Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Флуренізид — новий протитуберкульозний препарат тривалої дії з імуномодулюючими властивостями. 12.2.5.2. Антибіотики ряду рифампіцину. 12.2.5.3. Інші антибіотики. До протитуберкульозних засобів середньої активності належать антибіотики: стрептоміцину сульфат, канаміцин, циклосерин, флориміцину сульфат, амікацин, фторхінолони та ін. Канаміцин має широкий спектр протимікробної дії, в тому числі протитуберкульозної. Використовується для лікування хворих на туберкульоз за неефективності інших антибіотиків і наявності супутніх інфекцій. Має високу ото- і нефротоксичність. Циклосерин діє бактерицидно на внутрішньо- і позаклітинні форми мікобактерій туберкульозу, що перебувають у стадії розмноження. Призначають у поєднанні з іншими протитуберкульозними засобами. Викликає нервовопсихічні розлади. Флориміцину сульфат (віоміцин) є виключно протитуберкульозним засобом, який отримують з гриба Streptomyces floridae. Препарат має поліпептидну будову. За активністю займає останнє місце серед препаратів групи середньої ефективності. Фармакокінетика. Флориміцину фосфат не абсорбується в кишках, його призначають лише внутрішньом'язово. У крові в максимальній кількості визначають через 1—2 год. Легко проникає з крові в різні органи і тканини. Виводиться з сечею, де утворює високі концентрації. Фармакодинаміка. Механізм дії пов'язаний з порушенням синтезу білка мікроорганізмів. Діє на мікобактерії туберкульозу бактеріостатично. Показання: різні форми туберкульозу, стійкість збудника до препаратів І ряду, їх непереносність. Протипоказання: ураження VIII пари черепних нервів, порушення функції нирок, індивідуальна непереносність. Побічна дія: нефро-, невро-, ототоксичність, алергія, порушення електролітного обміну. Ефективне поєднання з іншими протитуберкульозними (не ото- і нефротоксичними) препаратами. 12.2.5.4. Похідні кислоти ізонікотинової. Етіонамід є тіоамідом кислоти етил-ізонікотинової. Фармакокінетика. Етіонаміддобре абсорбується у травному каналі. Після прийому етіонаміду в таблетках з оболонкою максимальна концентрація його у крові визначається через 3 — 6 год. Виводиться нирками. Фармакодинаміка Етіонамід здатний пригнічувати ріст мікобактерій туберкульозу, стійких до ізоніазиду та інших препаратів І ряду, активний також відносно збудника лепри. Його застосовують разом з основними та резервними протитуберкульозними препаратами. Етіонамід є активним відносно мікобактерій туберкульозу, стійких до ізоніазиду і стрептоміцину сульфату. Дорослі препарат приймають усередину по 0,25 г 3 рази на добу за 30 хв до їди, запивають крохмальним слизом. Приймання після їди зменшує активність препарату внаслідок утворення стійких комплексів йонів важких металів (мідь, залізо, цинк та ін.), що містяться у їжі, із сіркою в молекулі етіонаміду. За наявності диспепсичних явищ (блювання, біль у животі, пронос), їх призначають ректально — у свічках і внутрішньовенно крапельно. Показання: усі форми туберкульозу. Побічна дія: диспепсичні явища при застосуванні всередину (погіршення апетиту, нудота, блювання, метеоризм, біль у животі, пронос), схуднення, висип на шкірі (кропив'янка, ексфоліативний дерматит), депресія, інсомнія — порушення сну. Протипоказання: захворювання шлунка, кишок, печінки, цукровий діабет. Протіонамід за активністю майже не відрізняється від етіонаміду, але хворі його краще переносять. Його слід призначати у випадках стійкості мікобактерій туберкульозу до етіонаміду. 12.2.5.5. Похідні амінобутанолу. Етамбутол має виразний туберкулостатичний вплив, на інші патогенні мікроорганізми не діє. Фармакокінетика.У разі приймання всередину етамбутол добре абсорбується, активна концентрація зберігається у крові протягом 7 — 8 год. Виводиться з сечею. Фармакодинаміка Пригнічує розмноження мікроорганізмів, стійких до стрептоміцину сульфату, ізоніазиду, натрію пapa-аміносаліцилату, етіонаміду, канаміцину. Механізм дії зумовлений пригніченням синтезу нуклеїнових кислот. За ефективністю належить до засобів середнього рівня. Показання: усі форми туберкульозу. До етамбутолу може швидко розвинутись резистентність, тому його застосовують у поєднанні з іншими протитуберкульозними препаратами (ізоніазидом, стрептоміцину сульфатом та ін.). Побічна дія: алергічні реакції, порушення функції травного каналу, печінки, нирок, розлади зору. Протипоказання: захворювання очей (неврит зорового нерва, катаракта, запальні захворювання, діабетична ретинопатія), вагітність. Піразинамід є одним із найактивніших препаратів другої групи В (у деяких країнах належить до групи А), хоча і поступається за активністю ізоніазиду. Впливає на мікобактерії туберкульозу, стійкі до інших препаратів. Його активність не зменшується у кислому середовищі казеозних мас, тому його часто призначають при казеозному лімфаденіті, туберкульомах, казеозно-пневмонічних процесах. 12.2.5.6. Похідні фторхінолону. 12.2.5.7. Похідні кислоти пара-аміносаліцилової (ПАСК). Натрію пара-аміносаліцилат (ПАСК-натрій). Фармакокінетика. Натрію пара-аміносаліцилат при застосуванні всередину добре абсорбується. У лужному середовищі абсорбція відбувається швидше, тому після прийому препарату хворому доцільно пити лужну мінеральну воду або 2 % розчин натрію гідрогенкарбонату. Виділяється нирками. Фармакодинаміка. Натрію пара-аміносаліцилат має бактеріостатичну активність відносно мікобактерій туберкульозу. Механізм дії пов'язаний із метаболітною дією (конкуренцією з ПАБК), за деякими даними також із біотином. За туберкулостатичною активністю поступається ізоніазиду та стрептоміцину, призначається у поєднанні з іншими більш активними протитуберкульозними препаратами (ізоніазидом, іншими похідними кислоти ізонікотинової, канаміцином та ін.). Показання: усі форми туберкульозу. Побічна дія: диспепсичні явища — нудота, блювання, біль у животі, діарея (зникають після зниження дози або короткочасного припинення приймання препарату), алергічні реакції (кропив'янка, астматичні явища); потрібно регулярно контролювати функцію печінки, нирок, картину крові. Призначають усередину до 12 — 15 г препарату. Запивають молоком для зменшення подразнювальної дії. При активних формах туберкульозу вводять внутрішньовенно крапельно. Курсова доза становить 1 000 г. Протипоказання: захворювання нирок, печінки, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, недостатність кровообігу в стадії декомпенсації, мікседема, амілоїдоз. 12.2.5.8. Похідні тіосемикарбазону. Із багатьох похідних тіосемикарбазону, що були досліджені Г. Домагком, практичне значення має тіоацетазон (тибон-тіосемикарбазон пара-ацетамінобензальдегіду). Його протитуберкульозна активність незначна. Фармакокінетика. Тіоацетазон абсорбується повільно, в шлунку частково розпадається на сполуки гідразину та ароматичний амін. Максимальна концентрація в крові визначається через 4 — 6 год після прийому. Виводиться протягом доби нирками, половина введеної дози — в незміненому вигляді. Можлива кумуляція препарату. Фармакодинаміка Тіоацетазон активний відносно мікобактерій туберкульозу і лепри. Під його впливом порушується структура бактеріальної мембрани, мікобактерії втрачають свою звичайну форму. Побічна дія: порушення функції травного каналу (диспепсичні явища); нервової системи (головний біль тощо); ураження шкіри (дерматит), печінки (жовтяниця), нирок (білок та альбуміни у сечі), пригнічення гемопоезу. У зв'язку з токсичністю тіоацетазон застосовують рідше, ніж інші препарати, головним чином у випадках туберкульозу слизових, серозних оболонок, шкіри у поєднанні з препаратами І ряду. Протипоказання: захворювання печінки, нирок, центральної нервової системи, кровотворної системи, цукровий діабет. Подібну дію має солютизон (тибон розчинний), який застосовують в інгаляціях. Протимікробні та протипаразитарні засоби. Протитуберкульозні засоби. Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Ізоніазид Isoniazidum Порошок, таблетки по 0,1 та 0,3 г, в ампулах по 5 мл 10 % розчину. Усередину, ректально, внутрішньом'язоно по 0,006 — 0,015 г/кг на добу (не більше 0,5 г на добу) на 1—2 прийоми. Вища разова доза всередину для дорослих 0,6 г, на добу — 0,9 г. Порожнини та нориці промивають 1 —2 % водним розчином, разова і добова доза 0,05 — 0,2 г Рифампіцин Rifampicinum Капсули по 0,15 г, для дітей — по 0,05 г, в ампулах но 0,15 г. Усередину по 0,45 г 1 раз чи по 0,3 г 2 рази на добу за 30 — 60 хв до їди. Внутрішньовенна доза на добу — 0,45 г для дорослих (максимальна 1,2 г), при тяжких, швидко прогресуючих формах — 0,6 г на одне введення Натрію пара-аміносаліцилат Natrii para-aminosalicylas Порошок, таблетки по 0,5 г, розчинні в кишках — по 0,5 г, таблетки в оболонці по 0,5 г, гранули по 100. Усередину по 3 — 4 г 3 рази па добу, дітям по 0,2 г/кг на добу (не більше 10 г на добу) на 3 — 4 прийоми. Внутрішньовенно крапельно по 250 — 450 мл 3 % розчину 5 — 6 раз па тиждень Етамбутол Ethambutolum Таблетки по 0,1; 0,4 г. Усередину 1 раз на день (після сніданку, первинним хворим, які раніше не приймали протитуберкульозні засоби — по 15 мг/кг, хворим, що приймали раніше протитуберкульозні засоби, — по 25 мг/кг. Курс лікування — 2 місяці |
| 12.2.6. Противірусні засоби. |
| На вірусні захворювання припадає більша частина інфекційної патології людей. Проте кількість засобів етіотропного лікування при захворюваннях, викликаних вірусами, дуже обмежена, порівняно з арсеналом препаратів для лікування при інших інфекційних хворобах. Це зумовлено труднощами у створенні противірусних засобів. Основним є те, що репродукція вірусів тісно пов'язана з процесами синтезу в клітинах, а також те, що реплікація окремих груп вірусів має свої особливості. Вивчення біології вірусів дало змогу з'ясувати етапи їх розвитку, на які можуть діяти противірусні засоби: а) адсорбція вірусів на клітинах; б) проникнення вірусів або їхніх нуклеопротеїдів у клітину; в) вивільнення вірусного генома (депротеїнізація); г) синтез «ранніх» вірусних білків; д) синтез вірусних ферментів, нуклеїнових кислот і структурних білків; є) складання і дозрівання віріону. Класифікація. За механізмом дії розрізняють препарати, які пригнічують: 1) адсорбцію віруса на клітині та (або) проникнення його всередину клітини (імуноглобулін); 2) вивільнення вірусного генома (мідантан, ремантадин); 3) синтез «ранніх» вірусних білків — ферментів (гуанідин); 4) синтез нуклеїнових кислот (зидовудин, ацикловір, ідоксуридин, рибавірин, відарабін та інші аналоги нуклеозидів; оксолін); 5) синтез «пізніх» вірусних білків (саквінавір); 6) «збирання» віріонів (метисазон); 7) препарати широкого спектра дії — інтерферони (лаферон, реаферон, інпарон-А, бетаферон та ін.). За призначенням при певних захворюваннях: 1. Препарати, які призначають хворим на грип (мідантан, ремантадин, інтерферон, оксолін та ін.). 2. Препарати, що застосовують при герпетичних іфекціях (ацикловір, ідоксуридин). 3. Препарати, які призначають хворим на СНІД (азидотимідин, дицезокситимідин та ін.). Вивчення молекулярних механізмів реплікаційного циклу вірусів дало змогу виявити процеси синтезу, які є специфічними для вірусів, процес утворення, наприклад, вірусних ДНК- та РНК-залежних РНК-полімераз, РНК-залежної ДНК-полімерази (зворотна транскриптаза, ревертаза). Останніх двох ферментів у людини не виявлено. Крім того, встановлено, що спорідненість аналогічних ферментів вірусів та клітин до деяких сполук істотно відрізняється, що дає можливість вибірково блокувати вірусні ферменти. Найбільше противірусних речовин знайдено серед аналогів нуклеозидів. Деякі з них є високоефективними і мають досить широкий спектр дії. В інфікованих клітинах вони під впливом вірусних ферментів перетворюються на метаболіти, які й блокують реплікацію вірусів. Інгібітори реплікації вірусів знайдено серед інших хімічних сполук. Механізм дії деяких з них достатньо не з'ясовано. Противірусні засоби можуть діяти також на віруси, розташовані позаклітинно (прямі вірулоциди). Поза клітинами віруси перебувають дуже обмежений час і на цій стадії вони дуже чутливі до хімічних сполук. Для профілактики і лікування при вірусних інфекціях застосовують також інтерферон, утворення якого клітинами є природним механізмом захисту організму проти вірусів. Використовуються речовини, які здатні викликати синтез інтерферону в клітинах. Таким чином, противірусні засоби можна поділити на такі групи: а) аналоги нуклеозидів та сполуки іншої структури, які блокують реплікацію вірусів; б) прямі вірулоциди; в) інтерферон і його індуктори. Серед аналогів нуклеозидів першим було застосовано в клініці ідоксуридин ( 5-йод-2"-дезоксиуридин ). Активним є його 5"-монофосфат. Вибірковість дії ідоксуридину низька, він порушує синтез клітинних ДНК і тому використовується лише місцево, головним чином при герпетичному кератиті (ефективніший при поверхневій формі). Подібну дію має утрифлуридин. Одним з найбільш перспективних серед аналогів нуклеозидів є ацикловір (9гідрокси-етоксиметилгуанін). Фармакокінетика. З кишок ацикловір абсорбується частково. Максимальна концентрація в крові визначається через годину. У крові 9 —33 % його зв'язується з білками. Проникає крізь ГЕБ. Концентрація в цереброспінальній рідині становить близько 50 % вмісту в плазмі крові. Біодоступність 20 %. При внутрішньовенному введенні Т1/2 становить близько 3 год. У клітинах фосфорується. Виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації та секреції в канальцях, головним чином у незміненому вигляді, а 10 — 15 % — у вигляді метаболіта. Фармакодинаміка. У заражених вірусом клітинах під впливом вірусної тимідинкінази перетворюється на ацикловір-монофосфат, який далі фосфорується клітинними ферментами до ацикловір-трифосфату. Останній пригнічує вірусну ДНК-полімеразу, а також залучається замість дезоксигуанозину до вірусної ДНК. Ацикловір є високоактивним проти вірусу простого герпесу типу 1 і 2 та вірусу оперізувального герпесу. Менш чутливий до нього цитомегаловірус. Показання: простий герпес шкіри і слизових оболонок (усередину й місцево); усі форми простого й оперізувального герпесу (внутрішньовенно); профілактика інфекцій у пацієнтів з ослабленим імунітетом. Побічна дія: нудота, блювання, пронос, кишкова колька, висип на шкірі, пригнічення кровотворення, подразнення шкіри і слизових оболонок. Імунодепресивної, тератогенної та мутагенної дії не виявлено. Більшу біодоступність порівняно з ацикловіром має валацикловір (валтрекс). Більший ефект при цитомегаловірусній інфекції має ганцикловір (цимевен), фоскарнет (фоскарвір), фамцикловір (фамвір). При герпетичних, цитомегаловірусних інфекціях застосовують відарабін, цитарабін. Останній є ефективним при мієлоїдному лейкозі. Рибавірин (рибамідил, віразол)-5'-монофосфат і 5'-3-фосфат в інфікованих вірусом клітинах перетворюється на ці активні метаболіти. Фармакокінетика. Добре абсорбується при прийманні всередину, пік концентрації визначається через 1 — 1,5 год. Препарат і метаболіти повільно виводяться нирками, певна частина залишається в еритроцитах, а також в інших тканинах. Т1/2 становить 24 год, але в плазмі крові препарат може залишатися протягом 16 днів. Фармакодинаміка. Рибавірин-монофосфат пригнічує дегідрогеназу інозинмонофосфату, яка бере участь у синтезі гуанілових нуклеотидів. Як наслідок зменшується фонд останніх і гальмується синтез вірусних нуклеїнових кислот. Рибавірин-5'-трифосфат пригнічує також РНК-полімеразу вірусу грипу та зворотну транс-криптазу вірусу імунодефіциту людини. Рибавірин має широкий спектр дії, який охоплює велику кількість РНК-вмісних (віруси грипу А і В, парагрипу, кору, імунодефіциту людини, рео-, рабдо-, тонга-, арена-, буньявіруси, деякі онкорнавіруси) та ДНК-вмісних вірусів (високочутливі поксвіруси, зокрема вірус вакцини, помірночутливі віруси герпесу, малочутливі цитомегаловіруси). Резистентних вірусів не виявлено. Показання. Можливості використання рибавірину для лікування при вірусних захворюваннях вивчено недостатньо. Приймання препарату всередину під час грипу не дало задовільних результатів. Значний терапевтичний ефект отримано при використанні аерозолю під час грипу та респіраторно-синцитіальної інфекції. Парентеральне введення рибавірину в комбінації з імунною плазмою значно зменшує летальність хворих на лихоманку Ласса (аренавірусна інфекція). Достатню ефективність препарату виявлено при захворюванні на герпес. Вводять внутрішньовенно, всередину, внутрішньом'язово, в аерозолі. Добре переноситься хворими. Вважають перспективним препаратом при багатьох вірусних інфекціях. Препарати, які призначають при СНІД, поділяють за механізмом дії на 2 групи: 1.Інгібітори зворотної трансіушптації — азидотимідин (зидовудин, ретровір); ставудин (зерит); диданозин (відекс); зальцитабін (хівід). 2. Інгібітори протеаз — саквінавір (інвіразан); індинавір (криксиван); ритонавір (норвір); нельфінавір (вірасепт). СНІД викликається вірусом імунодефіциту (ВІЛ, HIV), і тому потребується протиретровірусна, імуномодулююча, симптоматична терапія. Першим специфічним препаратом вважають азидотимідин. |