Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Хлоридин виводиться з молоком жінок, які годують груддю. Т1/2 більшості препаратів не перевищує 24 год, і тільки хлоридин затримується в організмі протягом кількох днів. Це дуже цінна властивість при використанні препаратів з профілактичною метою. Разом з тим такі препарати здатні кумулювати головним чином за рахунок зв'язку з білками тканин. Прискорюють виведення хлоридину лужні рідини, які можна приймати всередину, хініну — кислі. Фансидар має подовжену дію: ефект однієї дози продовжується до 4 тижнів. Фармакодинаміка. Протималярійні засоби з швидкою шизонтоцидною дією (хінгамін, примахін, хіноцид, хінін) пригнічують синтез ДНК. Цей ефект може відбуватися як у мікробних клітинах, так і в клітинах хазяїна, у зв'язку з чим вибіркова токсичність цих препаратів залежить від їх накопичення у клітині плазмодіїв. За молекулярним механізмом дії на синтез нуклеїнових кислот згадані препарати відносять до інтеркалюючих агентів, які призводять до втручання чужорідної молекули між сусідніми парами основи подвійної спіралі ДНК. Зв'язування двох спіралей ДНК інтеркалюючим агентом перешкоджає розплетенню ланцюгів ДНК, внаслідок чого синтез нової макромолекули ДНК (редуплікація), як і матричної РНК, стає неможливим. Крім того, на основі мембраностабілізуючих властивостей хінін перешкоджає проникненню шизонтів через оболонку еритроцитів. Ущільнює оболонку лізосом також хінгамін, що порушує засвоєння гемоглобіну внутрішньо-еритроцитарними формами плазмодіїв. Препарати, які виявляють шизонтоцидний ефект поступово (хлоридин, сульфаніламіди), діють специфічніше на основі конкурентного антагонізму з ПАБК. Вони або перешкоджають її перетворенню на фолієву кислоту, блокуючи дигідрофолатредуктазу, або порушують енергозабезпечення цього процесу, блокуючи АТФ-азу. Мефлохін викликає накопичення хінгаміну в еритроцитах, які заражені плазмодієм, у зв'язку з чим підвищується ефективність хінгаміну при виникненні резистентності у збудників малярії. Зазначені особливості протималярійних засобів також зумовлюють неоднакову їх ефективність відносно збудника малярії на різних стадіях його розвитку. Побічна дія. Більшість протималярійних препаратів хворі переносять добре. Ускладнення виникають у випадках їх тривалого (від кількох тижнів до кількох років) застосування у високих дозах. Оскільки найпоширенішим шляхом введення протималярійних засобів є травний канал, більша частина їх (хінгамін, примахін, хіноцид, мефлохін, хлоридин, фансидар) викликає диспепсичні явища, іноді з порушенням клітинного складу периферичної крові у вигляді анемії (примахін) або лейкопенії (хінгамін, хлоридин). Небезпечні порушення згортання крові, що може спричинити дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (хінгамін у разі парентерального введення), зниження адгезії та агрегації тромбоцитів (гідроксихлорохін). Кардіоміопатія може виникати під час лікування хініном, хінгаміном (аритмія), хлоридином (біль у ділянці серця), мефлохіном (брадикардія). Неврологічні симптоми — головний біль, запаморочення, шум у вухах, порушення зору (синдром цінхонізму), можуть виникати під час лікування хініном, хінгаміном і хлоридином. Віддаленим наслідком інтенсивної терапії хініном і хінгаміном може бути втрата слуху. Хінгамін може призводити до периферичних невритів і невроміопатії, яка починається з проксимальних відділів кінцівок і поступово охоплює всі групи м'язів. Місцевоподразнювальна дія — виникнення інфільтратів з осередками некрозу (особливо у дітей) може спостерігатися при підшкірному введенні розчинів хініну, дерматит, який нагадує червоний лишай, — під час лікування хінгаміном. Окремі препарати (хінін, фансидар) викликають алергічні реакції. Більшість перелічених побічних ефектів, крім глухоти, спричиненої хінгаміном, мають оборотний характер, поступово зникають після відміни препаратів, легко піддаються лікуванню симптоматичними засобами. Більш загрозливим ускладненням, яке потребує невідкладної допомоги, інтенсивної терапії і обмінного переливання крові, є гемоглобінурійна гарячка, зумовлена ідіосинкразією, або природженим дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ). Ця аномалія трапляється серед американських та африканських негрів (тип А — помірний), а також серед корінного населення Кавказу і Середземномор'я (тип В — сильний). Цей стан виникає у відповідь на одноразове, особливо парентеральне, введення хініну, примахіну, хіноциду і проявляється місцевими та загальними реакціями алергічного типу, до яких приєднується недостатність кровообігу, бронхоспазм, гострий гемоліз еритроцитів, гемоглобінурія, тромбоцитопенія або тромбоцитопенічна пурпура. Не менш істотним ускладненням під час лікування хворих на малярію є розвиток резистентності її збудників до препаратів, що значно знижує ефективність лікування. Резистентність збудників малярії, незалежно від механізму дії препаратів, зберігається протягом усього життєвого циклу паразита і передається потомству. Швидкість селекції резистентності до різних протималярійних препаратів залежить від широти їх застосування, від розмірів популяції збудника, який підлягає їх виливу, швидкості мутації у паразитів і ефективності заходів, що обмежують поширення інфекції. Препаратами вибору в разі виникнення резистентності у плазморійним засобом, резистентність плазмодіїв до нього розвивається поступово. Спектр антипротозойної дії хінгаміну охоплює також збудників позакишкового амебіазу, лямбліозу, балантидіазу та деяких гельмінтозів. Препарат ефективний при дифузних захворюваннях сполучної тканини (червоний вовчак, склеродермія, ревматоїдний артрит), при серцевій аритмії (екстрасистолія, пароксизмальна форма мерехтливої аритмії), зумовлює десенсибілізуючий і протизапальний ефект. При введенні всередину абсорбується швидко і повністю, розподіляється в організмі рівномірно, може кумулювати за рахунок тропності до білків крові, нуклеїнових кислот і меланіну. Накопичується в паренхіматозних органах і тканинах, в яких міститься меланін. Метаболізується в печінці и виводиться з організму у вигляді метаболітів нирками (90 %) і кишками (10 %). Індуктори мікросомних ферментів печінки прискорюють інактивацію, а луги — виведення препарату з організму. Побічна дія: нудота, блювання, запаморочення, шум у вухах, порушення слуху (рідко) і акомодації, зниження гостроти зору, відкладання пігменту в рогівці, біль у животі, помірна лейкопенія (може з'являтися у випадках тривалого застосування); колапс (у разі швидкого внутрішньовенного введення). Хлоридин (піриметамін, тіндурин, дераприм та ін. — 2,4-діаміно-5-пара-хлорфеніл-6-етилпіримідин). Ефективний відносно еритроцитарних шизонтів і гамонтів усіх видів плазмодіїв, але діє повільніше, ніж хінгамін. Активний також відносно прееритроцитарних форм P. falciparum. Згубно діє на збудників токсоплазмозу. Добре абсорбується після прийому всередину, швидко проникає у легені, печінку і селезінку, зв'язується з білками плазми крові (80 %). Метаболізується в печінці, метаболіти виділяються з сечею, а також з молоком матері. Виводиться повільно, терапевтична концентрація в крові зберігається протягом двох тижнів. Побічна дія: диспепсичні явища, головний біль, запаморочення, порушення функції печінки, біль у ділянці серця, мегалобластна анемія, лейкопенія, тератогенний вплив. Хінін (хініну гідрохлорид — б'-метоксихіноліл-4')-(5-вінілхінуклідил-2)-карбінол). Має гематошизонтоцидну дію на збудників основних форм малярії. Значно поступається всім сучасним протималярійним засобам і в першу чергу хінгаміну, але у разі виникнення до них резистентності плазмодіїв зберігає свою ефективність. Швидко (1—3 год) абсорбується при введенні всередину. У плазмі крові на 70 % зв'язується з білками, метаболізується в печінці, не кумулює, повністю і швидко виділяється нирками. Крім антималярійної дії препарат має анальгезуючий і жарознижувальний ефекти, пригнічує функцію ЦНС. Під впливом хініну знижується скорочувальна здатність міокарда і подовжується рефрактерний період, знижується тонус скелетних м'язів, зменшується вміст глюкози в крові, стимулюються скорочення матки. Деякі з цих ефектів мають терапевтичне застосування (протиаритмічний, посилення пологової діяльності). Побічна дія: гемоглобінурійна гарячка і тромбоцитопенічна пурпура, які виникають на основі ідіосинкразії до хініну (дефіцит Г-6-ФДГ). Місцево хінін має подразнювальну дію на тканини, і тому ін'єкції його роблять тільки внутрішньовенно. Примахін (примаквіну дифосфат, авлон, неоквіпеніл — 8-(4-аміно-1-метилбутаміно) 6-метоксихінолін) — активний засіб відносно екзоеритроцитарних (пре-і пара-) тканинних форм плазмодіїв. Має слабку шизонтоцидну дію при всіх формах малярії, особливо тропічній, а також виражену гамонтотропну дію на всі види плазмодіїв. Швидко абсорбується в кишках. Після досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (через 1—2 години) у великій кількості виявляється в легенях, мозку, серці й скелетних м'язах. Швидко метаболізується і виводиться з сечею переважно у вигляді метаболітів. Побічна дія: біль у животі, інші диспепсичні явища, біль у ділянці серця, загальна слабкість, загальний ціаноз (метгемоглобінемія), гострий внутрішньосудинний гемоліз з гемоглобінурією у випадках дефіциту Г-6-ФДГ. Не слід призначати з препаратами гемолітичної дії (сульфаніламідами). Хіноцид (квіноцид). За хімічною будовою подібний до примахіну; діє на параеритроцитарні тканинні та статеві форми плазмодіїв. Із кишок абсорбується швидко, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 2 год. Метаболізується в печінці, виділяється з організму з сечею переважно у вигляді метаболітів. Побічна дія: диспепсичні явища, метгемоглобінурія, лейкопенія, агранулоцитоз; не слід поєднувати з іншими протималярійними засобами: може підвищитись його токсичність. Мефлохін (лартам — DL-epumpo-α,2-піперидил-2,8-біс (трифторметил )-4-хінолінметанол). Має шизонтоцидну і гамонтоцидну дію на всі види плазмодіїв, незалежно від локалізації в організмі. Забезпечує радикальне вилікування при всіх формах малярії, у тому числі у випадках резистентності до інших протималярійних засобів. Добре абсорбується після прийому всередину і дуже активно зв'язується з білками плазми крові. Концентрація в крові швидко досягає максимальної, знижується поступово, протягом кількох днів. Метаболізується в печінці, головний шлях виведення — кишки. Побічна дія: біль у животі, нудота, блювання, запаморочення, брадикардія. Фансидар (1-(Р-оксиетил)-2-метил-5-нітроімідазол) — комбінований препарат, який містить 500 мг сульфадоксину і 25 мг хлоридину (піриметаміну). Згубно діє на штами плазмодію, стійкі до хлорохіну та хлоридану. Одноразове введення препарату викликає зникнення шизонтів з крові, а також загибель прееритроцитарних форм плазмодіїв. Застосовується для лікування та профілактики при всіх формах малярії. Не слід призначати у перші 3 місяці вагітності. Побічна дія: алергічні реакції, диспепсичні явища. Метакельфін складається з хлоридину (піриметаміну) і сульфалену. 12.2.8.1.1. Показання і протипоказання до застосування протималярійних засобів. Показання. Для лікування і профілактики при всіх формах малярії широко застосовується хінгамін і гідроксихлорохін, який краще переноситься. У випадках полірезистентності збудника тропічної малярії призначають мефлохін або хінін, який тепер використовується як препарат «третьої лінії» разом з сульфаніламідами чи тетрациклінами. Як профілактичний засіб тривалої дії при всіх формах малярії призначають хлоридин або фанзидар. Хлоридин певною мірою може запобігати захворюванню на малярію новонароджених, виділяючись з молоком матері. Примахін і хіноцид призначають, щоб запобігти віддаленим рецидивам у випадках три- і чотиридобової малярії. Крім того, примахін разом із хінгаміном призначають для радикального вилікування при цих видах малярії та запобігання зараженню комарів і поширенню тропічної малярії (після лікування хінгаміном). Примахін і хлоридин застосовують для особистої хіміопрофілактики малярії. Гідроксихлорохін (плаквеніл) показаний також як засіб раннього лікування хворих на малярію у випадках високого ризику зараження. Протипоказання. Для протималярійних засобів існують такі протипоказання: підвищена чутливість до них, особливо якщо вона пов'язана з природженою недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (хінін, примахін, хіноцид); тяжкі захворювання печінки й нирок (хінгамін, примахін, хлоридин, хіноцид, мефлохін); захворювання серця (хінгамін, хінін), зокрема стенокардія (примахін, хіноцид); патологія крові та кровотворних органів (хінгамін, примахін, хлоридин); захворювання очей (хінгамін); середнього і внутрішнього вуха (хінін); функціональні та органічні захворювання центральної нервової системи з явищами збудження (хінгамін); гострі інфекційні захворювання (крім малярії); загострення ревматизму (примахін); вагітність у ранні (хінгамін, хлоридин, фансидар) і пізні (хінін) терміни, дітям і новонародженим (мефлохін, фансидар). Запобіжні заходи передбачають контроль за кров'ю і сечею для профілактики гострого гемолізу і гемоглобінурійної гарячки (хінгамін, примахін, хлоридин, хінін) і за одночасним застосуванням хінгаміну, гідроксихлорохіну і дабехіну з антикоагулянтами (кровоточивість); хінгаміну — з саліцилатами і кортикостероїдами (дерматит), а також при псоріазі (загострення); примахіну — з препаратами, які пригнічують кровотворення (потенціювання); хіноциду — з іншими протималярійними засобами (підвищення токсичності). 12.2.8.1.2. Передозування, інтоксикація, допомога. При передозуванні, наймовірнішому при лікуванні хініном і хінгаміном, у клінічній картині переважає пригнічення ЦНС, кардіотоксичний ефект (шлуночкова тахікардія, асистолія) і судинна недостатність (колапс), пригнічення дихання. Лікування проводять за загальними принципами надання допомоги у випадках отруєння лікарськими засобами, спрямоване на виведення отрути з організму і відновлення життєво важливих функцій. 12.2.8.1.3. Принципи застосування протималярійних засобів. На основі фармакодинамічних і фармакокінетичних особливостей сучасних протималярійних засобів, біологічних та епідеміологічних особливостей розвитку збудника малярії і його переносників, лікування хворих на малярію треба здійснювати з дотриманням таких правил: 1. Починати лікування слід якомога раніше, оскільки ударної стерилізуючої хіміотерапії малярії не існує. 2. Лікування проводити циклами або курсами, відповідно до стадій розвитку збудників. Переривчастість лікування для деяких засобів пов'язана також з небезпечністю кумуляції. Лікування проводити до повного зникнення збудників не тільки з периферичної, а й із депонованої крові. 3. Лікування повинно бути комбінованим у вигляді одночасного призначення двох або трьох протималярійних засобів з різними механізмами і з різною локалізацією дії для запобігання розвитку резистентності збудників. 4. Лікувальний ефект досягається призначенням усіх препаратів, які застосовують усередину; в тяжких випадках їх треба вводити підшкірно і в загрозливих — внутрішньовенно (хінгамін, хініну дигідрохлорид). 5. Перед початком лікування, особливо при парентеральному введенні препаратів, обов'язково з'ясувати можливу наявність ідіосинкразії, що досягається цілеспрямованим опитуванням (анамнез), спеціальними лабораторними дослідженням і діагностичними пробами. 6. Протягом двох років після вилікування проводити протирецидивне лікування примахіном, особливо в період можливого зараження малярією, оскільки імунітет до неї нестійкий. 7. До комбінованого лікування хронічних хворих на малярію обов'язково вводити гамонтоцидні засоби (примахін, хлоридин) для здійснення масової протиепідеміологічної профілактики, тобто запобігання передачі малярії від хворої до здорової людини через комара. 8. При перебуванні здорової людини в небезпечному щодо захворювання на малярію районі проводити профілактику шляхом застосування засобів, які впливають на прееритроцитарні форми плазмодію (хлоридин), і гематошизонтотропних препаратів, які запобігають нападам гарячки, в порядку ранньої терапії (хінгамін, мефлохін). Особисту профілактику слід починати за кілька днів до прибуття до вогнища малярії, провадити протягом усього періоду перебування в ньому і ще 4 — 6 тижнів по його закінченні, коли зараження вже неможливе. 9. У процесі приймання протималярійних засобів систематично контролювати стан органів і систем, чутливих до протималярійних засобів. 10. Для запобігання можливим ускладненням або зменшення побічної дії лікування має бути комплексним, поєднувати застосування протималярійних засобів з препаратами загальнозміцнювальної, гепато- і кардіопротекторної дії та ін. 12.2.8.2. Засоби для лікування хворих на трихоманоз. Для лікування хворих на трихомоноз переважно застосовують похідні імідазолу (метронідазол, тинідазол, орнідазол та ін). Метронідазол (трихопол, флагіл, кліон, вагімід, метрогіл — І-ф-оксіетил)-2-метил-5-нітроімідазол) впроваджений у медичну практику в 1951 р. Фармакокінетика. Метронідазол добре абсорбується у травному каналі, швидко проникає в усі тканини і органи. Значною мірою біотрансформується в печінці. Виводиться у вигляді медіонідазолу, його кон'югатів і метаболітів, головним чином нирками, також слинними залозами, з фекаліями, в період лактації — молочними залозами. Метронідазол та його метаболіти ідентифікують у слизі піхви, у сім'яній рідині. Фармакодинаміка. Механізм дії пов'язують з відновленням нітрогрупи під впливом нітроредуктаз, наступним токсичним впливом метаболітів на синтез ДНК та відновленого нікотинаміддинуклеотиду. Метронідазол має широкий спектр дії щодо найпростіших (трихомонади, лямблії, лейшманії, амеби), впливає також на анаеробні бактерії, на Helicobacter pylori. Препарат пригнічує ріст і розмноження мікробів і найпростіших. Показання: гострий і хронічний трихомоноз, лямбліоз, амебіаз, лейшманіоз, виразкова хвороба шлунка і 12-палої кишки, гнійна анаеробна інфекція шкіри, анаеробна інфекція органів дихання, сечових шляхів, травного каналу, профілактика анаеробної інфекції (приймати перед порожнинною операцією). Препарат призначають усередину, ректально, інтравагінально, парентерально. У зв'язку з тим що метронідазол порушує дезінтоксикацію алкоголю (пригнічує ацетальдегіддегідрогеназу, підвищує рівень ацетальдегіду і сенсибілізує організм до алкогольних напоїв), його призначають для лікування хворих на алкоголізм. Протипоказання: вагітність, годування груддю, порушення кровотворення, захворювання ЦНС. Побічна дія: втрата апетиту, сухість, неприємний смак у ротовій порожнині, нудота, блювання, діарея, головний біль, кропив'янка, свербіж, лейкопенія. З інших похідних імідазолу призначають тинідазол (фазитин);орнідазол (тиберал);міконазол (дактарин); еконазол (екалін); нітазол (амінітразол); клотримазол (канестен); тенонітрозол (атрикан-250) та ін. З похідних нітрофурану протитрихомонадну дію мають фуразолідон, який застосовують усередину і зовнішньо, а також амінохінол (див. «Засоби для лікування хворих на лямбліоз»). |