Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
95эндоплазматического ретикулума. Д активность проявляется в х типах клеток аденогипофиза - тиротрофах и соматотрофах, в которых имеет место действие тиреоидных гормонов. Это подтверждает важную роль Д в центральной нервной системе. Вероятно, роль Д в мозге заключается в поддержании в нем на постоянном уровне содержания Т. Установлено, что понижение уровня Т в крови ведет к быстрому увеличению содержания и активности Д в мозге ив частности, в клетках гипоталамуса и гипофиза. Наоборот, при повышении уровня Т в крови, понижается активность Д в мозге. Содержание Д в мозге зависит также от уровня других продуктов метаболизма Т 4 Таким образом, благодаря наличию зависимости активности нейрональной дейодиназы го типа, от уровня Т в крови, мозг не только способен поддерживать на постоянном уровне содержание Т 3 , но и способен защищать клетки от воздействия избыточного уровня Т 3 По крайней мере у эутиреоидных крыс, Д обеспечивает образование около 50% Т из Т. Т является для дейодиназы го типа у этих животных более предпочтительным субстратом в сравнении с Д, которая катализирует реакции деградации рТ 3 . Около 90% Т 3 образуется в мозге и мышцах у гипотиреоидных крыс при участии 5'-ДII. Поглощение этими тканями Т увеличивается при гипотиреоидизме на, что способствует увеличению образования в них Т 3 Обычно активность Д ниже активности Д и, как полагали, ее главная роль заключается в образовании Т из Т внутри клеток для локального обеспечения потребностей прежде всего таких органов, как мозг, гипофиз, плацента и бурая жировая ткань. Однако, следующие факты свидетельствуют о том, что дейодиназа го типа играет важную роль в образовании Т, циркулирующего в крови. 5'-ДII дейодиназа обеспечивает в нормальных условиях превращение в щитовидной железе в трийодтиронин около тироксина, а превращение остального количества Т обеспечивается при участии Д. В условиях стимуляции функции щитовидной железы уровень мРНК этого фермента резко возрастает, повышается активность Д. Вероятно, что главным фактором, определяющим активность дейодиназы типа, является концентрация свободного Т в тироцитах щитовидной железы. Повышение образования Т в щитовидной железе при ее активации ведет к тому, что при участии дейодиназы типа образуется около 60-80% Т из Т Д обспечивает относительно высокий уровень образования Т и повышение отношения Т 3 /Т 4 при заболеваниях щитовидной железы, сопровождающихся повышением ее функциональной активности, в частности, при болезни Грейвса. Практическое значение имеет и тот факт, что активность Дне ингибируется у пациентов при применении пропилтиоурацила. 97 5-дейодиназа го типа (5-ДIII) Этот фермент участвует в дейодировании тирозильного, внутреннего кольца йодтиронинов, удаляя атомы йода в положениях 3 и. Фермент имеет важное значение в метаболизме Т, посредством превращения его в 3,3'-дийодтиронин, ив реакциях инактивации Т 4 , посредством превращения тироксина в неактивный рТ 3 (рис. Этот фермент активен во многих тканях, особенно таких как печень, плацента, кожа, мозг. В передней доле гипофиза активность фермента пока не обнаружена. Известно, по крайней, мере две изоферментные формы Д, которые как и Д, являются селеноцистеинзависимыми. Дейодирование внутреннего кольца является ключевым путем метаболизма тиреоидных гормонов, который ведет к инактивации метаболитов. Этот эффект достигается действием Д, активность которой зависит от функционального состояния щитовидной железы и изменяется в процессе онтогенетического развития. Кроме того, установлено, что Т и ретиноевая кислота также влияют на активность 5-ДIII и уровень ее мРНК в культуре адипоцитов бурой жировой ткани. Высокая активность Д обнаружена в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Предполагается, что Д активируется тем же путем, что и Д. Эти две дейодиназы располагаются в одинаковых субклеточных фракциях и тесно структурно связаны друг с другом. Активность этого селеноцистеинзависимого фермента также угнетается пропилтиоурацилом и ауротиоглюкозой, хотя для достижения ингибирующего эффекта требуется кратная концентрация этих агентов в сопоставлении с таковой для дейодиназы типа. Активность Д зависит от присутствия восстановленных тиолов. Оптимум рН для Д равен 8 - 8 , 5 , что позволяет ей осуществлять избирательный катализ дейодирования внутреннего кольца и других субстратов, нечувствительных к действию Д. 5-ДIII активно дейодирует сульфоконъюгаты йодтиронинов, что также способствует инактивации Т Д и ее изоэнзимы нестабильны, что затрудняет изучение их свойств. Трудно установить точное место их локализации в тканях, но вероятно, в ЦНС фермент связан с микросомальными мембранами астроглии, а в плаценте с мембранами клеток хориона. Уровень 5-ДIII повышен при гипертиреоидизме и понижен при гипотиреоидизме и полагают, что дейодиназа го типа, подобно дейодиназе го типа, может защищать мозги другие ткани плода от избыточного уровня или недостатка Т. Обобщающая характеристика участия различных типов дейодиназ в регуляции метаболических превращений тиреоидных гормонов приведена в табл. 3.5. Принадлежность отщепляемых атомов йода Предпочитаемый субстрат Константа Михаэлиса (для Тканевое распределение Кинетический механизм Эффекты: пропилтиоурацила йодоацетата йопановой кислоты 5'-дейодиназа типа фенольный и тирозильный радикалы (внутреннее и внешнее кольца) рТ 3 >> Т 4 >Т 3 1 мкмоль печень, почки, щитовидная железа пинг-понг угнетает сильно угнетает угнетает 5'-дейодиназа типа фенольный радикал (внешнее кольцо) Т 4 >рТ 3 1 нмоль ЦНС, бурая жировая ткань, гипофиз последовательный не влияет слабо угнетает угнетает 5-дейодиназа III типа тирозильный радикал (внутреннее кольцо) Т 3 >Т 4 40 нмоль ЦНС, плацента, печень, кожа последовательный не влияет (угнетает угнетает Регуляция функции щитовидной железы вегетативной нервной системой Адренергическая регуляция Давно было известно, что при усиленной функции щитовидной железы, некоторые изменения состояния функций отдельных органов и систем организма характеризуются такой же направленностью, которая имеет место при повышении тонуса симпатической нервной системы. С другой стороны, показано, что норадреналин, при его экзогенном введении, может оказывать действие наряд систем организма, имитирующее состояние гипертиреоидизма. Эти факты свидетельствуют о возможности взаимного влияния симпатической нервной системы и тиреоидной системы на состояние их функции. Методами флюоресцентной гистохимии установлено, что в ткани щитовидной железы имеются нервные окончания симпатической нервной системы, распределенные не только вокруг сосудов, но ив самой железистой ткани. Таким образом, катехоламины, выделяющиеся из нервных окончаний симпатической нервной системы, могут по-видимому, оказывать влияние на функцию щитовидной железы как через кровоток, таки действуя непосредственно на тироциты. 99 Стимуляция нервных окончаний, действие самих катехоламинов и их агонистов ведет к усилению эндоцитоза тиреоглобулина тироцитами, миграции лизосом к их апикальной мембране, усилению секреции тиреоидных гормонов. Катехоламины увеличивают концентрацию цАМФ, поглощение йода и синтез тиреоидных гормонов. Принято считать, что симпатическая нервная система является одной из важнейших систем организма, регулирующих уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови и уровень их метаболической активности в печеночных клетках. Химическая симпатэктомия 6- гидрокситриптамином и резерпином ведет к понижению содержания обоих Т и Т гормонов, но при этом величина отношения Т Т 4 возрастает. Стимулирующие функции щитовидной железы воздействия катехоламинов могут ингибироваться введением адреноблокаторов, но стимулирующий тироциты эффект ТТГ не подавляется адреноблокаторами. С другой стороны действие ТТГ подавляется полифлоретинфосфатом, который не влияет на эффекты катехоламинов. Из этих данных следует, что стимулирующее действие на функцию щитовидной железы ТТГ и катехоламинов первоначально реализуется через различные рецепторы мембраны тироцита, но затем осуществляется через одни внутриклеточные процессы - активацию аденилатциклазы и увеличение образования цАМФ. Агонисты β- адренорецепторов повышают уровень цАМФ, стимулируют образование коллоидных капель, секрецию тиреоидных гормонов, хотя α- адренергические агонисты ингибируют образование цАМФ. Холинергическая регуляция Волокна парасимпатической нервной системы также подходят к фолликулами сосудам щитовидной железы. Влияние повышения парасимпатического тонуса противоположно влиянию симпатической нервной системы и приводит к понижению секреции тиреоидных гормонов. Атропин повышает секреторный ответ железы на действие ТТГ. Ацетилхолин и м-холиномиметики повышают уровень цГМФ в тироцитах, а эти влияния блокируются атропином им- холиноблокаторами, ноне блокируются н-холиноблокаторами. органах и тканях В эмбриональных клетках различных тканей активность 5-ДIII превышает активность Д. Эти наблюдения объясняют достоверно установленный факт наличия низкого уровня Т в недифференцированных или слабо дифференцированных тканях зародыша и плода и относительно высокий уровень рТ 3 , как результат его преимущественного образования из Т под действием Д. В процессе развития активность Д возрастает, а активность 5-ДIII уменьшается, что приводит к изменению соотношений уровней Т и рТ 3 в тканях и крови на противоположные. Причины этого неизвестны, однако предполагается, что ими могут быть действие глюкокортикоидов, возрастание удельного веса аэробного метаболизма при воздушном дыхании и др. Координация развития различных тканей в процессе онтогенеза (на примере метаморфоза) зависит от тканеспецифичной экспрессии генов Д и 5-ДIII. Особое значение для метаболизма тиреоидных гормонов имеет печень. Это обусловлено высокой скоростью кровотока в ней (1500 мл/мин) и прохождением через сосуды печени около 30% минутного объема крови. Стенка печеночных капилляров хорошо проницаема для комплексов белок-Т 4 , так как эндотелий здесь формирует межклеточные фенестры. Соотношение Т 4 :Т 3 в печени составляет, в то время как во внепеченочных внутриклеточных пространствах. Отсюда предполагается, что в печени человека сосредоточено около 30% внетиреоидного пула Т. Заодно прохождение Т через печень, около 2% его количества превращается в Т и подсчитано, что печень в норме обеспечивает образование около 40% объема дейодированного Т во всем организме или около 70% объема Т 3 , образуемого за сутки (36 нмоль/д). Но этот показатель зависит от размера печени (а точнее количества гепатоцитов), скорости поглощения Т гепатоцитами, превалирующим типом 5'- или 5- дейодиназной активности. Уже упоминалось, что при циррозе печени, когда число и масса гепатоцитов уменьшаются, уровень Т в крови снижается. Причинами этого могут быть снижение скорости поглощения печенью T 4 , изменение баланса активности 5'-дейодиназ и 5- дейодиназы, а также скорости конъюгации йодтиронинов. Печень имеет меньшее значение в образовании рТ 3 , основным источником которого являются другие ткани. Во время голодания, при хронических обструктивных заболеваниях легких, хронической сердечной недостаточности, сахарном диабете повышен уровень НЭЖК (неэстерифицированных жирных кислот) в крови, которые (особенно полиненасыщенные жирные кислоты) ингибируют связывание тиреоидных гормонов с транспортными белками крови. Это может быть одной из причин снижения уровня поглощения Т гепатоцитами и последующего уменьшения его Регуляция функции щитовидной железы 101 дейодирования в Т. Уменьшение поглощения Т гепатоцитами имеет место также при гипоальбуминемии и повышении уровня НЭЖК при многих других заболеваниях. Одним из важнейших органов, осуществляющих метаболизм тиреоидных гормонов и веществ, регулирующих функцию щитовидной железы, являются почки. Известно, что в крови кроме гормонов щитовидной железы и их производных, обнаруживаются значительные количества таких структурных аналогов йодтиронинов, как тетрайодтироуксусная и трийодтироуксусная кислоты. Ввиду трудности определения концентрации этих веществ в биологических жидкостях, их продукция, элиминация и метаболическая активность еще недавно оставались неизученными. Однако, с появлением более чувствительных и специфичных радиоиммунных методов анализа и с получением меченых гормонов с высокими удельной активностью и чистотой отмечается значительный прогресс в понимании метаболизма и функции тиреоидных гормонов. Имеющиеся данные указывают на то, что печень и почки обладают в пересчете на массу большей активностью превращения Т в Т, чем любая другая внетиреоидная ткань. Монодейодирование Т с превращением его в Т было обнаружено в различных препаратах почечной ткани млекопитающих разных видов, включая изолированные почечные канальцы. В почках было обнаружено и превращение Т в рТ 3 Хотя фактор, определяющий монодейодирование Т в почках, и не выделен в чистом виде, многие данные, полученные на почечной (и печеночной) ткани, указывают на его ферментную природу. Эту точку зрения подтверждают наблюдения о зависимости реакции дейодирования от времени и температуры, равно как и о ее насыщаемости, оптимуме рН и изменчивости в зависимости от концентрации белка и субстрата. Дейодирование наружного (фенольного) и внутреннего (тирозинового) колец Т в почке могло бы осуществляться различными ферментами или ферментными системами, хотя существуют данные об участии только одного фермента. Он присутствует, вероятно, в клетках различного типа, но особенно в большом количестве - в канальцах коркового вещества. Попытки определить субклеточную локализацию этого фермента производились в основном на ткани печени. Дейодиназа наружного кольца была выделена в сочетании с маркерами плазматических мембран и микросомальной фракции. Аналогичные данные получены на почечной ткани. Хотя данных о функционировании этого фермента в почке довольно мало, эксперименты на печеночных гомогенатах указывают на то, что он является микросомальным ферментом со свойствами, весьма близкими к таковым дейодиназы наружного кольца. По-видимому, все другие йодтиронины (три, ди- и монойодтиронины), присутствующие в биологических жидкостях человека, распадаются под влиянием тех же дейодиназ наружного и внутреннего колец, что и Т. На Регуляция функции щитовидной железы почечных гомогенатах было прямо показано существование таких путей распада Т и рТ 3 Приведенные выше данные хорошо согласуются с представлением о почках как о важном регуляторе метаболизма тиреоидных гормонов у человека. Однако они ничего не говорят об относительной роли почек (по сравнению с другими внетиреоидными тканями) в общей деградации Т, Т и рТ 3 . Для более прямого ответа на этот вопрос были применены два других подхода. Во-первых, у здоровых людей проводились балансовые исследования с определением артериовенозных различий (АВР) в концентрации основных йодтиронинов. Приумножении АВР на величину почечного кровотока можно получить данные о почечной продукции (или экстракции) гормонов. Для Т, Т и рТ 3 установить АВР в почке не удалось, что свидетельствует о незначительности вклада почек в метаболизм этих соединений. В отличие от них можно легко наблюдать экстракцию Т и Т почками, составляющую в среднем 1,2 и 2,2 мкг/сут соответственно. Это покрывает 10 и 25% суточной продукции указанных метаболитов. Нельзя, однако, безоговорочно трактовать приведенные данные как свидетельство незначительной роли почек в метаболизме Т, Т и рТ 3 Из-за высоких величин почечного плазмотока определение небольших, но важных величин АВР может быть затруднено. Кроме того, балансовые исследования позволяют регистрировать только результирующие различия. Иными словами, по крайней мере, для Т и рТ 3 в почках вполне могли бы одновременно существовать их продукция и поглощение, протекающие с существенными, но близкими скоростями. Роль почек в метаболизме тиреоидных гормонов оценивали также по экскреции тиронинов с мочой. При одновременном определении их концентрации в плазме можно рассчитать почечный клиренс. Суточная экскреция Т составляет от 2 до 8 мкг или около 2% от общего количества Т, продуцируемого щитовидной железой и около 3% Т 3 , образующегося в организме за сутки. О почечной экскреции других тиронинов имеется гораздо меньше сведений. Для рТ 3 сообщалась величина, равная приблизительно 0,08 мкг/сут. На основании этих данных можно сделать важный вывод: переведя указанные величины в их молярные эквиваленты и приняв за общую суточную продукцию йодтиронинов щитовидной железой примерно 120 нмоль (Т и Т вместе, можно рассчитать, что общая экскреция неконъюгированных тиронинов, включая йодтиронины, покрывает всего лишь около 15% их продукции. В плазме йодтиронины присутствуют в основном в виде связанной с белками фракции, и очень незначительное их количество находится в свободном (или несвязанном) виде. Если исходить из того, что только несвязанные йодтиронины проникают через капиллярный барьер почечных клубочков и, что концентрации йодтиронинов в плазме и клубочковом ультрафильтрате одинаковы, то по результатам Регуляция функции щитовидной железы |