при акромегалії використовують також дофамінергічні засоби, наприклад бромкриптин, які пригнічують надмірну продукцію соматотропіну. Тиротропін — це складний білок глікопротеїд, який продукується базофільними ендокриноцитами аденогіпофіза, а саме тиротрофними ендокриноцитами. Його біосинтез індукується тироліберином, а біологічна дія полягає в активізації біосинтезу і секреції тироїдних гормонів. Молекула тиротропіну контактує зі специфічним рецептором тироцитів (клітин фолікулярного епітелію) щитоподібної залози, що зумовлює активацію аденілатциклази, підвищене утворення цАМФ, активацію останнім протеїнкіназ, біосинтез тироїдних гормонів, підвищення обміну вуглеводів, ліпідів і білків. Передня частка гіпофіза продукує також гонадотропіни (фолітропін, лютропін і пролактин), які специфічної статевої активності не мають. Фолітропін стимулює дозрівання у яєчниках фолікулів, секрецію естрогенів і овуляцію, в яєчках — розвиток сім'явивідних канальців і сперматогенез. Лютропін стимулює утворення жовтого тіла і секрецію прогестерону, у чоловіків — функцію інтерстиціальних клітин і секрецію тестостерону. Гонадотропіни збільшують виділення цАМФ. У крові жінок рівень гонадотропінів змінюється циклічно. В організмі всі етапи морфологічного розвитку і функціональної активності статевих залоз є результатом синергічної дії фолітропіну і лютропіну. В регуляції біосинтезу і виділення гонадотропінів важлива роль належить гормонам статевих залоз, які за механізмом зворотного зв'язку пригнічують виділення гонадотропінів. Як препарат з фолікулостимулюючою активністю використовують гонадотропін менопаузний, виділений із сечі жінок у менопаузі. Препарат призначають у випадках недостатності розвитку фолікулів, недостатності естрогенів, а також гіпогонадизму гіпоталамо-гіпофізарного генезу у чоловіків. Вводять внутрішньом'язово раз на добу до настання ефекту. Побічна дія: збільшення яєчників, виникнення болю внизу живота, значне підвищення екскреції естрогенів з сечею. У таких випадках введення препарату слід відмінити. Як препарат з лютеїнізуючою дією використовують гонадотропін хоріонічний (хоріогонін), який отримують із сечі вагітних жінок. Жінкам призначають препарат при порушеннях менструального циклу, безплідді, чоловікам — у випадках гіпогеніталізму, статевого інфантилізму, крипторхізму, а також для діагностики первинного і вторинного гіпогонадизму. Іноді призначають почергово менопаузний і хоріонічний гонадотропін. Гормональні препарати, їх синтетичні замінники та антагоністи. Показання: доброякісні пухлини молочної залози, ендометріоз, гінекомастія, маткові кровотечі. Протипоказання: запальні захворювання, пухлини органів статевої системи. Побічна дія: алергічні реакції, надмірне збільшення яєчників і яєчок. Для зменшення секрецій гонадотропних гормонів гіпофіза застосовують синтетичний препарат даназол (данол). Дія його зворотна: знижує функцію яєчників, викликає атрофію ендометрію. Пролактин — має білкову структуру. Складається із 198 залишків амінокислот, які синтезуються ацидофільними клітинами аденогіпофіза. Як препарат пролактину використовують лактин, який отримують з гіпофіза великої рогатої худоби. Призначають при недостатній лактації в післяпологовому періоді. Вводять внутрішньом'язово. Препарат протипоказаний особам, схильним до алергічних реакцій. Меланотропін — продукується проміжною частиною аденогіпофіза, поліпшує гостроту зору, адаптацію до темноти, що зумовлено його стимулюючим впливом на фоторецептори сітківки. Як препарат застосовують інтермедин (отримують з гіпофіза забійної худоби). Використовують в офтальмології у випадках ушкодження сітківки, пігментного ретиніту, гемералопії тощо. Частіше препарат вводять закапуванням у порожнину кон'юнктиви, інколи шляхом субкон'юнктивальних ін'єкцій або методом електрофорезу. 10.1.3. Гормони задньої частки гіпофіза. Із задньої частки гіпофіза отримують гормони вазопресин і окситоцин. Їх синтез здійснюється у ядрах гіпоталамуса, звідки вони надходять до задньої частки гіпофіза. Секреція вазопресину регулюється осморецепторами. Як лікарські препарати застосовують вазопресин, його сингпетичні замінники, пітуїтрин, до якого входить вазопресин і окситоцин. Фармакокінетика. Шляхом незначних змін молекули вазопресину синтезовано численні його аналоги, що дає можливості для ширшого застосування гормону. Найбільший антидіуретичний потенціал має препарат адіуретин СД (десмопресин). Інший синтетичний аналог вазопресину феліпресин виявляє переважно судинозвужувальну дію на капілярну та венозну частини судинного русла. Адіуретин призначають інтраназально у вигляді крапель або в ін'єкціях. Абсорбція при інтраназальному введенні становить 3-5 %. Розподіляється в організмі в позаклітинному просторі. Максимальна дія при всіх способах введення настає через 30-120 хв. Тривалість дії після інтраназального введення 10 мкг препарату — 8-18 год, після внутрішньовенного введення 4 мкг — 12-24 год. Адіуретин СД порівняно з природним вазопресином має менший судинозвужувальний ефект, гормон менше піддається розпаду під впливом трансдегідрогенази, тому мас подовжену дію: Т1/2 — 114 хв. Адіуретин (сухий пітуїтрин) вводять інтраназально. Фармакодинаміка. Вазопресин і його аналоги сприяють реабсорбції в нирках натрію і води, тому відповідно сприяють зниженню концентрації електролітів у плазмі крові. Посилення реабсорбції води пов'язано із специфічною дією вазопресину на обмін речовин канальцевого епітелію нирок. Вазопресин має дисульфідні групи, за допомогою яких зв'язується з SH-групами У2-рецепторів. Внаслідок цього активується аденілатциклаза, збільшується вміст цАМФ, який у свою чергу активує фосфорилазу. Відбувається вивільнення гіалуронідази, яка сприяє підвищенню проникності дистального відділу ниркових канальців для води. Вода реабсорбується відповідно до осмотичного градієнта. За дефіциту в організмі вазопресину розвивається нецукровий діабет (diabetes insipidus). Поряд з антидіуретичним вазопресин викликає судинозвужувальний ефект, що є наслідком стимулюючого впливу вазопресину на гладкі м'язи стінки судин (артеріоли, венули), який опосередковується через VІа-рецептори шляхом активації фосфатидилінозитолового циклу (вторинні переносники — інозитолтрифосфат і діацилгліцерол). Найактивніше реагують звуженням на вазопресин вени стравоходу, вінцеві судини, що має значення у виникненні ішемічної хвороби серця. Вазопресин підвищує артеріальний тиск, у більшій дозі стимулює міометрій, викликаючи спастичні скорочення матки (при вагітності дія на матку менша), підвищує тонус гладкої мускулатури інших органів: кишок, сечового міхура, але розслаблює бронхи, поліпшує виділення молока (лактогенна дія). Вплив на гладкі м'язи, зокрема судин, відбувається тільки при застосуванні високих доз вазопресину (в сотні разів вищих за ті, що спричиняють антидіуретичну дію). Крім того, вазопресин стимулює агрегацію тромбоцитів (вплив на VІа-рецептори), підвищує концентрацію VIII фактора згортання крові, сприяє вивільненню з передньої частки гіпофіза кортикотропіну (шляхом стимуляції VІB-peцепторів). Показання: нецукровий діабет, кровотеча з розширених вен стравоходу у хворих на цироз печінки, гостра артеріальна гіпотензія, коли неефективні адреналін, ангіотензин; атонія кишок, з діагностичною метою. Протипоказання: високий артеріальний тиск, артеріосклероз, ішемічна хвороба серця, епілепсія, токсикоз вагітних. Окситоцин (грец. oxys — гострий, швидкий і tocos — пологи) є другим гормоном, який виділяється неврогіпофізом. Фармакокінетика. Окситоцин інактивується в організмі окситоцинаміназою, тому дія його є короткотривалою. Спосіб уведення окситоцину залежить від мети. Найчастіше проводять внутрішньовенну інфузію, що дає змогу оперативно регулювати введення препарату залежно від реактивності матки. Крім того, препарат можна вводити внутрішньом'язово або в шийку матки. При внутрішньовенному введенні посилення переймів матки розвивається вже через 0,5-1 хв. Фармакодинаміка. Окситоцин стимулює гладкі м'язи тіла матки, розслаблюючи її шийку. Завдяки зменшенню мембранного потенціалу збільшується частота, інтенсивність, тривалість скорочень. Така дія проявляється тільки в пізні терміни вагітності, коли матка підготовлена естрогенами до скоротливої діяльності, добре розвинуті її м'язові волокна, клітинна мембрана достатньо поляризована, у клітинах достатньо АТФ, глікогену, ацетилхоліну, йонів калію, кальцію, магнію. Діючи на матку, коли жінка невагітна, окситоцин може навіть розслабити міометрій, зняти спазм, викликаний вазопресином. Окситоцин майже не діє антидіуретично, розширює судини, зокрема капіляри, має здатність викликати скорочення міоепітеліальних елементів альвеол дрібних проток молочної залози. Це сприяє просуванню у великі протоки і молочні синуси молока, яке продукується під впливом пролактину. Показання: стимуляція пологової діяльності, післяпологові кровотечі, стимуляція лактації. Протипоказання: відносні ознаки внутрішньоутробної гіпоксії — наявність рубців на матці, невідповідність розмірів таза і плода. Побічна дія: порушення матково-плацентарного кровообігу з розвитком гіпоксії плода; розрив матки — при невідповідності розмірів плода і таза матері, а також при ушкодженнях стінки матки. |
| 10.2. Препарати гормонів щитоподібної залози. Антитироїдні засоби. |
| Йодовмісні гормони щитоподібної залози (лівообертальні) тироксин (L-тетрайодтиронін — D-α-аміно-β-[3',5'-дийод-4-оксифенокси)-феніл]-пропіонова кислота) і трийодтиронін (D-сс-аміно-$-[3',5'-дийод-4-(3-йод-4-оксифеноксифеніл]-пропіонова кислота) синтезуються з амінокислоти тирозину за участю молекул йоду. Всі етапи синтезу і виділення цих гормонів у кров контролюються тиротропіном. У крові тироїдні гормони циркулюють як у вільному, так і у зв'язаному стані (переважно з тироксинзв'язувальним глобуліном). Спорідненість тироксину до тироксинзв'язувального глобуліну в чотири рази вища, ніж спорідненість до нього трийодтироніну, тому останнього більше міститься в крові у незв'язаному стані. Різниця у спорідненості гормонів до білків-переносників зумовлює різну швидкість їх перетворення. Тироксин повністю відновлюється через 10 днів, тоді як трийодтиронін — протягом двох днів. Тироксин — гормон дисиміляції, прискорює катаболічні процеси в організмі, не має видової специфічності. Фармакокінетика. L-тиpoксин — синтетичний лівообертальний ізомер тироксину. Засобом вибору є L-тироксин-натрій. Препарат повільно абсорбується, терапевтичний ефект настає через 7-12 днів, повільно виводиться. Трийодтироніну гідрохлорид (ліпотиронін) — синтетичний препарат, діє швидше, ніж L-тироксин — через 4-6 год, максимальний ефект настає через 24-48 год і зберігається кілька днів. За активністю дії у 3-5 разів активніший за L-тироксин. Призначають усередину. Проте гіперфункція щитоподібної залози (тиротоксикоз, дифузний токсичний зоб) — виявляється підвищенням обміну речовин, збудженням симпатичного відділу нервової системи — гіперсимпатикотонією. Понижена функція щитоподібної залози (гіпотиреоз) — це зниження обміну речовин, функцій систем та органів, мікседема. За недостатності тироїдних гормонів у дитячому віці розвивається кретинізм. Для профілактики ендемічного зоба проводять йодування солі або призначають препарат аптиструмін (в 1 таблетці калію йодиду 0,001 г) один раз на тиждень. До тироїдних гормональних препаратів належать: трийодтироніну гідрохлорид, тироїдин (порошок висушеної тканини щитоподібної залози великої рогатої худоби та свиней) і тироксин-натрій. Використовують також синтетичні препарати, які містять тироксин і трийодтиронін, — тиротом, тирокомб. Препарат не завжди може забезпечити адекватну дію на субклітинні процеси з повільним перебігом, може викликати гіпертироз, що обмежує його застосування. Значно підвищений, зумовлений характером абсорбції рівень трийодтироніну в крові також обмежує застосування комбінованих препаратів. Тироїдин містить обидва гормони — тироксин і трийодтиронін. Призначають усередину за 30 хв до їди. Дія препарату розвивається через 2-3 дні після початку його прийому, ефект триває 3-4 тижні. Метаболізм тироїдних препаратів відбувається переважно у печінці, нирках, мозку та м'язах шляхом кон'югації через фенольний гідроксил і дезамінування та декарбоксилювання бічних ланцюгів. Екскреція кон'югатів здійснюється з жовчю, а незмінених форм — з сечею. Фармакодинаміка. Тироїдні гормональні препарати впливають на всі види обміну, підвищують і прискорюють окисні процеси в клітинах, підвищують основний обмін речовин, стимулюють процеси росту й розвитку плода (формування мозкової тканини, кісток, інших органів і тканин), потенціюють дію адреналіну на серцево-судинну систему та обмін речовин, активують розпад глікогену в печінці й жиру в підшкірній клітковині. У результаті зменшується маса тіла, збільшується поглинання кисню та виділення вуглекислого газу, виведення азоту з сечею, підвищується температура тіла, знижується рівень холестерину в крові. Особливість механізму дії тироїдних препаратів полягає в тому, що вони шляхом простої дифузії проникають крізь мембрану периферичних клітин і цитоплазму до ядра. При цьому тироксин перетворюється на трийодтиронін, який і зв'язується зі специфічними рецепторами в ядрах клітин (трийодтиронін має у 5 разів вищу спорідненість до рецепторів, ніж тироксин), збільшується активність РНК-полімерази й активується утворення високомолекулярних РНК, синтез білка як пластичного матеріалу та білків-ферментів — каталізаторів процесів обміну, змінюється (нормалізується) функція клітини, тканини, органа, системи. Показання: гіпофункція щитоподібної залози (кретинізм, мікседема). При цьому найчастіше призначають L-тироксин-натрій. Трийодтироніну гідрохлорид призначають тільки у гострих випадках (кома у хворих на мікседему), у разі порушення конверсії тироксину на трийодтиронін, а також з діагностичною метою. Крім того, ці препарати застосовують для пригнічення секреції тиротропіну (тироїдний і рецидивний зоб), для фармакодинамічного лікування (дофамінзалежний шок, гостра недостатність нирок). Протипоказання: тиротоксикоз, цукровий діабет, загальне виснаження, тяжкі форми ішемічної хвороби серця, зокрема інфаркт міокарда, активний міокардит, некомпенсована недостатність надниркових залоз. Побічна дія: підвищення збудливості нервової системи, інсомнія, пітливість, тахікардія, аритмія серця, тремор, надмірне схуднення тощо. Внаслідок потенціювання ефектів адреналіну і стійкого підвищення тонусу задньої стінки очної ямки, мускулатура якої має адренорецептори, препарати тироїдних гормонів можуть спричинити екзофтальм. Найбільш небезпечними є ускладнення з боку вінцевих судин у хворих на ішемічну хворобу серця. |