Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
II. Препарати, які практично не абсорбуються у травному каналі (фтазин, фталазол, сульгін), призначають при коліті, ентероколіті тільки всередину. Ці препарати утворюють у кишках значну концентрацію діючої речовини (фталазол розпадається з утворенням норсульфазолу). За тривалого застосування сульфаніламіди пригнічують сапрофітну мікрофлору, яка відіграє значну роль у синтезі вітаміну К2, порушення балансу якого може призвести до гіпопротромбінемії. III.Препарати місцевої дії (стрептоцид, етазол, сульфацил-натрій). Стрептоцид, етазол як найдрібніші порошки використовують для присипок, у формі лініменту, сульфацил-натрій — для очних крапель, які добре проникають в усі тканини ока. Сульфаніламіди входять до складу багатьох мазей. IV.Салазосульфаніламіди — азотні сполуки сульфаніламідів з кислотою саліциловою (салазосульфапіридин, салазопіридазин, салазодиметоксин) мають протибактеріальні і протизапальні властивості. У кишках вони розпадаються з вивільненням активного сульфаніламіду і кислоти 5-аміносаліцилової. Призначають переважно хворим на неспецифічний виразковий коліт по 0,5 — 1 г 4 рази на добу. V. Комбіновані препарати сульфаніламідів з триметопримом (бактрим — бісептол). Сульфаніламіди, які добре абсорбуються у кров, здатні утворювати комплекси з альбумінами плазми, а частково циркулювати у вільному стані. Зв'язок з білками нестійкий. Ступінь зв'язку зростає з підвищенням гідрофобності молекул. Ацетильовані форми більше пов'язані з білками, ніж вільні сполуки. При зниженні рівня білка у плазмі крові у ній значно зростає вміст вільної фракції сульфаніламідів. З крові сульфаніламіди добре проникають у різні тканини і рідини організму. Найбільшу проникність має сульфапіридазин. У значних кількостях сульфаніламіди містяться в нирках, печінці, легенях, шкірі, у менших — в жировій тканині, в кістках не виявляються. Концентрація сульфаніламіду в плевральній, перитонеальній, синовіальній та інших рідинах становить 50 — 80% її у крові. Процес запалення значно полегшує проникнення сульфаніламідів крізь гематоенцефалічний бар'єр до тканини мозку. Досить легко вони проходять через плаценту, визначаються в слині, поті, в молоці матері, у тканинах плода. Біотрансформація сульфаніламідів різна для різних препаратів. Сульфаніламіди в організмі частково ацетилюються, окиснюються, утворюють неактивні глюку роніди або не змінюються. Ацетилювання відбувається в печінці і залежить не тільки від препарату, а й від ацетилюючої здатності печінки. Найменше ацетилюються етазол, уросульфан, більше — сульфідин, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин. При ацетилюванні втрачається активність препарату і зростає його токсичність. Ацетильовані сульфаніламіди мають низьку розчинність і в кислому середовищі можуть утворювати конкременти, які здатні випадати в осад (кристалурія), травмувати або навіть перекривати ниркові канальці. Препарати, які ацетилюються незначно, виводяться з організму в активній формі і мають значну протимікробну активність у сечових шляхах (етазол, уросульфан). Утворення неактивних глюкуронідів властиве сульфадиметоксину. Глюкуроніди добре розчинні й не випадають в осад. Метаболіти сульфаніламідів не мають протимікробної активності. Виводяться нирками шляхом клубочкової фільтрації і частково канальцевої секреції. Препарати тривалої і надтривалої дії мало інактивуються в організмі і в значних кількостях реабсорбуються в канальцях, чим і пояснюється тривалість їх дії. Побічна дія при застосуванні сульфаніламідних препаратів може бути різною і небезпечною, але за правильного лікування трапляється рідко. Ускладнення загальні для всієї групи: алергічні реакції, вплив на кров тощо. Вони зумовлені передозуванням препаратів або підвищеною чутливістю хворого. Передозування частіше трапляється у дітей і осіб похилого віку, особливо після 10 — 14-ї доби лікування препаратами тривалої дії. Можуть розвиватися ознаки інтоксикації (нудота, блювання, запаморочення), ушкодження епітелію канальців нирок, утворення в них кристалів (олігурія, білок, еритроцити в сечі), гепатит. Щоб запобігти утворенню кристалів у сечових шляхах, слід призначати значну кількість лужного питва (до 3 л) або натрію гідрогенкарбонат, мінеральні лужні води. Призначення сульфаніламідних препаратів потребує обережності при захворюваннях нирок і печінки. Ускладнення, що пов'язані з підвищеною чутливістю організму, можуть бути алергічного характеру (висип, дерматит, ексудативна еритема, сироваткова хвороба, ураження судин, інколи — анафілактичний шок). Спостерігаються ураження крові — гемолітична анемія, лейкопенія, агранулоцитоз, зрідка — апластична анемія, пригнічувальний вплив на ЦНС. Показання до застосування сульфаніламідів — захворювання, що викликані чутливими до них мікроорганізмами. Сульфаніламіди, що добре абсорбуються, застосовують при інфекційних захворюваннях сечової системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, легень, призначають хворим на трахому, актиномікоз, токсоплазмоз, малярію, менінгіт тощо. Якщо збудник чутливий до препарату, лікувальний ефект виявляється протягом 1 — 3 діб: зникають ознаки інфекційного токсикозу (гарячка, порушення кровообігу, дихання), поліпшується загальний стан. Сульфаніламіди, що погано абсорбуються, застосовують при кишкових інфекціях (ентерит, коліт, дизентерія, черевний тиф тощо). Антибактеріальна активність сульфаніламідних препаратів значно слабша порівняно з антибіотиками. Зважаючи на це, а також враховуючи зростання кількості стійких штамів, останнім часом сульфаніламідні препарати застосовують менше. Їх можна призначати разом з антибіотиками. Щоб запобігти утворенню сульфаніламідостійких штамів мікроорганізмів, застосовують комбінації сульфаніламідних препаратів з іншими хіміотерапевтичними засобами. Наприклад, комбінований препарат бактрим (бісептол, котримоксазол) містить 5 частин сульфаніламідного препарату сульфаметоксазолу і 1 частину триметоприму. Сульфаметоксазол і триметоприм кожний окремо здійснюють бактеріостатичну дію. Одночасне застосування їх у вигляді комбінованого препарату підсилює протимікробну дію і забезпечує високий бактерицидний ефект навіть відносно мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідних препаратів. Сульфаметоксазол блокує біосинтез кислоти дигідрофолієвої бактерій на рівні ПАБК. Триметоприм блокує наступну фазу метаболізму — відновлення кислоти дигідрофолієвої в тетрагідрофолієву шляхом пригнічення редуктази кислоти дигідрофолієвої. Триметоприм у 5 000 — 10 000 разів більше споріднений з редуктазами дигідрофелату мікроорганізмів, ніж з функціонально аналогічними редуктазами ссавців. Триметоприм має протимікробний спектр, подібний до інших сульфаніламідів, але він у 20—100 разів активніший. Бактрим пригнічує розвиток більшості (близько 95%) штамів стафілокока, піогенного та зеленого стрептокока, різних видів протею, кишкової палички, сальмонел, шигел. Резистентність до бактриму формується досить повільно. При введенні всередину максимальна концентрація в крові визначається через 1 — 3 год і зберігається протягом 7 год. Т1/2 триметоприму становить 16 год, сульфаметоксазолу — 10 год. За наявності сульфаметоксазолу триметоприм у малій кількості зв'язується з білками плазми крові і швидко надходить до тканин, де концентрація його перевищує концентрацію у сироватці крові. Сульфаметоксазол до 65 % зв'язується з альбумінами плазми крові. Сульфаметоксазол і триметоприм у значній кількості містяться в жовчі, харкотинні, молоці матері, амніотичній рідині, середовищах ока, кістковому мозку, внутрішньоклітинно. Протягом доби з сечею виводиться з організму 60 % триметоприму та 25 — 50 % сульфаметоксазолу, причому понад 60 % виводиться в незміненому стані. Показання. Бактрим призначають при інфекційних захворюваннях сечостатевої системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, верхніх дихальних шляхів, легень, для профілактики менінгіту в колективах, де є носії менінгокока, для лікування при інфекційних захворюваннях, що викликані гемофільною паличкою інфлюенци, хворим на бруцельоз, черевний тиф, холеру тощо. Терапевтичні дози для дорослих — 1 г (2 табл.) двічі на добу протягом 9 — 14 днів і далі по 0,5 г двічі на добу у разі більш тривалого лікування. Протипоказання. Сульфаніламідні препарати, особливо бактрим, протипоказані вагітним жінкам у зв'язку з можливістю порушення розвитку плода, жінкам-годувальницям, оскільки сульфаніламіди, які надходять з молоком, можуть викликати у дитини розвиток метгемоглобінемії. Не слід призначати дітям з гіпер-білірубінемією: ризик виникнення білірубінової енцефалопатії (особливо у дітей перших 2 місяців життя), а також дітям з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах. Побічна дія спостерігається рідко. Це диспепсичні явища у 3-4 % хворих (нудота, анорексія, діарея, блювання), висип на шкірі, кропив'янка, свербіж (у 3-5 % хворих). Інколи спостерігаються і тяжкі шкірно-алергічні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, багатоформна еритема, ексфоліативний дерматит тощо). Зрідка може розвиватися лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія. Можлива мегабластна реакція кісткового мозку у вагітних, хворих на алкоголізм (усувається кислотою фолієвою). Ця реакція відбувається за типом гіперчутливості і звичайно є протипоказанням до призначення. Можливі перехресні реакції алергії у осіб, які сенсибілізовані до сульфаніламідів. Описано випадки порушення репродуктивної функції у чоловіків. Інколи розвивається кандидоз ротової порожнини і дисбактеріоз, особливо у тяжко хворих та осіб похилого віку. Сульфаніламідні препарати. Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Сульфадимезин Sulfadimezinum Порошок; таблетки по 0,25 і 0,5 г. Усередину: 1-й прийом — 2 г, далі приймають но 1 г 4 — 6 разів на добу, заниваючи лужною водою. Дітям — 0,1 г/кг — 1-й прийом, далі 0,025 г/кг кожні 4 — 6, або 4 — 8 год. Етазол Aethazolum Порошок; таблетки по 0,25 і 0,5 г. Усередину по 1 г 4 —6 разів на добу. У рану — до 5 г препарату. Сульфацил-натрій Sulfacylum-natrium Порошок; в ампулах по 5 мл 30 % розчину; у флаконах по 5 і 10 мл 30 % розчину; очні краплі — тюбик-крапельниця із 20 % розчином по 1, 5 мл. Усередину порошок по 0,5—1 г 3 — 5 разів на добу, дітям 0,1 — 0,5 г 3 —5 разів на добу; зовнішньо мазь 30 %. Сульфадиметоксин Sulfadimethoxinum Порошок; таблетки по 0,2 і 0,5 г. Усередину 1-й день — 1 —2 г, далі по 0,5 — 1 г на добу. Дітям: 1-й день — 25 мг/кг, далі 12,5 мг/кг. Сульфапіридазин Sulfapyridazinum Порошок; таблетки по 0,5 г. Усередину 1-й день —1г, далі по 0,5 г; тяжкі інфекції — 1-й день — 1 г 2 рази на день, далі 1 —0,5 г 1 раз на день Фталазол Phthalazolum Порошок; таблетки но 0,5 г.Усередину 1-й і 2-й день по 6 г на добу, 3-й і 4-й день — 4 г, 5-й і 6-й день — 3 г. Бісептол-480 (120; 240; 960) Biseptol-480 (120; 240; 960) Таблетки по 20 шт. Усередину по 2 таблетки 3 рази на добу після їди. |
| 12.2.3. Синтетичні протимікробні засоби різної хімічної структури. |
| До цієї групи належать різні хімічні сполуки, синтезовані пізніше, ніж сульфаніламідні препарати, які відрізняються від них і антибіотиків будовою, механізмом та спектром антибактеріальної дії. Усі вони мають високу антибактеріальну активність і переважний вплив на збудників кишкових інфекцій та захворювань сечових шляхів, у тому числі інфекцій, які важко піддаються лікуванню іншими протимікробними засобами. Препарати, які подано в цьому розділі, представлені такими хімічними групами: 1. Похідні хінолону І покоління, похідні 8-оксихіноліну (нітроксолін, хлорхінальдон, хініофон, інтетрикс). 2. Похідні хінолону II покоління, похідні нафтиридину (кислоти налідиксова, оксолінієва, піпемідієва). 3.Похідні хінолону III покоління, фторхінолони (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин). 4. Похідні хіноксаліну (хіноксидин, діоксидин). 5. Похідні нітрофурану (фурацилін, фуразолідон, фуразолін, фурадонін, фурагін, фурагін розчинний). 6. Похідні імідазолу (метронідазол). 12.2.3.1. Похідні хіноліну (8-оксихіноліну та 4-хінолону). Препарати цієї групи представлені галоїдо- (нітроксолін, мексазаі мексаформ, хініофон) і нітропохідними сполуками. Вони пригнічують життєдіяльність мікроорганізмів, утворюючи комплексні сполуки з йонами металів, що знижує їхні ферментативні процеси і функціональну активність. Кислота піпемідієва, наприклад, селективно пригнічує синтез ДНК бактерій, має широкий спектр протимікробної дії, яка поширюється на грамнегативні бактерії, збудників протозойних захворювань (дизентерійна амеба, лямблії, трихомонади, балантидії). Препарати цієї групи ефективні відносно антибіотикорезистентних бактерій у зв'язку з відсутністю у них перехресної резистентності. Фармакокінетичні властивості препаратів визначаються різним ступенем абсорбування у травному каналі: ентеросептол та інтестопан абсорбуються погано, що сприяє створенню в кишках їх високої концентрації і використовується при інфекційних захворюваннях кишок. Нітроксолін, кислоти піпемідієва і оксолінієва абсорбуються добре і виділяються нирками в незміненому стані, що забезпечує антибактеріальну дію в сечових шляхах. Хлорхінальдон має антибактеріальну, протимікозну, антипротозойну активність. Найбільшу активність виявляє до грампозитивних і деяких грамнегативних бактерій. Призначають при кишкових інфекційних захворюваннях (дизентерія, сальмонельоз, харчові токсикоінфекції, інфекції, що викликані стафілококом, протеєм, ентеробактеріями), а також при дисбактеріозі. Інтетрикс за хімічною будовою близький до нітроксоліну і хлорхінальдону, містить поверхнево активну речовину. Має протимікробну, протиамебну, протимікозну дію. Призначають у випадках гострої діареї інфекційного походження, дисбактеріозу, амебіазу. Хініофон широкого застосування не має. Призначають при амебній дизентерії. Призначаючи препарати цієї групи всередину, слід враховувати, що в разі тривалого застосування їх, а також у людей з підвищеною до них чутливістю можуть виникати побічні ефекти: периферичний неврит, мієлопатія, ураження зорового нерва, порушення функції печінки, нирок, алергічні реакції. Тому, незважаючи на їх значну антибактеріальну активність, лікування ними проводять дуже обмежено. При інфекційних захворюваннях кишок застосовують хлорхінальдол та інтестопан, сечових шляхів — нітроксолін. Нітроксолін (5-НОК, уритрол — 5-нітро-8-оксихінолін) діє на всіх збудників інфекційних захворювань сечостатевих органів і вважається одним з найефективніших уросептичних засобів. До спектра його дії крім грампозитивних і грамнегативних бактерій входять гриби. Він ефективний також і щодо антибіотикорезистентних збудників. Добре проникає у тканини, особливо нирок і передміхурової залози. Незважаючи на швидку абсорбцію і виділення в незміненому вигляді, вважається найменш токсичним порівняно з іншими похідними 8-оксихіноліну. Побічна дія: диспепсичні явища (для запобігання застосовувати під час їди), алергічний висип. Сеча при лікуванні нітроксоліном набуває шафраново-жовтого кольору. Протипоказання: підвищення чутливості до похідних 8-оксихіноліну. Кислота піпемідієва теж належить до похідних хіноліну. За хімічною будовою її можна розглядати як видозмінену молекулу кислоти налідиксової — похідної нафтиридину, спорідненого з оксихіноліном. Має високу антибактеріальну активність відносно інфекцій сечових шляхів, особливо викликаних протеєм, крім грибів, амеб, мікобактерій туберкульозу. Не має перехресної резистентності збудників між кислотою піпемідієвою та антибіотиками. З рифампіцином і гентаміцином виявляє синергізм. Побічна дія: у разі резорбтивної дії може пригнічувати імунобіологічну реактивність. Кислота оксолінієва (грамурин, уриграм) — похідна 4-хінолону. Має широкий спектр дії, особливо ефективна відносно грамнегативних мікробів, у тому числі резистентних до інших хіміотерапевтичних засобів. Механізм дії полягає в гальмуванні активності клітинних ферментів. Застосовується для лікування і профілактики переважно гострих інфекційних захворювань сечових шляхів. Побічна дія: диспепсичні явища, головний біль, неспокій, тахікардія, порушення сну. При недостатності нирок можлива кумуляція. Протипоказання: епілепсія, вагітність, період лактації, дітям до 2 років. Кислоту оксолінієву не можна призначати разом з протиепілептичними засобами, антикоагулянтами, пероральними протидіабетичними засобами: порушує їх інактивацію в печінці. 12.2.3.2. Похідні нафтиридину. Деякі похідні нафтиридину виявилися спорідненими з похідними 8-оксихіноліну. Значну хіміотерапевтичну активність має кислота налідиксова (1-етил-7-метил-4-ОН-1,8-нафтиридину-3-карбонова кислота), яку відносять до резервних препаратів у випадках нечутливості збудників до більшості антибіотиків і сульфаніламідних препаратів. До спектра її протимікробної дії входять грамнегативні мікроорганізми; до грампозитивних коків і патогенних аеробів є неактивною. Залежно від концентрації може виявляти бактеріостатичну або бактерицидну дію, яка ґрунтується на зв'язуванні йонів двовалентного заліза, що обмежує його участь у ферментативних процесах мікроорганізмів. Таким чином, кислота налідиксова не лише порушує функцію ДНК, а й пригнічує її репарацію. Фармакокінетика. Кислота налідиксова швидко абсорбується (мінімальна концентрація в крові досягається через 2 год), активно зв'язується з білками крові (70 — 90 %), погано проникає у тканини. Найбільша кількість її виявляється в нирках, через які 80 % дози виділяється переважно в не-зміненому вигляді (10 % метаболітів). У сечі лужної реакції вміст кислоти налідиксової підвищується. Частина препарату (20 % дози) виділяється з жовчю. Показання: лікування і профілактика гострих захворювань сечових шляхів, які викликані чутливими до неї мікроорганізмами, ентероколіт, холецистит, запалення середнього вуха та інші захворювання, які викликані хіміорезистентними збудниками. Побічна дія: нудота, блювання, діарея, головний біль, запаморочення, алергічні реакції, фотодерматоз — підвищення чутливості шкіри до сонячного світла. Протипоказання: порушення функції печінки, пригнічення дихального центру, недостатність нирок, перші три місяці вагітності, дітям до 2 років. Не слід застосовувати кислоту налідиксову з похідними нітрофурану: зменшується її антибактеріальна активність. |