Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Азидотимідин (зидовудин, ретровір) є антагоністом тимідину. Фармакокінетика.Добре абсорбується в кишках, проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр, виводиться нирками. Фармакодинаміка. Блокує зворотну транскриптазу та ДНК-полімеразу вірусу імунодефіциту людини. Клітинна ДНК-полімераза людини у 100 разів менш чутлива до препарату за вірусну. Показання. СНІД (покращує імунологічний статус, у тому числі збільшує кількість Т-лімфоцитів, стабілізує масу тіла, поліпшує самопочуття, запобігає виникненню і полегшує перебіг вторинних інфекційних процесів). Побічна дія: нудота, біль у м'язах, сильний головний біль, макроцитоз, анемія, нейтропенія. Перспективними для лікування хворих на СНІД вважають фосфоналметоксилкілпурин і піримідин, а також сульфітовані полісахариди. Низку препаратів застосовують для лікування хворих на грип і його профілактики. Серед них найбільший ефект мають похідні адамантану. Першим було застосовано мідантан (амантадин) для профілактики грипу А. Ефективнішим при цьому виявилась його похідна сполука — ремантадин. Фармакокінетика. Добре абсорбуються у травному каналі. Пік концентрації у плазмі крові визначається через 24 год після прийому всередину. Накопичуються в секреті залоз дихальних шляхів. Близько 90 % введеної одноразової дози виводиться з сечею у незміненому вигляді шляхом секреції, менша частина — шляхом гломерулярної фільтрації й тубулярної секреції, переважно у вигляді гідроксильних метаболітів. Фармакодинаміка. Пригнічують звільнення РНК вірусу грипу від білка, внаслідок чого порушується її проникнення в ядро клітини. Крім того, гальмують індукцію вірусної РНК-залежної РНК-полімерази, внаслідок чого зменшується синтез вірусної РНК. Показання: лікування та профілактика грипу А (ефективність профілактики підвищують поєднанням ремантадину з вакцинацією), профілактика респіраторної синцитіальної інфекції. Похідна сполука мідантану адапромін відрізняється від ремантадину тим, що є активною проти вірусу грипу А і В. Застосовується на ранніх стадіях грипу. Крім згаданих похідних мідантану для лікування хворих на грип застосовують також арбідол (А і В) і дейтифорин (А). Метисазон є похідним тіосемикарбазону, пригнічує синтез пізніх вірусних білків та складання віріону. In vitro активний проти багатьох ДНК- та РНК-вмісних вірусів. Показання: профілактика віспи (у тому числі в пізні строки інкубації, коли неефективна вакцинація), післявакцинальні ускладнення, генітальний та оперізувальний герпес. Побічна дія: нудота, блювання. Протипоказання: захворювання печінки, нирок, травного каналу. Низку синтетичних сполук і засобів рослинного походження відносять до прямих вірулоцидів, які згубно діють переважно на віруси поза клітинами. Більшість їх належить до поліоксо- та оксисполук. Частина цих препаратів застосовується місцево при захворюваннях шкіри, слизових оболонок і рогівки, збудниками яких є вірус простого герпесу, оперізувального герпесу, аденовіруси та деякі інші. Це такі препарати, як госипол, оксолін, ріодоксол, флореналь, теброфен (гелепін). Оксолін активний також проти вірусу грипу. Для профілактики грипу його застосовують у вигляді мазі, якою змащують слизову оболонку носа. Ефективнішими є речовини, які можна застосовувати не лише місцево, а й усередину. Це синтетичний препарат бонафтон та отримані з рослин алпізарин (з копієчника альпійського або жовтіючого), флакозид (флавоновий глікозид з оксамиту амурського або оксамиту Лаваля) та хелепін (очищений екстракт з леспедези копієчникової). Їх застосовують усередину й місцево при герпетичних захворюваннях шкіри, слизових оболонок і рогівки. Ефективність їх більша, ніж засобів, які застосовують місцево. Хелепін ефективний також при герпетичному енцефаліті. Важливою особливістю бонафтону є те, що він діє на штами, які не кодують синтез тимідинкінази і тому не чутливі до аналогів нуклеозидів. Крім противірусної дії бонафтон збільшує синтез інтерферону і має імуностимулюючу дію. Ці властивості препарату можуть відігравати роль у лікуванні та протирецидивній дії при герпетичній інфекції, особливо у хворих з імунодефіцитом або пригніченням імунної системи. Для профілактики вірусних інфекцій застосовують інтерферони. Це група низькомолекулярних глікопротеїдів. Фармакокінетика. Інтерферони — це низькомолекулярні білки, які виробляються клітинами після інфікування вірусами. Саме продукція інтерферону є найбільш ранньою відповіддю на зараження вірусу. Інтерферон, що утворюється в заражених клітинах, захищає інші клітини, запобігаючи подальшому розмноженню вірусів або обмежуючи його. Відомо три типи інтерферону: α-інтерферон, який виробляють В-лейкоцити; β-інтерферон, продуцентами якого є неімунокомпетентні клітини, зокрема, фібробласти; γ-інтерферон, який синтезується Т-лімфоцитами. Кожен тип інтерферону має низку підтипів. Віруси індукують синтез α- та γ-інтерферону, які відіграють захисну роль на ранніх стадіях вірусної інфекції. Крім противірусної дії інтерферон пригнічує розвиток злоякісних клітин, розмноження невірусних, мікроорганізмів, регулює імунні реакції, має антитоксичну і радіопротекторну дію. Дія інтерферону реалізується через рецептори, які виявлено у більшості клітин. Є два типи рецепторів: для α- і β-інтерферону та для γ-інтерферону. Інтерферон діє через вірусний білок. Під впливом інтерферону в клітинах зростає активність синтетази олігоаденілату, або сполуки 2,5А. Останній є активатором ендонуклеази, яка розщеплює вірусні РНК, що перешкоджають синтезу вірусних білків. Крім того, під впливом інтерферону зростає активність протеїнкінази, яка фосфорує один з чинників ініціації синтезу білків вірусу. Активація згаданих ферментів відбувається в сенсибілізованих інтерфероном клітинах після їх зараження вірусом або контакту з двохланцюговою РНК. Інтерферон має широкий спектр противірусної активності. До нього чутливі як ДНК-, так і РНК-вмісні віруси, причому останні є більш чутливими. Чутливість штамів вірусів до інтерферону не однакова, що значною мірою зумовлює розбіжності оцінки результатів застосування інтерферону, визначається і його імуномодулюючою дією (активація натуральних кілерів, Т- і В-лімфоцитів, макрофагів). Показання: герпетичний кон'юнктивіт, аденовірусний кератокон'юнктивіт, герпетичне ураження шкіри, статевих органів, захворювання органів дихання, зумовлені рино-, адено- та реовірусами, вірусні ураження ЦНС, вірусні захворювання на фоні застосування імунодепресантів, вірусний гепатит В, повільні вірусні інфекції, деякі злоякісні новоутворення, профілактика грипу та інших респіраторних вірусних захворювань (максимальний захисний ефект дає профілактичне застосування, особливо у вогнищах інфекції та при контакті з хворими). Можна застосовувати у поєднанні з хіміопрепаратами. Наприклад, комбінація з ацикловіром підвищує ефективність лікування хворих на гепатит В, герпетичний кератит. Побічна дія: підвищення температури тіла, почервоніння і болючість на місці введення, алергічні реакції, пригнічення кровотворення (у великих дозах). Відомі різні типи препаратів інтерферону. Ширше застосовується людський лейкоцитарний α-інтерферон, який отримують з β-лейкоцитів донорів. Препарати з малою активністю застосовують місцево, а добре очищені, з високою активністю можна вводити парентерально. У зв'язку з високою вартістю препаратів лейкоцитарного інтерферону розробляють спосіб виробництва інтерферонів за допомогою методів генної інженерії. Зокрема розроблено препарат α2-інтерферону — реаферон, лаферон та ін. Істотної різниці між ними і лейкоцитарним інтерфероном немає. Висока активність реаферону (10й МО в ампулі) дає можливість застосовувати його не тільки місцево, а й парентерально. Індуктори інтерферону поділяються на високо- та низькомолекулярні. Сполуки з обох груп можуть бути природного походження або синтетичними. Усі вони здатні викликати синтез інтерферону, а також мають противірусну, імуномодулюючу та протипухлинну дію. Інтерфероногенну дію мають майже всі віруси, бактерії, рикетсії, найпростіші, окремі компоненти мікроорганізмів, природна двохланцюгова РНК (ДНК), деякі синтетичні полінуклеотиди, синтетичні поліаніони, вітамінні препарати, зокрема кислота аскорбінова. Серед низькомолекулярних речовин інтерфероногенну дію виявлено у тилорону, мегосину, кислоти мефенамової, багатьох основних барвників тощо. Більшість речовин не знайшли практичного застосування через велику кількість властивих їм недоліків. З високомолекулярих індукторів інтерферону застосовується полудан, який є комплексом кислот поліаденілової та поліуридилової. Його призначають при вірусних захворюваннях очей у вигляді очних крапель та ін'єкції під кон'юнктиву. Належить до індукторів з помірною активністю. Одними з найактивніших індукторів інтерферону є препарати РНК. На її основі розроблено препарат ларифан. Результати експериментального дослідження дали підставу вважати його одним з найперспективніших індукторів інтерферону. З низькомолекулярних індукторів застосовують у клініці тилорон (аміксин), кислоту мефенамову і мегосин. Перші два препарати призначають усередину. Встановлено, що введення кислоти мефенамової хворим на грип зменшує тривалість температурної реакції та інших проявів інтоксикації. Мегосин отримано шляхом модифікації госиполу, його застосовують місцево, головним чином при вірусних захворюваннях шкіри. Під впливом низькомолекулярних індукторів синтезується ранній інтерферон, а під впливом високомолекулярних — пізній. Це потребує уточнення схем застосування індукторів інтерферону. Недоліком індукторів інтерферону є те, що після 1—2 аплікацій настає стан гіпореактивності, або рефрактерності, який характеризується значним зменшенням аж до припинення синтезу інтерферону у відповідь на повторне введення індуктора. Одним із шляхів подолання рефрактерності є комбіноване застосування індукторів інтерферону різної природи. Значення індукторів не зменшується при масовому виробництві людського інтерферону, оскільки ендогенний інтерферон є ефективнішим порівняно з екзогенним, індуктори інтерферону виявлено серед препаратів інших груп—левамізол,ізопринозин (інозиплекс), дипіридамол, теофілін, трентал, дибазол та ін. Противірусні засоби. Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Оксолін Oxolinum Мазь 0,25 %, 0,5 % у тубах по 10— 15 і ЗО г; порошок, розчин, очні краплі (0,1 % розчин), краплі для носа (0,25 % розчин). Для змащування слизової оболонки носа, шкіри, закладання за повіки Ремантадин Remantadinum Таблетки по 0,05 г. Усередину першої доби 0,1 г 1 —3 рази, другої, третьої — 0,1 г 1 — 2, четвертої — 0,1 г 1 раз Інтерферон Interferonum В ампулах по 2 мл у вигляді сухого аморфного порошку; у вигляді крапель для очей і носа. Перед введенням розчиняють у 2 мл двічі дистильованої води Ацикловір Aciclovir Таблетки по 0,2 г; у флаконах по 0,25 г для внутрішньовенного введення; 3 % очна мазь в тубах по 5 г за повіки 5 разів на добу. Усередину по 1 табл. 4 — 5 разів на добу; внутрішньовенно з розрахунку 5 — 10 мг/кг 3 рази на добу |
| 12.2.7. Протилепрозні засоби. |
| Протилепрозними специфічними засобами є похідні сульфону. Діафенілсульфон (дапсон, авлосульфон) є одним з головних засобів, що призначають хворим на лепру. Застосовують усередину циклами протягом тривалого часу. Фармакокінетика. Абсорбується добре, виводиться переважно нирками. Зниженню негативних і токсичних проявів сприяє зменшення дози, а також призначення вітамінів групи В, препаратів заліза. Солюсульфон (цимедон, сульфадрон) — тетранатрієва сіль діафенілсульфону. Добре розчинний у воді. Застосовують парентерально або місцево. Із солюсульфону шляхом гідролізу в організмі утворюється діамінодифенілсульфон, який і діє на збудника лепри. Фармакодинаміка. Діє на активні, переважно сульфгідрильні групи, пригнічує ферментативні процеси. Показання: загальна слабкість, зниження апетиту, головний біль, біль у ділянці серця, ураження печінки та органів кровотворення. Протипоказання: захворювання печінки, нирок, анемія. Похідні тіосемикарбазону призначають хворим на туберкульоз, але вони мають також протилепрозну дію, головним чином на ранніх стадіях захворювання. Діуцифон — похідна діафенілсуль-фону з двома залишками метилурацилу. Має протилепрозну та імуномодулюючу Дію. Рифампіцин і офлоксацин — антибіотики. Застосовують з препаратами сульфонів. Протилепрозні засоби. Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Діафенілсульфон Diaphenylsulfonum Порошок, таблетки по 0,025 і 0,05 г. Усередину по 0,05 г 2 рази на добу протягом 2 тижнів, потім по 0,1 г 2 рази на добу протягом 3 тижнів, кожні 6 днів роблять одно-добову перерву Солюсульфон Solusulfonum Порошок. Для внутрішньом'язового застосування готують 50 % розчин асептично, який вводять 2 рази на тиждень. Починають з 0,5 мл, поступово дозу підвищують щодня на 0,5 мл. Місцево застосовують 10 % розчин або мазь. |
| 12.2.8. Протипротозойні засоби. |
| Протипротозойні засоби застосовують при захворюваннях, що викликаються найпростішими. До цієї групи засобів відносять: 1. Протималярійні засоби (хініну дигідрохлорид, хінгамін, мефлохін, хлоридин, примахін). 2. Засоби для лікування хворих на трихомоноз (метронідазол, клотримазол). 3. Засоби для лікування хворих на лямбліоз (метронідазол, фуразолідон) 4. Засоби для лікування хворих на токсоплазмоз (хлоридин, сульфадимезин). 5. Засоби для лікування лейшманіозу: солюсурмін, метронідазол. 12.2.8.1. Протималярійні засоби. Протималярійними називають лікарські засоби, яким властива пряма згубна дія на збудника малярії — плазмодія. Першим і єдиним засобом лікування хворих на малярію був хінін. Задовго до з'ясування етіології малярії тубільці Перу успішно лікували хворих корою хінного дерева (Cinchonae), різні види якого зростають у дикому вигляді в Південній Америці (Перу, Болівія, Колумбія). Усередині XVII ст. хінну кору було завезено до Європи і з початку XVIII ст. її почали широко призначати хворим на малярію та інші гарячкові захворювання. У 1816 р. російським вченим Ф. І. Пзе з кори хінного дерева було виділено її головну діючу речовину — алкалоїд хінін. Хімічну будову хініну вивчено у 1878—1879 pp. О. М. Бутлеровим та А. М. Вишнеградським, синтез здійснено у 1944 р. Пізніше було створено значну кількість синтетичних протималярійних засобів, пошук яких продовжується і тепер. Крім специфічних препаратів для лікування хворих на малярію широко застосовують сульфаніламіди (сульфадиметоксин, сульфален), антибіотики (доксициклін) та комбіновані препарати (фансидар, фансимефа, малоприм). В основу сучасної класифікації протималярійних засобів покладено їх хімічну структуру: 1. Похідні 4-метанолхіноліну (хінінудигідрохлорид, сульфат, гідрохлорид; мефлохін). 2. Похідні 4-амінохіноліну (хінгамін, гідроксихлорохін). 3. Похідні 8-амінохіноліну (примахін, хіноцид). 4. Діамінопіримідин (хлоридин). 5. Похідні бігуаніду (бігумаль, хлорпрогуаніл). 6. Похідні 9-аміноакридину (акрихін). 7. Сульфаніламіди (сульфален, сульфапіридазин, сульфадиметоксин). 8. Сульфони (діафенілсульфон). 9. Група тетрацикліну (доксициклін). 10. Комбіновані препарати (фансидар, меткельфін). На різних стадіях розвитку малярійному плазмодію властива різна чутливість до хіміотерапевтичних препаратів. У зв'язку з цим кожний протималярійний засіб має переважний вплив на ті чи інші форми і стадії розвитку плазмодіїв. Залежно від цього розрізняють кілька типів дії протималярійних засобів. Шизонтотропна дія — це дія на безстатеві форми плазмодіїв, шизонти. Залежно від їх локалізації розрізняють дію: гістошизоптотропну — на тканинні шизонти, яка має проявлятися відносно прееритроцитарних (первинних тканинних) форм і параеритроцитарних (латентних вторинних тканинних); гематошизонтотропну — на еритроцитарні шизонти. Гамонтотропна дія — це дія на статеві форми плазмодіїв, гамонти, і на форми метагамного розмноження, які виникають у тілі комара після копуляції чоловічих і жіночих гамонт. На цьому етапі може виявлятися споронтоцидна дія на обцисти, які у зв'язку з цим втрачають здатність завершувати розвиток до стадії спорозоїта в організмі комара. Серед протималярійних засобів немає препаратів, які здатні діяти на зрілі спорозоїти. Усі перелічені типи дії протималярійних засобів визначають роль, яку кожний з них відіграє у комплексному лікуванні хворих на малярію. 1. Гематошизонтотропні, або кров'яні, шизонтоциди використовують для зупинення гострих нападів малярії і для лікування у випадках хронічного перебігу хвороби. 2.Первиннотканинні шизонтоциди застосовують для етіологічної (істинної, або радикальної) хіміопрофілактики малярії у хворого. Вона має індивідуальний характер і грунтується на запобіганні проникненню плазмодіїв у кров та формуванню еритроцитарних мерозоїтів. 3. Вториннотканинні шизонтоциди запобігають виникненню віддалених рецидивів, що зумовлені згубною дією на параеритроцитарні форми плазмодіїв. 4.Гамонтоциди, викликаючи загибель гамонтів, запобігають зараженню комара, переривають епідеміологічний ланцюг поширення малярії від хворої людини до здорової. Це засоби масової, або епідеміологічної, профілактики малярії. 5. Споронтоциди, які порушують процес розвитку плазмодіїв у організмі комара, роблять його безпечним для людини, їх також використовують як засоби масової профілактики малярії. Дія протималярійних засобів спочатку проявляється припиненням розвитку плазмодія на тому чи іншому етапі (шизонто-, гамонтостатичний ефект), а потім через різний час завершується загибеллю паразита (шизонто-, гамонтоцидний ефект). Ступінь ушкодження збудника малярії залежить від дози та механізму дії препарату. Фармакокінетика.Після введення всередину всі препарати швидко абсорбуються у кишках. Пік концентрації у крові досягається через 1—4 год після одноразового прийому. Усі препарати міцно зв'язуються з білками, але одні — у крові (хінін, мефлохін), а інші — у тканинах (хлорохін, примахін). В останньому випадку виникає небезпека розвитку побічної дії. Усі протималярійні засоби метаболізуються в печінці, тому в разі пригнічення мікросомних ферментів печінки інактивація сповільнюється. Виведення — через нирки переважно у вигляді метаболітів (хінін, хлорохін, примахін), частково в незміненому вигляді (1 —10 %), або через кишки (мефлохін, хлорохін). |