Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
119 При использовании йодидов для лечения тиреотоксикоза, при подготовке к операциями в других ситуациях эффективность йодидов, как правило, мало зависит от дозы, если таковая достигает порогового уровня наступления эффектов. В большинстве случаев достаточно поступления в организм 6 мг йода в сутки для получения выраженного тиреостабилизирующего эффекта по функциональными морфологическим показателям. С целью достижения быстрого угнетения функции щитовидной железы широко используется раствор Люголя, содержащей в стандартной капле 6,3 мг йода. Молекулярный йод, входящий в этот препарат, попадая в кишечник, восстанавливается до йодида и поступает в организм в ионизированной форме. Для купирования тиреотоксического криза йод обычно применяют в ударной дозе - 500 мг/сутки, хотя более целесообразными для этих целей считаются дозы порядка 50-150 мг. При угрозе поступления в организм радиоактивного йода для защиты от облучения щитовидной железы назначают калия йодид внутрь взрослыми детям старше 2 лет по 125 мг 1 разв день, до 2 лет- 40 мг вдень. Препарат принимают ежедневно до исчезновения опасности поступления в организм радиоактивных изотопов йода, ноне более 2-3 недель в связи с возможностью развития отрицательных эффектов йодида на функцию щитовидной железы при его длительном приеме. Токсичность Побочные реакции, вызываемые хроническим введением йодидов (йодизм), непостоянны ив большинстве случаев исчезают после отмены препаратов. Преобладают аллергические реакции - кожная сыпь, эозинофилия, в очень редких случаях - развитие шокового состояния. Накопление йода в тканях при назначении высоких доз йодидов может приводить к набуханию слюнных желез, изъязвлению слизистых полости рта, желудка и кишечника, конъюнктивитам, насморку, появлению металлического вкуса во рту. Прочие явления - тахикардия, дрожь, повышенная нервозность, бессонница, диарея (в возрасте старше 40 лет) бывают редко. Йодированные рентгеноконтрастные средства Кроме неорганического йода, для лечения гипертиреоидизма применяют йодированные органические рентгенококтрастные средства- йоподат натрия и йопаноевую кислоту, используемые при холецистографии. Хотя в основе действия этих препаратов лежит освобождение йода при их эндогенном дейодировании, в их эффекте есть и важная дополнительная компонента. Эти средства способны не только, как йодиды, ингибировать секрецию щитовидной железой Т, но и его конверсию в Т в периферических тканях, блокируя 5'- Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств дейодиназы. Последнее обстоятельство объясняет их способность быстро улучшать субъективное и объективное состояние больных при тиреотоксикозе. После приема йоподата внутрь в дозе 0,5 г один разв сутки уровень Т в крови падает на 60% через 24 часа ив течение суток может снизиться до нормы. Эти препараты малотоксичны и могут применяться хронически до 8 месяцев, хотя их действие, как и йодидов, со временем ослабевает. Основное их назначение - альтернатива йодидами тиоамидам при непереносимости последних, лечение тиреотоксикоза у новорожденных, применение в качестве вспомогательных средств при тиреотоксическом кризе. Представляет интерес тот факт, что органические соединения йода меньше, чем йодиды, влияют на захват радиоактивного йода, несмотря на высокое содержание йода в молекуле. Через 7 дней после прекращения приема этих препаратов способность к захвату радиойода восстанавливается до нормы. Рис. 4.2. Схематическое изображение строения сывороточного альбумина человека с указанием участков связывания рентгеноконтрастных средств. Радиоактивный йод Использование радиоактивного йода для лечения тиреотоксикоза основано на способности щитовидной железы избирательно накапливать любые изотопы йода в ионной форме в высоких концентрациях. Из всех существующих изотопов йода для терапевтических целей применяют только 131 I, являющийся бета- и гамма излучателем с периодом полураспада около 8 суток. Терапевтический эффект этого изотопа обусловлен эмиссией электронов с проникающей способностью Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств мкм гамма-излучение изотопа используется для контроля накопления 131 I железистой тканью. При оральном приеме в виде йодида натрия 131 I быстро всасывается, проникает в щитовидную железу, органифицируется и накапливается в коллоиде фолликулов. Поскольку деструктивные β- лучи с коротким пробегом в основном испускаются внутри фолликулов, локальному облучению подвергаются преимущественно паренхиматозные клетки, а окружающие ткани при этом практически не повреждаются. Для необратимой деструкции фолликулярного эпителия поглощенные дозы должны составлять 70-100 грей на грамм железы. Количество вводимого изотопа для обеспечения такой дозовой нагрузки рассчитывается индивидуально в среднем оно составляет от 4 до 10 мкКu. В течение нескольких дней после введения радиоактивного йода наступает деструкция паренхиматозной ткани щитовидной железы, проявляющаяся набуханием и некрозом эпителия, разрывом фолликулов, отеком, лейкоцитарной инфильтрацией и последующим развитием фиброза. При подборе адекватной дозы радиоактивного йода можно достигнуть полного или частичного разрушения патологически измененной ткани щитовидной железы без существенного повреждения окружающих тканей. Преимущества лечения радиоактивным йодом - простота применения, эффективность, безболезненность и низкая стоимость. Однако, проведение такой терапии требует высокой квалификации медицинского персонала. Поскольку при введении радиоизотопов йода не исключается опасность генетических повреждений, индукции лейкемии и опухолей, применение радиоактивного йода ограничивают возрастом старше лет. Отмечают, однако, что залет применения адекватных лечебных доз 131 I убедительных доказательств вышеназванных опасных последствий применения радиоактивного йода не получено. Главный недостаток терапии радиоактивным йодом - развитие гипотиреоидизма примерно в 50% случаев, для коррекции которого требуется пожизненное применение тиреоидных гормонов. Радиоактивный йод не применяют при беременности ив период грудного вскармливания, так как йод проникает через плаценту ив грудное молоко. Дополнительные сведения о влиянии йода на функцию щитовидной железы изложены в главе Симптоматические средства Кардиотоксические и многие другие проявления тиреотоксикоза - тахикардия, тремор, беспокойство, напряженность, потливость - обусловлены симпатомиметическими эффектами высоких концентраций тиреоидных гормонов, вызывающих повышение чувствительности органов-мишеней к адренергическим медиаторам Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств Поэтому в качестве дополнительных средств терапии тиреотоксикоза, особенно при тиреотоксическом кризе, применяют бета- адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, эсмолол) и симпатолитические средства (гуанетидин). Бета-блокаторы назначаются внутрь, но при необходимости могут вводиться и внутривенно (пропранолол, эсмолол). Пропранолол частично тормозит конверсию Т в Т и оказывает комплексное антитиреоидное действие. Для снижения частоты тахиаритмических осложнений тиреотоксикоза назначают также блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем). В качестве вспомогательных средств при тяжелом тиреотоксикозе применяют дексаметазон (0,5-1 мг внутривенно каждые часов, ингибирующий конверсию Т в Т, антипиретики и седативные препараты. Клиническое применение антитиреоидных средств и методы лечения различных гипертиреоидных состояний будут далее рассмотрены в клинической части настоящего руководства Другие средства, влияющие на функцию щитовидной железы Функция щитовидной железы подвержена влиянию многочисленных факторов, способных провоцировать гипер- и гипотиреоидизм. Многие заболевания и применение ряда лекарственных средств, кроме того, могут приводить к получению таких показателей состояния функции щитовидной железы при лабораторном исследовании, которые нередко интерпретируются как признаки эндокринных расстройств при фактическом эутиреоидном статусе обследуемого. Учитывая обширность этих вопросов, ограничимся рассмотрением некоторых фармакологических средств, влияющих на функцию щитовидной железы с позиций токсикологии и некоторых эвристических подходов. Выше уже отмечалось, что воздействие многих химических веществ, вызывающих снижение уровня тиреоидных гормонов в крови, приводит по механизму отрицательной обратной связи к усилению продукции ТТГ и развитию зоба - гиперпластической реакции ткани щитовидной железы. Эта по своей сути компенсаторная реакция реализуется при интактном состоянии центральных механизмов регуляции тиреоидной системы. Вещества, индуцирующие развитие зоба, - гойтрогены имеют важное экологическое и клиническое значение. К ним относятся и рассмотренные ранее специфические антитиреоидные средства, кроме йодидов и радиоактивного йода. Модуляторы функции щитовидной железы могут быть классифицированы по характеру их влияния на различные стадии образования, транспорт, метаболические превращения и действие тиреоидных гормонов (табл. 4.3). Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств 123 Табл. 4.3. Антитиреоидные средства. Точки приложения действия Активный транспорт ионов йода Йодирование тиреоглобулина (органификация йода) Конъюгация йодтирозинов Освобождение гормонов (эндоцитоз и протеолиз коллоида) Дейодирование йодтирозинов (реутилизация йода) Периферическое дейодирование йодтиронинов Транспорт, инактивация и элиминация гормонов Действие гормонов (агонисты, антагонисты) Средства Сложные моновалентные анионы: перхлорат, пертехнетат, флюороборат, тиоционат и др. Тиоамиды (пропилтиоурацил, метимазол, карбимазол) Производные анилина (сульфанил- амиды) Дигидроксифенолы (резорцинол) Йодиды, амиодарон Цитокины Тиоамиды, сульфаниламиды Соли лития Йодиды, амиодарон и др. Йодсодержащие средства соли лития Колхицин, цитохолазин В Цитокины Нитротирозины Пропилтиоурацил и его аналоги Йоподат, йопаноевая кислота Амиодарон Пропранолол, дексаметазон, Эстрогены, андрогены Индукторы микросомальных ферментов печени, наркотические средства, анальгетики Аналоги тироксина Амиодарон, фенитоин (?), фенобарбитал Свободные жирные кислоты (?), Бензодиазепины Блокаторы кальциевых каналов Жирным шрифтом отмечены индивидуальные химические соединения или лекарственные средства Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств Средства, влияющие на секрецию гипофизом ТТГ Естественными регуляторами секреции гипофизом ТТГ являются тиреолиберин (тиротропин-рилизинг гормон гипоталамуса) и тиреоидные гормоны Некоторые лекарственные средства в фармакологических дозах (табл. 4.4), действуя на гипоталамо- гипофизарном уровне, также могут снижать концентрацию ТТГ в крови, хотя и не так значительно, как, например, тиреоидные гормоны при гипертиреоидизме. Табл. 4.4. Ингибиторы секреции ТТГ. Препараты Допамин Дексаметазон Гидрокортизон Октреотид Дозы 1 мкг/кг/мин 0,5 мг/день 100 мг/день 100 мкг/день Этим свойством обладают допамин в кардиостимулирующих дозах, глюкокортикостероиды и октреотид - синтетический аналог соматостатина. Реакция ТТГ на введение этих препаратов обычно нестабильна, так как снижение уровня тиреоидных гормонов стимулирует компенсаторную секрецию тиротропина и баланс гормонов восстанавливается. Сходным влиянием на тиреоидную функцию, вероятно, обладают амфетамины (дофаминомиметики). Секреция ТТГ снижается также при стрессе и некоторых острых психических заболеваниях. В определенных клинических ситуациях управление секрецией ТТГ и ТРГ могло бы значительно расширить возможности терапии тиреоидной патологии, поэтому изыскание агонистов и антагонистов как естественных регуляторов функции тиреоидной системы может являться перспективным направлением фармакологии. Ингибиторы синтеза, секреции и метаболизма тиреоидных гормонов В настоящее время известны многочисленные агенты, ингибирующие различные стадии образования и метаболизма тиреоидных гормонов - поглощение и органификацию йода, конъюгацию йодтирозинов, эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина, реутилизацию йода, метаболические превращения гормонов в тканях, их транспорт в крови и выведение (табл. 4.3). Для большинства этих агентов влияние на щитовидную железу не является специфическими только отдельные из них используются в качестве антитиреоидных препаратов. Однако, все эти вещества представляют большой интерес с позиций токсичности, вызываемых ими побочных эффектов, затрагивающих функцию щитовидной железы, ив качестве инструмента для изыскания Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств 125 более эффективных средств управления функцией щитовидной железы. Ингибиторы транспорта йода Активный транспорт ионов йода в щитовидной железе конкурентно ингибируют моновалентные анионы сложного состава (ионные ингибиторы, размеры гидратированных ионов которых близки к размерам йодид-иона. К ним относятся перхлорат (ClO 4- ), тиоционат (CNS - ), флюороборат (BF 4- ), пертехнетат (ТеО 4- ), перренат (ReO 4- ). Все они являются потенциальными гойтрогенами. Наиболее активный ингибитор накопления йода в щитовидной железе - перхлорат. Еще недавно его применяли как эффективное антитиреоидное средство при болезни Грейвса и тиреотоксикозе, индуцированном амиодароном. Однако из-за опасности фатальной апластической анемии, случаи которой были зарегистрированы при использовании больших доз перхлората, теперь он применяется в основном в диагностическом тесте для оценки эффективности процессов органификации йода в щитовидной железе. Тест основан на том, что щитовидная железа, тироциты которой характеризуются недостаточностью этих процессов содержит больше свободного йода и больше его теряет при нагрузке перхлоратом. Таким образом, определение количества йода, выводимого с мочой из организма после введения перхлората является диагностическим тестом состояния процессов органификации йода. Особое значение как потенциальный гойтроген имеет тиоционат, способный блокировать не только транспортно и процессы органификации йода. Полагают, что тиоционат в последнем случае выступает как конкурентный субстрат для тиреопероксидазы в обеих контролируемых ею реакциях - йодирования тиреоглобулина и конъюгации йодтирозинов. Источниками гойтрогенных количеств тиоционата являются сигаретный дым, нитропруссид, а также некоторые виды овощей (капуста, турнепс, репа, маниока, содержащие цианогенные гликозиды. Обычно действие тиоционата из этих источников, как и прочих потенциальных гойтрогенов, нивелируется механизмами саморегуляции щитовидной железы. Однако, в зонах с эндемическим дефицитом йода пищевой тиоционат или тиоционат сигаретного дыма могут являться реальным фактором провокации или отягощения гипотиреоидизма и зоба. У курильщиков, возможно по той же причине, отмечено увеличение числа случаев зоба. Курение в период беременности может таким же образом неблагоприятно влиять на щитовидную железу у плода. Установлено, что содержание тиоционата в крови пупочной вены коррелирует с активностью курения материи увеличением относительной массы щитовидной железы новорожденных. Клинические наблюдения показывают, что длительное введение нитропруссида, используемого для контроля тяжелых гипертензивных Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств синдромов, нередко также ведет к развитию гипотиреоидизма, причиной которого считается генерация тиоционата при метаболизме этого препарата. Ингибиторы органификации йода Наиболее активные химические гойтрогены - производные тиомочевины, анилина и полигидроксильные фенолы, ингибируют включение йода в тиреоглобулин. Многие вещества указанного строения являются лекарственными средствами различного назначения, промышленными химическими реагентами или могут содержаться в некоторых растительных продуктах. Из них только тиоамиды, фармакологические свойства которых рассмотрены выше, применяются в качестве специфических антитиреоидных препаратов. Эффекты остальных веществ этих классов на функцию щитовидной железы имеют важное токсикологическое значение в медицине, экологии и быту. Примером опасного природного гойтрогена является гойтрин (5- винил-2-тиоксазолдион), попадающий в коровье молоко при поедании скотом зеленой массы и корнеплодов крестоцветных. Гойтрину, например, приписывают развитие эндемического зоба в Финляндии. Тиреотропной активностью, хотя и гораздо менее выраженной, обладают тиопентал, некоторые антибактериальные и гипогликемические средства из группы сульфаниламидов, димеркаптол, парааминосалициловая кислота, резорцинол. При длительном применении этих средств иногда отмечали развитие гипотиреоидизма и зоба, хотя причинно-следственные связи здесь до конца не ясны. Ингибиторы конъюгации йодтирозинов Процессы конъюгации йодтирозинов тесно связаны с йодированием остатков тирозина в составе молекулы тиреоглобулина и катализируется тиреопероксидазой. Специфическими ингибиторами этого процесса являются описанные выше тиоамиды (пропилтиоурацил, метимазол), оказывающие влияние на оба процесса, Метимазол более активно блокирует реакцию йодирования, пропилтиоурацил - конъюгации йодтирозинов. Кроме тиоамидов и других ингибиторов пероксидазы (сульфаниламидов, дигидроксифенолов) реакция конъюгации угнетается миноциклином и ионами лития, хотя последние больше влияют на секрецию гормонов. Пероксидаза тироцитов, ответственная за эти процессы, существует в двух формах, которые отличаются по чувствительности к тиоамидам разного строения. Ингибиторы секреции гормонов Специфическими ингибиторами эндоцитоза и протеолиза тиреоглобулина являются йодиды и йодсодержащие рентгеноконтрастные средства, используемые для исследования Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств 127 состояния гепатобилиарной системы, действие которых на щитовидную железу описано выше. В медицине с разными целями используют и многие другие йодсодержащие препараты, побочным результатом действия которых может оказаться угнетение функции щитовидной железы, в основе которого лежат эффекты йода как составного компонента этих веществ. К ним относятся антисептики, рентгеноконтрастные средства различного назначения и другие йодсодержащие препараты для приема внутрь и локального применения (йодид калия, йодохинол, амиодарон, йодированный глицерин, витаминные препараты с добавками йода и других минеральных веществ, и многие другие. Вероятность развития отрицательных эффектов на функцию щитовидной железы возрастает при длительном применении высоких доз этих веществ. Особенно он значителен при введении рентгеноконтрастных средств внутривенно и внутрь в дозах до 100-500 мл. Из этой массы контрастного вещества в организме в течение последующих 7-14 дней может высвобождаться до мг элементарного йода, способного индуцировать продолжительное состояние гипотиреоидизма. К агентам, угнетающим синтез и секрецию тиреоидных гормонов относится лития карбонат, применяемый длительными курсами для лечения маниакальных синдромов. Под влиянием лития помимо подавления стадии органификации йода, ингибируется резорбция и эндоцитоз коллоида и снижается освобождение Т и Т из тиреоглобулина. Поэтому примерно у 50% больных, длительно лечившихся карбонатом лития, развивается зоб, сопровождающийся в случаев клиническим гипотиреоидизмом. Участи этих больных зарегистрирован повышенный уровень аутоантител к щитовидной железе, что говорит о возможной индукции литием аутоиммунного тиреоидита. Поскольку процесс эндоцитоза и резорбции коллоида связан с функцией внутриклеточного движения, он может подавляться веществами, деполимеризующими актиновые нити - колхицином, цитохолазином В и подобными агентами. |