Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
12.2.3.3. Похідні фторхінолону. На основі структури кислоти налідиксової синтезовано нові високоперспективні антибактеріальні засоби II і III поколінь — похідні 4-хінолону, особливо фторхінолони (офлоксацин — заноцин, ципрофлоксацин, цифран, норфлоксацин). Ці препарати відносно деяких збудників у 10 — 20 разів активніші, ніж кислота налідиксова, мають широкий спектр бактерицидної дії, яка зумовлена пригніченням субодиниці А ДНК-гідрази бактерій, що забезпечує суперскручування ДНК бактерій для упакування довгої хромосоми всередину клітинної оболонки, тобто реплікацію ДНК; мають високу активність відносно більшості відомих збудників бактеріальної інфекції на всіх етапах її розвитку. У зв'язку з цим похідні групи 4-хінолону здебільшого відносять до препаратів широкого спектра дії. Про це свідчить і клінічна практика, яка в останні роки набула певного досвіду застосування таких хінолонів, як ципрофлоксацин (ципробай), пефлоксацин, офлоксацин (таривід, заноцин) та ін., що належать до похідних хінолонів і є новими сучасними антибіотиками. Резистентність до них розвивається повільно внаслідок одностадійних хромосомних мутацій. Препарати цих груп можна поєднувати з іншими антибактеріальними засобами, за винятком тетрациклінів, рифампіцину і похідних нітрофурану. Фармакокінетика. До спільних властивостей цієї групи відносять добру абсорбцію у травному каналі, високу біодоступність, великий об'єм розподілу в тканинах, низький ступінь зв'язування з білками крові, довгий період виведення, протягом якого метаболізується значна частина препарату, переважне виведення через нирки в незміненому вигляді. Для фторхінолонів властиві: 1. Надширокий спектр дії. 2. Чутливість понад 97 % збудників. 3. Добра проникність усередину мікроорганізмів. 4. Швидка і повна абсорбція, надходження в усі органи і тканини. 5. Значна тривалість дії, що дає змогу призначати препарат 1—2 рази на добу. Фторхінолони застосовують при різних інфекціях ЦНС, дихальних шляхів, травного каналу, нирок і сечових шляхів, при гонореї, кістково-суглобовій патології, ендокардиті, інфекційних захворюваннях шкіри та м'яких тканин, для боротьби з внутрішньолікарняною інфекцією. Побічна дія: диспепсичні явища, розлад функцій ЦНС, фотодерматоз -підвищення фоточутливості шкіри, підвищення згортання крові. Протипоказання: негативно діють на хрящову тканину, тому їх не рекомендують застосовувати дітям з незавершеним ростом кістково-суглобового апарату, вагітним, матерям-годувальницям. 12.2.3.4. Похідні хіноксаліну. Похідні хіноксаліну мають широкий спектр протимікробної дії, ефективні відносно Proteus vulgaris, синьогнійної палички, палички Фрідлендера, кишкової та дизентерійної палички, сальмонел, стафіло-і стрептокока, збудників газової гангрени. Ефективні при хіміорезистентних формах збудників. Застосовують при тяжких формах гнійного запалення та септичного стану, особливо за неефективності інших протимікробних засобів. Фармакокінетичні особливості залежать від шляху застосування препаратів. Лікування проводять в умовах стаціонару під наглядом лікаря, оскільки препаратам цієї групи властива побічна дія: диспепсичні явища, головний біль, запаморочення, алергічний висип, судоми. Найбільш небезпечним для препаратів цієї групи є індивідуальна непереносність, у зв'язку з чим перед призначенням слід це з'ясувати. Індивідуальна непереносність є абсолютним протипоказанням до їх призначення. Діоксидин (1,4-диоксид 2,3-6іс-(оксиметил) хіноксаліну) — вводять у порожнини, застосовують місцево при ранах і внутрішньовенно тільки дорослим. Перед застосуванням проводять пробу на переносимість шляхом введення 10 мл 1% розчину в порожнину. Якщо протягом 3 — 6 годин побічних явищ немає, починають курсове лікування. Тривалість його залежить від перебігу захворювання, ефективності лікування. За сприятливих умов препарат вводять протягом трьох тижнів і більше. Хіноксидин ( 2,3- ді - ( ацетоксимети л ) хіноксалін-1,4-діоксид) — призначають тільки дорослим усередину протягом 7 — 14 днів. Побічна дія: крім явищ, властивих усім похідним хіноксаліну, може виявитись у розвитку кандидамікозу, що потребує своєчасного призначення протимікозних засобів. Впровадження у практику похідних хіноксаліну значно підвищило ефективність лікування хворих із сепсисом, особливо збудником якого є стафілокок або синьогнійна паличка. 12.2.3.5. Похідні нітрофурану. За хімічною будовою це сполуки з нітрогрупою у 5-му положенні фуранового ядра. Залежно від концентрації в середовищі вони викликають бактеріостатичну чи бактерицидну дію, мають широкий протимікробний спектр. До них чутливі кишкова та дизентерійна паличка, збудники паратифу, сальмонели, холерний вібріон, крупні віруси, збудники газової гангрени, лямблії, трихомонади, в тому числі стійкі до сульфаніламідних препаратів та антибіотиків. До похідних нітрофурану резистентність у бактерій формується значно повільніше. Це пов'язано з нетиповим для більшості хіміотерапевтичних засобів механізмом антибактеріальної дії нітрофуранів: препарати цієї групи необоротно порушують активність основного донатора Н+ у клітині (НАДН), припиняючи цим функцію дихального ланцюга. Крім того, вони гальмують цикл лимонної кислоти й низку біохімічних процесів у мікробній клітині, що порушує структуру її оболонки. Похідні нітрофурану не мають місцевої подразнювальної дії і в цілому малотоксичні, не знижують імунітет і навіть дещо підвищують опірність організму інфекції. Побічна дія: диспепсичні явища, алергічні реакції, кровоточивість та порушення менструального циклу (антиагрегантна дія); можливі метгемоглобінемія, неврит, порушення функції нирок, а також ембріотоксичність. Тератогенна дія цим засобам не властива. Дисбактеріоз і кандидоз розвиваються рідко. Препарати добре абсорбуються у травному каналі, швидко проникають і рівномірно розподіляються у тканинах, але в плазмі крові залишаються надовго; добре проникають крізь плаценту у тканини плода й навколоплодову рідину. Перетворення похідних нітрофурану на 8 % відбувається в печінці шляхом відновлення нітрогруп, решта виводиться в незміненому вигляді нирками, частково через жовч та з фекаліями. Для запобігання можливій побічній дії рекомендується більше пити лужних рідин, що прискорює виведення препаратів нирками. Одночасне призначення кислоти аскорбінової, саліцилатів, навіть кислот з антибактеріальною дією (наприклад кислоти налідиксової), затримує їх виведення, сприяє кумуляції в організмі. Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість (ідіосинкразія) і порушення функції нирок. Похідні нітрофурану дещо відрізняються між собою переважним впливом на окремі види мікроорганізмів, фармакокінетикою, показаннями та особливостями застосування. Фурацилін за способом застосування належить до антисептиків, його призначають хворим з інфікованими ранами та при різноманітних хірургічних захворюваннях. Фуразолідон (фуроксон, трихофурон) має більшу активність відносно грамнегативних бактерій кишкової групи (збудників дизентерії, черевного тифу, паратифу), ніж грампозитивних, і йому властива менша токсичність. Крім того, має протитрихомонадну і протилямбліозну активність. У тих випадках, коли кампілобактерійний чинник має суттєву роль, препарат показаний хворим на виразкову хворобу шлунка і 12-палої кишки. Порівняно менше впливає на збудників інфекційної, зокрема газової гангрени. У механізмі антибактеріальної дії властиве пригнічення МАО, тому фуразолідон не можна поєднувати з іншими інгібіторами МАО — наприклад, з трициклічними антидепресантами (імізин), непрямими адреноміметиками (ефедрин, фенамін), анорексигенними засобами (фепранон). При застосуванні треба дотримуватись дієти, вилучаючи продукти, які містять тирамін (сир, кава, вершки). Крім того, фуразолідон має тетурамоподібпу дію, сенсибілізуючи організм до алкоголю, і його можна призначати хворим на алкоголізм. Крім типових для всієї групи побічних ефектів фуразолідон може викликати диспепсичні явища. Фурадонін (нітрофурантоїн, фурадантин, ніфурантоїн) має більшу ефективність при інфекціях сечових шляхів. Призначають хворим на пієліт, пієлонефрит, цистит, уретрит, при урологічних операціях та маніпуляціях. Побічна дія і протипоказання такі самі, як і для фуразолідону. Препарат не слід поєднувати з кислотою на-лідиксовою: затримує його у тканинах і знижує надходження до сечових шляхів, внаслідок чого зменшується протибактеріальний ефект у цій ділянці. Фурагін — показаний при захворюваннях сечових шляхів. Його можна застосовувати місцево в хірургічній, акушерсько-гінекологічній та офтальмологічній практиці. Фурагін розчинний (солафур, фурамаг) за протимікробною активністю подібний до фурагіну. Призначають при тяжких фор мах інфекційних захворювань, у комплексі з іншим антибактеріальними препаратами — при черевному тифі та паратифах 12.2.3.6. Похідні імідазолу. Метронідазол частіше призначають як протипротозойний засіб. Проте у спектрі його дії є вплив на анаеробні збудники, які мають нітроредуктази. Як антибактеріаль ний засіб застосовують для лікування хво рих з гнійною рановою інфекцією, анаеробною інфекцією органів дихання, сечових шляхів, черевної порожнини, для профілактики ранової інфекції перед операцією. Має високу активність відносно Helicobacter pylori. Протимікробні та протипаразитарні засоби. Синтетичні протимікробні засоби різної хімічної структури. Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Нітроксолін Nitroxolinum Таблетки по 0,05 г, покриті оболонкою. Усередину по 0,1 г 4 рази на день протягом 2 — 3 тижнів Кислота налідиксова Acidum nalidixicum Капсули і таблетки по 0,5 г. Усередину по 0,5 — 1 г 4 рази на день протягом 7 днів Ципрофлоксацин Ciprofloxacinum Таблетки по 0,25, 0,5 і 0,75 г. В ампулах по 10 мл 1% розчину (для розведення). Розчин для інфузій 0,2% по 50 і 100 мл Дози та шляхи введення залежать від тяжкості захворювання. Призначають 2 рази на день протягом 5—15 днів Норфлоксацин Norfloxacinum Таблетки по 0,4 г. Усередину по 1 табл. 2 рази на день вранці і ввечері під час їди протягом 7 — 14 днів Офлоксацин Ofloxacinum Таблетки по 0,2 г. Усередину по 1 —2 табл. (не розжовувати) 2 рази на день протягом 7 — 10 днів, але не більше 4 тижнів Фуразолідон Furazolidonum Таблетки по 0,005 г. Усередину 0,1 г 4 рази на день протягом 1 (лямбліоз), 3 (трихомоноз) та 10 (дизентерія) днів Фурадонін Furadoninum Таблетки по 0,05 г; таблетки, розчинні в кишках по 0,1 г. Усередину по 0,1 —0,15 г 3 — 4 рази на день протягом 5 — 8 днів Фурагін Furaginum Порошок, таблетки по 0,05 г. Усередину після їди 0,1—0,15 — 0,2 г 2 — 3 рази на день протягом 7 — 10 днів; місцево розчин 1:13 000 — краплі в очі, для промивання ран, при опіках тощо. Хіноксидин Chinuxydinum Таблетки по 0,25 г, вкриті оболонкою. Призначають тільки дорослим і тільки в стаціонарі під наглядом ікаря: 0,25 г 3 рази на день після їди протягом 7—14 днів. |
| 12.2.4. Протисифілітичні засоби. |
| Протисифілітичні — це лікарські засоби, які вибірково діють на трепонему бліду і належать до групи протиспірохетозних засобів. Їх застосовують для лікування хворих на сифіліс, а також поворотний тиф. Першими сполуками для лікування хворих на сифіліс були препарати ртуті — мазь ртутна сіра (каломель), йоду (калію йодид). Першою групою хіміотерапевтичних препаратів, що була введена у практику, були сполуки три- та п'ятивалентного арсену (миш'яку). Ерліх із співробітниками розробили препарат 606 (сальварсан), пізніше його було замінено неосальварсаном, новарсенолом, міарсенолом, осарсолом. Механізм дії всіх цих препаратів пов'язаний з блокадою сульфгідрильних груп мікроорганізмів, що порушує їх процеси обміну. У 1921 р. було оказано ефективність солей вісмуту при експериментальному сифілісі. Класифікація. Протисифілітичні лікарські засоби поділяють на 3 групи. I. Антибіотики. 1.1. Природні та напівсинтетичні препарати пеніциліну (бензилпеніциліну натрієва, калієва, новокаїнова солі, біцилін-1 і -5, ампіциліну натрієва сіль та ампіциліну тригідрат, оксациліну натрієва сіль тощо). 1.2. Антибіотики-макроліди (еритроміцин, олететрин, азитроміцин). 1.3. Група цефалоспоринів (цефазолін, цефтріаксон та ін.) 1.4. Група тетрацикліну (тетрациклін, доксицикліну гідрохлорид). II. Похідні фторхінолону (офлоксацин та ін.) III. Препарати бісмуту (бійохінол, бісмоверол). Найефективнішими препаратами при ранньому сифілісі є солі бензилпеніциліну. Застосовують препарати короткої (бензилпеніциліну натрієву або калієву сіль) і тривалої (бензилпеніциліну новокаїнову сіль, біцилін) дії. Солі бензилпеніциліну мають швидкий і виразний трепонемоцидний ефект, ефективні на всіх стадіях захворювання. Розвитку стійкості збудника до нього не виявлено, особливо при поєднанні з препаратами бісмуту. Препарати бензилпеніциліну призначають курсами, тривалість яких визначається формою і стадією захворювання. В останні роки зростає інтерес до застосування напівсинтетичних препаратів пеніциліну (ампіцилін, оксациліну натрієва сіль тощо). У випадках індивідуальної підвищеної чутливості до препаратів пеніциліну, алергічних реакціях застосовують антибіотики-макроліди, груп цефалоспорину, тетрацикліну. Із препаратів бісмуту застосовують бійохінол (хініну йодбісмутат) та бісмоверол (бісмутову сіль кислоти монобісмутовинної). Фармакокінетика. При пероральному введенні препарати бісмуту майже не абсорбуються з травного каналу. Їх вводять внутрішньом'язово у вигляді олійних суспензій. На місці введення утворюється депо препарату, з якого бісмут абсорбується поступово. Він накопичується в паренхіматозних органах, проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр і депонується в центральній нервовій системі. У крові терапевтичні концентрації створюються протягом тривалого часу, бісмут виводиться спочатку з сечею, потім з фекаліями. Фарамкодинаміка. Механізм дії пов'язаний з блокадою сульфгідрильних ферментних груп трепонем, внаслідок чого порушується їх ріст і розмноження. Бійохінол відрізняється від бісмоверолу наявністю протизапального та розсмоктувального ефектів. Показання: усі форми сифілісу (частіше з антибіотиками групи пеніциліну). Бійохінол призначають у випадках неспецифічних хронічних захворювань центральної нервової системи (арахноенцефаліт, менінгомієліт). Побічна дія: гінгівіт, стоматит, бісмутова смуга сірого кольору на яснах, порушення функцій печінки та нирок, лейкопенія. Щоб запобігти виникненню бісмутової смуги, хворі повинні полоскати ротову порожнину водою. Нефропатія припиняється після відміни препарату. Препарати бісмуту застосовують найчастіше разом з препаратами пеніциліну (при різних формах сифілісу). Протипоказання: гінгівіт, стоматит, пародонтоз, захворювання печінки, нирок. Протисифілітичні засоби. Назва.Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Бійохінол Biiochinolum У флаконах по 100 мл. Внутрішньом'язово 2—3 мл 1 раз на 3 дні. На курс лікування 50 мл. Бісмоверол Bismoverolum У флаконах но 100 мл. Внутрішньом'язово по 1,5 мл 2 рази на тиждень. На курс лікування 16 — 20 мл. |
| 12.2.5. Протитуберкульозні засоби. |
| До групи протитуберкульозних входять засоби, що пригнічують ріст мікобактерій туберкульозу. Етіотропне лікування хворих на туберкульоз стало можливим із середини 40-х років після дослідження антибіотичних властивостей актиноміцетів: (Н. О. Красильпиков, 1939 p.); відкриття стрептоміцину (3. Ваксман, 1944 р.) та встановлення туберкульозної активності тіосемикарбазонів (Г. Домагк, 1946 p.); кислоти пара-аміносаліцилової (С. Гелер); гідразиду кислоти ізонікотинової (М. Н. Щукін, Є. Д. Сазонова) та інших сполук. Класифікація протитуберкульозних засобів за ефективністю: 1. Найефективніші протитуберкульозні засоби: а) гідразид кислоти ізонікотинової, його похідні — ізоніазид, флуренізид, фтивазид, салюзид; б) антибіотики — похідні рифаміцину (рифампіцин, рифампін, рифадин). 2. Протитуберкульозні засоби середньої активності: а) антибіотики (стрептоміцину сульфат, канаміцин, флориміцину сульфат, циклосерин,амікацин); б) тіоаміди кислоти ізонікотинової (етіонамід, протіонамід, піразинамід); в) похідні амінобутанолу (етамбутол); г) похідні фторхінолону (офлоксацин, ломефлоксацин). 3. Протитуберкульозні засоби з незначною активністю: а) похідні кислоти пара-аміносаліцилової — ПАСК (натрію пара-аміносаліцилат — ПАСК-натрій); б) похідні тіосемикарбазону (тіоацетазон). 12.2.5.1. Гідразид кислоти ізонікотинової, його похідні. Найбільшу протитуберкульозну активність має гідразид кислоти ізонікотинової — ізоніазид (тубазид, ГІНК). Синтезовано також його похідні: фтивазид, салюзид та ін. Найчастіше застосовують ізоніазид. Фармакокінетика. Ізоніазид добре абсорбується з травного каналу. Через 30 хв створює бактеріостатичну концентрацію, яка зберігається в крові протягом 6 — 24 год. Ізоніазид легко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр, у різні тканини, створюючи бактеріостатичну концентрацію. Найвищу концентрацію ізоніазиду визначають у нирках, легенях, печінці, м'язах. Добре проникає у плевральну та цереброспінальну рідину. У печінці ацетилюється, гідролізується, окиснюється. Екскретує з сечею в незміненому вигляді (10-50%). Фармакодинаміка. Ізоніазид високоефективний відносно мікобактерій туберкульозу, які розташовані як поза-, так і внутрішньоклітинно, діє на мікобактерії туберкульозу в стадії розмноження. Препарат утворює хелатні сполуки з йонами металів, пригнічуючи активність ферментів (каталази, пероксидази), припиняючи життєдіяльність мікроорганізмів. Порушує будову фосфоліпідів та синтез міконієвої кислоти у клітинній мембрані. Вступає в конкурентні зв'язки з вітамінами: тіаміном, піридоксином, кислотою нікотиновою. У ділянці туберкульозного запалення посилює фагоцитоз. Туберкулоцидний ефект можливий за наявності в молекулі гідразидної групи, її носієм є кислота ізонікотинова, яка є мало токсичною для організму і забезпечує проникнення препарату в клітину. Залежно від концентрації в організмі ізоніазид може розширювати периферичні та вінцеві судини, через що знижується артеріальний тиск, підвищується секреторна функція шлунка, поліпшується апетит, підвищується утворення і виділення жовчі. Похідні ГІНК призначають незалежно від приймання їжі. До них виробляється толерантність, тому найбільшої ефективності досягають комбінованим застосуванням похідної ГІНК із протитуберкульозними антибіотиками, препаратами ПАСК та засобами інших хімічних груп. При прийманні похідних ГІНК в організмі розвивається недостатність піридоксину, тому його призначають у помірних дозах. Показання: усі форми активного туберкульозу у дорослих і дітей. Препарат має найбільший ефект у випадках свіжого процесу з гострим перебігом. При змішаній інфекції разом з ізоніазидом слід призначати інші антибактеріальні препарати: антибіотики широкого спектра дії, сульфаніламідні препарати. Слід мати на увазі, що в організмі різних хворих препарати кислоти ізонікотинової інактивуються шляхом ацетилювання з різною швидкістю. Ступінь інактивації визначають за вмістом активного ізоніазиду в крові та сечі. Чим швидше препарат інактивується, тим більше його потребує організм для забезпечення туберку-лостатичної концентрації в крові. Тому хворим, в організмі яких відбувається швидка інактивація, призначають препарат у більших дозах. Добова доза для дорослих становить 10 мг/кг, за доброї переносності — 15 мг/кг (в середньому відповідно 0,6 — 0,9 г). Залежно від швидкості ацетилювання розрізняють швидкі та повільні ацетилятори. Побічна дія: головний біль, порушення сну, ейфорія, нудота, блювання, алергічні реакції, психоз, гепатит, у чоловіків — гінекомастія, у жінок — менорагії. У таких випадках добову дозу препарату зменшують. Протипоказання: епілепсія, схильність до судомних нападів, перенесений поліомієліт, порушення функції печінки та нирок, виражений атеросклероз. Близькими за ефектом до ізоніазиду —тубазиду є метазид, салюзид, фтивазид. |