Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Рифампіцин (бенеміцин, рифадин) — напівсинтетичний антибіотик, похідна сполука рифаміцину. Фармакокінетика. Добре абсорбується з травного каналу. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 2 год після прийому, повільно знижується протягом 8—12 год. Легко надходить до тканин. Виводиться головним чином з жовчю, частково з сечею. Фармакодинаміка. Механізм дії пов'язаний з пригніченням синтезу РНК. Спектр дії рифампіцину ширший, ніж у рифаміцину. Має бактерицидну дію на грампозитивні бактерії та мікобактерії туберкульозу, у великих концентраціях діє на деякі грамнегативні бактерії. Ефективний відносно стафілококів, стійких до пеніциліну, та інших антибіотиків. Показання: туберкульоз, пневмонія, бронхопневмонія, бронхіт, остеомієліт, пієлонефрит, пієлоцистит, холангіт, холецистит, гонорея та інші хвороби, що викликаються чутливими мікроорганізмами, в тому числі інфекції, що викликані пеніциліноутворювальними штамами, лікування і профілактика лепри. Швидкий розвиток резистентності обмежує його застосування. Протипоказання: вагітність, для немовлят, жовтяниця, захворювання нирок зі зниженою екскреторною функцією, гепатит, підвищена чутливість. Побічна дія: алергічні реакції, диспепсія, дисфункція печінки, підшлункової залози, лейкопенія. Препарат зменшує активність антикоагулянтів, забарвлює сечу, харкотиння, сльозову рідину в червоний колір (особливо на початку лікування). Рифабутин — новий (1990-ті роки) напівсинтетичний антибіотик. Має широкий спектр дії. Є ефективним відносно низки мікобактерій у тому числі мікобактерій туберкульозу. Йому властивий також імуномодулюючий (стимулюючий) ефект. Рифабутин вважають ефективнішим порівняно з рифампіцином. Рифаметоприм у капсулах — комбінація рифампіцину з триметопримом. 12.2.1.9. Фузидин-натрій. Фузидин-натрій — натрієва сіль фузидієвої кислоти. Фармакокінетика. При введенні всередину не інактивується, швидко абсорбується переважно у верхньому відділі тонкої кишки. Максимальна концентрація визначається через 2 — 4 год, підтримується протягом 8 год; терапевтична концентрація зберігається 24 год. Завдяки поверхневій активності на 90 % зв'язується з білками плазми крові, що забезпечує тривалішу його циркуляцію в організмі. Добре надходить дотканий нирок, печінки, легень, у плевральний ексудат, слину. У високих концентраціях накопичується в хрящовій та кістковій тканинах, підшкірній основі, рановому ексудаті. Вміст антибіотика в цереброспінальній рідині менший, ніж у тканинах інших органів. Виводиться переважно з жовчю, незначна частина — з сечею. Фармакодинаміка. Механізм дії пов'язаний із порушенням синтезу білка. Препарат має відносно вузький спектр дії. Менш активний відносно стрептокока, пневмокока, неактивний відносно більшості видів грамнегативних організмів, грибів та найпростіших. Дія переважно бактеріостатична. Показання: стафілококова інфекція (ентероколіт, сепсис, запальні захворювання жовчних шляхів, органів дихання, гематогенний стафілококовий остеомієліт, фурункульоз, абсцеси, флегмона, мастит); дифтерія, ботулізм, гонорея, лістеріоз. Для розширення спектра антимікробної дії та запобігання розвитку стійкості мікроорганізмів рекомендують поєднувати з напівсинтетичними пеніцилінами, макролідами, тетрациклінами, левоміцетином, стрептоміцину сульфатом. Побічна дія: диспепсичні явища, алергічні реакції, ефекти місцевоподразнювальної дії. 12.2.1.10. Похідні антрацикліну. Антибіотики — похідні антрацикліну (рубоміцину гідрохлорид, доксорубіцину гідрохлорид та ін.) Антибіотики. Назва.Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Бензилпеніциліну натрієва сіль Benzylpenicillinum-natrium У флаконах по 250 000; 500 000; 1 000 000 ОД. Внутрішньом'язово 1 000 000 — 2 000 000 ОД, максимально 40 000 000-60 000 000 ОД на добу; ендолюмбально 5000-10 000 ОД. Дітям до року - 50 000-100 000 ОД на 1 кг маси тіла, після року — 50 000 ОД/кг. Внутрішньовенно струминно 1 000 000 — 3 000 000 ОД розчинити в 5— 10 мл води для ін'єкцій, вводити повільно (3 — 5 хв); 1—2 рази на добу поряд із внутрішньом'язовим введенням); крапельно 2 000 000 — 5 000 000 ОД в 100 — 200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози поряд із внутрішиьом'язовим введенням. Біцилін-5 Bicillinum-5 У флаконах по 1 500 000 ОД разом з розчинником по 5 мл. Внутрішньом'язово по 1 500 000 ОД 1 раз на місяць, дітям до 7 років - 600 000 ОД 1 раз на 3 тижні, після 8 років - 1 200 000 ОД 1 раз на місяць. Оксациліну натрієва сіль Oxacillinum-natrium У флаконах 0,25 і 0,5 г; табл. 0,25 і 0,5 г; капе. 0,25 г. Усередину 0,25 — 0,5 г 4 — 6 разів на добу за годину до їди; внутрішньом'язово 2 — 4 г на добу. Дітям: після народження — всередину 90— 150 мг/кг, до 3 міс. — 200 мг/кг, до 2 років — 1 г, до 6 років —2 г, після 6 років — 3 г на добу; внутрішньом'язово після народження 20 — 40 мг/кг, до 3 міс. — 60 — 80 мг/кг, до 2 років — 1г, після 6 років — 2 —4 г на добу. Ампіциліну тригідрат Ampicillini trihydras Таблетки 0,25; капсули по 0,25 г. Усередину 0,5 г 4 — 6 разів на добу; дітям до 13 років — 0,1-0,2 г/кг/добу протягом 7 —14 діб. Амоксицилін Amoxicillinum Капсули і таблетки по 0,25 і 0,5 г; суспензія по 5 мл, яка містить 250 мг препарату Цефотаксим Cefotaxim У флаконах по 0,5; 1; 2 г. Внутрішньом'язово, внутрішньовенно дорослим по 1—2 г 2 рази на добу Цефалексин Cefalexinum Капсули по 0,25 г; порошок по 2,5 г у склянках по 150 мл для суспензії. Усередину по 0,25 — 0,5 г 4 рази на добу; дітям 25 — 50 мг/кг на добу. Цефазолін Cephazolin У флаконах по 0,25; 0,5; 1; 2 і 4,0 г. Внутрішньом'язово, внутрішньовенно по 0,5—1 г через 6 — 8 годин, у тяжких випадках — 6 г на добу. Дітям — по 25 — 50 мг/кг на добу (2 — 3 введення). Цефпіром Cefpirom Порошок у флаконах по 0,25, 0,5 і 2 г. Внутрішньовенно крапельно, внутрішньовенно болюсно або внутрішньом'язово добовою дозою 4 г, по 2 г з 12-годинним інтервалом Азтреонам Aztreonam Порошок у флаконах по 0,5 і 1 г (додається L-аргінін 390, 780 мг) Внутрішньовенно, внутрішньом'язово по 0,5—1, 2 г кожні 8 год. Попередньо розчиняють у 3 мл води для ін'єкцій для внутрішиьо-м'язового і в 10 мл — для внутрішньовенного введення. Меропенем Meropenem Порошок у флаконах по 0,5 і 1 г. Розчин готують ex tempore; розчиняють у 10 — 20 мл води для ін'єкцій, розводять у 5 % розчині глюкози або ізотонічного розчину натрію хлориду. Внутрішньовенно крапельно Протимікробні та протипаразитарні засоби. Назва.Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Азитроміцин Azithromicin Таблетки по 0,125, 0,5 г; капсули по 0,25 г; сироп, що містить 0,1 або 0,2 г (форте) у 5 мл; ліофілізований порошок для приготування суспензії для приймання всередину — 0,1 або 0,2 г (форте) в 5 мл. При захворюваннях дихальних шляхів призначають 0,5 г на добу протягом 3 днів; при уретриті — 1 г раз на добу; при захворюваннях травного каналу — по 1 г на добу протягом 3 днів Амікацину сульфат Amikacini sulfas У флаконах по 2 мл розчину, який містить 100 або 500 мг препарату. Внутрішньовенно, внутрішньом'язово по 10 — 15 мг/кг на добу (в 2 —3 прийоми) Гентаміцину сульфат Gentamycini sulfas У флаконах по 0,08 г; в ампулах по 1 і 2 мл 4 % розчину; 0,1 % мазь по 10— 15 г; 0,3 % розчину (очні краплі) по 1,5 мл в тюбиках -крапельницях. Внутрішньом'язово по 0,4, 0,8, 1,2 мг/кг 2 — 3 рази на добу; зовнішньо 0,1 % розчин або 0,1 % присипка, мазь; інгаляції 4 мг/мл 4 рази на добу. Еритроміцин Erythromycinum Порошок; таблетки по 0,1, 0,25 г; капсули по 0,1—0,25 г; мазь 1 %. Усередину по 0,25 — 0,5 г 4 —6 разів на добу за 1 — 1,5 год до їди; дітям — 50 мг/кг на добу. Лінкоміцину гідрохлорид Lincomycini hydrochloridum Капсули по 500 мг; в ампулах по 1 мл 30 % розчину; у флаконах по 2 мл Тетрациклін Tetracyclinum Таблетки по 0,05, 0,1, 0,25 г, покриті оболонкою; мазь для очей по З, 7 і 10 г (1 г - 10 000 ОД). Усередину для дорослих 0,2 — 0,25 г 3 — 4 рази на добу; дітям після 8 років — 20 — 25 мг/кг; зовнішньо за нижню повіку 3 —5 разів на день Левоміцетин Laevomycetinum Таблетки по 0,25 — 0,5 г, покриті оболонкою — по 0,25 г; пролонгованої дії — по 0,65 г; капсули по 0,1, 0,25, 0,5 г; очні краплі — 10 мл 0,25 % розчину. Усередину ио 0,25 — 0,75 г 3 —4 рази на добу за 20 — 30 хв до їди; дітям до 3 років — 10 —15 мг/кг; до 8 років — 0,15 —0,2 г, після 8 років — 0,2 — 0,3 г 3 —4 рази на добу Рифампіцин Rifampicinum Капсули 0,15 і 0,05 г (для дітей); в ампулах по 0,15 г. Усередину по 0,15 — 0,3 г 2 —3 рази на добу; внутрішньовенно по 0,3 — 0,9 г на добу. Стрептоміцину сульфат Streptomycin і sulfas У флаконах по 0,25, 0,5, 1 г. Внутрішньом'язово по 0,5 — 2 г на добу, розчиняючи у 2 — 5 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або 0,25 — 0,5 % розчину новокаїну; інтратрахеально по 0,25 — 0,5 г в 5— 10мл 0,5 % розчину новокаїну Неоміцину сульфат Neomycini sulfas Таблетки по 0,1 і 0,25 г; у флаконах по 0,5 г; мазь 0,5 — 2 % по 15-30 г. Усередину по 0,1 —0,2 г 2 рази на добу; дітям — 4 мг/кг 2 рази на добу; зовнішньо — 2 % мазь 1—2 рази на добу або розчин, що містить 5 мг (5 000 ОД) препарату. |
| 12.2.2. Сульфаніламідні препарати. |
| Сульфаніламідні препарати — це синтетичні хіміотерапевтичні засоби, похідні сульфанілової кислоти, які здатні значною мірою пригнічувати розвиток грампозитивних і грамнегативних бактерій, хламідій, деяких найпростіших і патогенних грибів. Перший сульфаніламід синтезував у 1908 р. випускник фармацевтичного факультету Віденського університету П. Гельмо. Проте лікувальні властивості нової хімічної сполуки не було досліджено. У 1932 р. німецькі хіміки фірми «Фарбеніндустрі» синтезували червону фарбу, протимікробні властивості якої дослідив Г. Домагк. Він показав, що червона фарба виявляє виражену протимікробну дію у мишей, заражених гемолітичним стрептококом. Проптозил (таку назву отримала червона фарба) запобігав смерті мишей, яким вводили 1000-кратну дозу гемолітичного стрептокока. Експериментальні дослідження слід було підтвердити клінічними спостереженнями. Драматичний випадок у сім'ї Г. Домагка прискорив ці спостереження. Його дочка захворіла на тяжку форму септицемії з несприятливим на той час прогнозом. Г. Домагк змушений був дати їй проптозил, хоч ця речовина ще не використовувалася для лікування. Дочку було врятовано від неминучої загибелі. Г. Домагк дав згоду на випробування пронтозилу в різних клініках Німеччини. Звідусіль вчений отримував позитивні відгуки. Звичайний барвник виявився ефективним протимікробним засобом. Узагальнивши експериментальні, клінічні дослідження, Г. Домагк у 1935 р. надрукував у журналі «Deutsche medicinishe wochenschrifft» статтю «Внесок у хіміотерапію бактеріальних інфекцій». За відкриття лікувальних властивостей пронтозилу Г. Домагк у 1938 р. отримав Нобелівську премію. Однак пронтозил був запатентований фірмою «Фарбеніндустрі», що мала на препарат ексклюзивне право і встановлювала на нього високі ціни. Працівники Пастерівського інституту в Парижі показали, що дієвим началом пронтозилу, або червоного стрептоциду, є його біла фракція — амінобензолсульфамід, який синтезував у 1908 р. П. Гельмо. Це був стрептоцид (білий стрептоцид). Оскільки білий стрептоцид не був запатентований, його могли використовувати всі. Відкриття лікувальних властивостей стрептоциду та інших препаратів цієї групи започаткувало новий етап у лікуванні хворих на інфекційні захворювання — сульфаніламідну терапію. Продуктом для синтезу сульфаніламідів є кислота сульфанілова, яку отримують з ПАБК. Сульфаніламіди мають одну спільну формулу. На сьогодні синтезовано понад 15 000 похідних сульфанілової кислоти, з яких близько 40 впроваджено в медичну практику як антибактеріальні засоби. Під впливом сульфаніламідних препаратів спостерігається бактеріостатичний ефект in vivo та in vitro тільки відносно клітин бактерій, що розмножуються. Для протимікробної активності потрібна наявність вільної амінної групи NH2 у 4-му положенні. Спектр протимікробної дії сульфаніламідних препаратів досить широкий: грампозитивні та грамнегативні коки, кишкова паличка, шигели, холерний вібріон, кло-стридії, найпростіші (збудники малярії, пневмоцисти, токсоплазми), хламідії (збудники орнітозу), збудники сибірки, дифтерії, чуми, патогенні гриби (актиноміцети, кокцидії), великі віруси (збудники трахоми, пахової гранульоми). Механізм хіміотерапевтичної дії сульфаніламідних препаратів грунтується на спільній структурі їх з пара- амінобензойною кислотою (ПАБК), завдяки чому вони, конкуруючи з нею, залучаються до метаболізму бактерій. Шляхом конкуренції з ПАБК сульфаніламіди перешкоджають використанню її мікроорганізмами для синтезу кислоти дигідрофолієвої. Кислота дигідрофолієва за участю редуктази перетворюється на метаболічно активний кофермент —кислоту тетрагідрофолієву, що бере участь у процесах синтезу піримідинових основ ДНК та РНК. Мікробна клітина має деяку кількість накопиченої ПАБК, тому дія сульфаніламідів спостерігається після певного латентного періоду, протягом якого відбувається 5,5 ± 0,5 генерації. Таким чином, конкурентний антагонізм між сульфаніламідами і ПАБК значною мірою переважає в бік ПАБК. Тому для протимікробної дії потрібно, щоб концентрація сульфаніламіду в середовищі перевищувала концентрацію ПАБК у 2000 — 5000 разів. Тільки в такому разі мікробні клітини будуть поглинати сульфаніламід замість ПАБК. Ось чому сульфаніламідні препарати потрібно вводити у досить значних дозах. Спочатку призначають 0,5 — 2 г препарату для створення достатньої концентрації в організмі, а потім систематично вводять у дозах, що забезпечать бактеріостатичну концентрацію. Як наслідок, порушується синтез пуринових та піримідинових сполук, нуклеотидів і нуклеїнових кислот, що призводить до пригнічення обміну білків мікроорганізмів, порушує розвиток і поділ їхніх клітин. Застосування сульфаніламідних препаратів у знижених дозах сприяє утворенню штамів мікроорганізмів, стійких до дії препаратів. Протибактеріальна дія сульфаніламідних препаратів знижується за наявності гною, крові, продуктів розпаду тканин організму, в яких містяться в достатніх кількостях ПАБК та фолієва кислота. Засоби, які внаслідок своєї біотрансформації в організмі утворюють ПАБК (наприклад, новокаїн), а також сполуки, що містять пуринові та піримідинові основи, зменшують протибактеріальну дію сульфаніламідів. І навпаки, ті сполуки, що здатні пригнічувати редуктазу дигідрофолієвої кислоти, є синергістами сульфаніламідів, оскільки порушують наступну стадію метаболізму — синтез кислоти тетрагідрофолієвої з дигідрофолієвої. Прикладом може бути, наприклад, триметоприм, який використовують для створення ефективних протимікробних засобів. Чутливість мікроорганізмів до сульфаніламідних препаратів зумовлена їх здатністю синтезувати ПАБК. Найчутливіший до стрептоциду гемолітичний стрептокок. Мікроорганізми, які не потребують ПАБК (засвоюють кислоту дигідрофолієву), не чутливі до дії сульфаніламідів. Менш чутливі до сульфаніламідів стафілокок, ентерокок, протей, збудник туляремії. У перші роки широкого застосування сульфаніламідні препарати виявляли високу ефективність відносно стафілокока, менінгокока, гонокока та ін. Зараз більшість клінічних штамів цих мікроорганізмів набули стійкості до дії сульфаніламідних препаратів внаслідок здатності синтезувати ПАБК або в результаті мутації. Більшість сульфаніламідних препаратів отримують на основі молекули стрептоциду шляхом введення аліфатичних, ароматичних і гетероциклічних радикалів. Заміщення водню біля азоту сульфаніламідної групи дає змогу отримувати протимікробні сполуки з аліфатичними групами (сульфацил), ароматичними радикалами (сульфадимезин, етазол, норсульфазол). Якщо замінити водень біля азоту амінної групи в 4-му положенні, протибактеріальна активність сполуки значною мірою зменшується. Це пояснюється зменшенням подібності сульфаніламіду до ПАБК. Фталазол, наприклад, набуває протибактеріальної активності після відновлення аміногрупи, що відбувається в кишках. Спектр протибактеріальної дії різних сульфаніламідних препаратів дещо відрізняється внаслідок здатності їх пригнічувати також інші ферментні системи. Норсульфазол має тіазолове кільце, імітує дію тіаміну і пригнічує синтез кокарбоксилази, що бере участь у декарбоксилюванні кислоти піровиноградної. Відповідно норсульфазол діє на гонокок, стафілокок, кишкову групу бактерій, слабше — на пневмо-, менінго- і особливо стрептокок. Сульфадимезин активніший відносно коків і грамнегативних паличок, менш активний щодо гоно- і стафілокока. Етазол має помірний бактеріостатичний ефект на більшість коків, активніший відносно кишкової флори. Сульфаніламід — це білий порошок, мало розчинний у воді, розчинний у водних розчинах основ. Вибір сульфаніламідних препаратів визначається властивостями збудника, спектром протимікробної дії, а також особливостями фармакокінетики. Класифікація. Залежно від особливостей фармакокінетики (абсорбція у травному каналі і тривалість виведення з організму) сульфаніламідні препарати поділяють на такі групи: І. Препарати, які добре абсорбуються з травного каналу, у зв'язку з чим їх призначають для системного лікування при захворюваннях, що викликані чутливими мікроорганізмами. Т1/2 цих препаратів у крові різна, тому їх можна поділити на окремі підгрупи. 1. Препарати короткочасної дії з Т1/2 до 10 год (етазол, норсульфазол, сульфадимезин). Їх призначають 4 —6 разів на добу, добова доза 4 — 6 г, курсова - 20-30 г. 2. Препарати середньої тривалості дії з ТУ/й 10 — 24 год (сульфазин, метилсульфазин). Їх призначають по 1—3 г на добу 2 рази; курсова доза 10 — 15 г. Препарати короткої та середньої тривалості дії використовують переважно при гострих інфекційних процесах. 3. Препарати тривалої дії з Т1/2 понад 24 год (сульфапіридазин, сульфадиметоксин, сульфамонодиметок-син). Призначають першої доби 1—2 г, далі по 0,5— 1 г 1 раз на добу. 4. Препарати надтривалої дії з Т, /2 60 — 120 год (сульфален). Сульфален призначають у дозі 1 г першої доби, далі по 2 г раз на тиждень або по 0,2 г за 30 хв до їди, щодня при хронічних захворюваннях. |