Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
Ингибиторы реутилизации йода Протекающая в тироцитах реакция дейодирования йодтирозинов, не подвергшихся конъюгации, имеет большое значение для сохранения йода. При наследственно обусловленных формах ферментопатии тирозиндейодиназы йод теряется в больших количествах в виде йодтирозинов и их производных. На этом фоне недостаточное поступление йода в организм может приводить к развитию гипотиреоидизма и зоба. Потенциальными ингибиторами реакции дейодирования йодтирозинов являются нитротирозины, под влиянием которых возникают описанные выше явления и признаки йодной недостаточности, обусловленные снижением пула реутилизированного йода Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств Ингибиторы периферического дейодирования йодтиронинов Реакции дейодирования йодтиронинов, осуществляемые дейодиназами I, II, и III типов были подробно описаны выше. Химические агенты, ингибирующие эти реакции, подразделяются на содержащие и не содержащие йод в своем составе. Первые из них преимущественно действуют на дейодиназы I и II типов и меньше дейодиназы III типа, вторые, в частности пропилтиоурацил, селективно снижают активность 5'-дейодиназы I типа. Активность дейодиназы типа также снижается при многих заболеваниях и под влиянием алиментарных факторов (табл. Наибольший практический интерес представляет ингибирование 5'- дейодиназы I типа, так как снижение активности этого фермента приводит к задержке превращения Т в Т и может способствовать купированию тяжелого тиреотоксикоза, или даже напротив, индуцировать гипотиреоидный статус. Кроме пропилтиоурацила такими же эффектами обладают йопадат натрия и йопаноавая кислота, применяемые с вышеуказанной целью. Табл. 4.5. Факторы, снижающие активность 5'-дейодиназы I типа. Препараты, алиментарные факторы, состояния Пропилтиоурацил Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства Бета-адреноблокаторы (пропранолол в высоких дозах) Глюкокортикостероиды Амиодарон Жирные кислоты Дефицит селена Острые и хронические заболевания Калорийная недостаточность (особенно дефицит углеводов) Алиментарное истощение Ранний постнатальный период К числу йодсодержащих средств, оказывающих тормозящее влияние на активность Д, относится также амиодарон - антиаритмическое средство, используемое в высоких дозах длительными курсами. У большинства больных, принимающих амиодарон, в сыворотке крови зарегистрировано повышение уровня свободного Т одновременно с понижением Т. Амиодарон оказывает и другие тиреотропные эффекты, которые будут описаны ниже. К нейодированным ингибиторам 5'-дейодиназы I типа относятся бета-адреноблокаторы, занимающее важное место в комплексной терапии гипертиреоидизма. Кроме симпатолитического действия, высокие дозы этих средств, в частности пропранолола, угнетают превращение Т в Т, что может вносить определенный вклад в их эффективность при купировании острого тиреотоксикоза Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств 129 Ингибиторами образования Т из Т в периферических тканях являются относительно высокие дозы глюкокортикостероидов, что является одним из оснований для их применения в комплексной терапии гипертиреоидизма. Модуляторы процессов инактивации гормонов Многие лекарственные средства с высокой липофильностью (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампин), галлогенированные пестициды и другие химические агенты индуцируют активацию ферментов печени, участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов. Например, в норме путем конъюгации метаболитов тиреоидных гормонов с глюкуроновой кислотой элиминируется около активных йодтиронинов. Воздействия, способные повысить скорость элиминации тиреоидных гормонов, могут привести к повышению секреции ТТГ и развитию зоба. Возможно по этой причине при длительном приеме фенобарбитала наблюдаются признаки гипертрофии щитовидной железы. Если прием фенобарбитала сочетается с поступлением в организм каких-либо других гойтрогенных факторов, может наступить некомпенсированное снижение уровня Т и развитие зоба. Это явление может иметь место при длительном приеме таких противосудорожных средств как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и лечении туберкулеза рифампицином на фоне гипотиреоидизма и заместительной терапии тиреоидными средствами. Доза Т в этом случае должна повышаться, чтобы компенсировать потери гормона, а при отмене этих препаратов заместительная доза Т должна соответственно уменьшаться. При гипертиреоидизме индукция метаболической инактивации тироксина, напротив, может быть даже полезной и вести к нормализации уровня Т в крови, улучшению объективного и субъективного состояния больных. Факторы, влияющие на процессы транспорта тиреоидных гормонов Свыше 99% Т и Т связываются в крови транспортными белками - тироксинсвязывающим глобулином (ТСГл) и транстиреином. Ряд факторов, изменяющих уровень этих белков или их связывающую способность, способны влиять на концентрацию тиреоидных гормонов в плазме (табл. 5.6). Основную роль в этом модулирующем эффекте играет ТСГл, фиксирующий 70% Т и почти весь Т Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств Табл. 4.6. Факторы, влияющие на процессы транспорта тиреоидных гормонов. Повышающие связывание Т 4 Системные факторы: Беременность Менструальный цикл Вирусный гепатит Обострение хронического гепатита Препараты: Оральные контрацептивы Эстрогены Тамоксифен Героин, метадон Клофибрат Митотан, флюороурацил Уменьшающие связывание Т 4 Андрогены Анаболические стероиды Глюкокортикостероиды Никотиновая кислота Фуросемид (>80 мг) Салицилаты (2 г/день) Фенилбутазон Мефенамовая кислота Фенитоин, карбамазепин Аспарагиназа Гепарин Наиболее значимыми индукторами повышения уровня ТСГл в плазме крови являются эстрогены, вводимые в организм с целью заместительной терапии или контрацепции. Уровень этих гормонов также повышен при беременности ив период менструального цикла. Эстрогены увеличивают включение в ТСГл сиаловых кислот, повышая его устойчивость к деструкции и способствуя накоплению в крови. Систематический прием этинилэстрадиола - главного компонента контрацептивов, индуцирует подъем ТСГл на 30-40% и общего содержания в плазме Т на 20-35%. При нормальной функции щитовидной железы эти сдвиги компенсируются саморегуляторными механизмами и эутиреоидное состояние организма не нарушается. Однако при лечении гипертиреоидизма у беременных женщин, лечебная доза Т из-за повышенного связывания гормона в плазме должна быть увеличена в среднем на 45%, чтобы не допустить компенсаторного увеличения секреции ТТГ и сопряженного развития зоба. Повышение содержания ТСГл в плазме крови отмечено также при длительном приеме героина, лечении метадоном, назначении противоопухолевых средств - митотана и флюороурацила. В отличие от эстрогенов, андрогены и анаболические стероиды снижают уровень ТСГл в крови и общее содержание Т. Эутиреоидное состояние при этом обычно не нарушается. Однако при лечении андрогенами рака молочной железы, протекающего на фоне гипотиреоидизма и лечении последнего тироксином снижение уровня ТСГл может быть клинически значимым. Сходное влияние на содержание ТСГл в плазме оказывают Глюкокортикостероиды и длительное применение никотиновой кислоты. Терапевтические дозы многих препаратов ингибируют связывание Т 4 и Т с белками плазмы. Этим свойством обладают фуросемид Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств 131 салицилаты и другие нестероидные противовоспалительные средства. После введения этих средств уровень в плазме свободного Т вначале может возрастать вследствие его конкурентного вытеснения препаратами из макромолекулярных комплексов. Последнее приводит к повышению элиминации гормонов ив итоге концентрация свободных гормонов, а вместе с ней и ТТГ устанавливаются на нормальном уровне. Аналогичное влияние на связывание тиреоидных гормонов оказывает гепарин, индуцирующий повышение в крови уровня свободных жирных кислот, которые ингибируют связывание гормонов с транспортными белками. Модуляторы действия гормонов Один из метаболитов Т - реверсивный Т, способен конкурентно ингибировать катаболический эффект Т, что, безусловно, может иметь важное регуляторное значение. Свойством взаимодействовать с рецепторами тиреоидных гормонов обладают и некоторые лекарственные средства, для которых эти эффекты являются побочными. Так, амиодарон, наряду с другими его эффектами на функцию щитовидной железы, ингибирует связывание Т с ядерными рецепторами. Бензодиазепины (важнейшие седативные и анксиолитические средства, фенитоин и фенобарбитал угнетают секрецию ТТГ, действуя подобно Т 3 -агонистам на уровне тиротрофных клеток гипофиза. Действие фармакологических модуляторов эффектов тиреоидных гормонов может реализовываться на уровне процессов трансмембранного переноса гормонов в клетки-мишени. Эти процессы чувствительны к блокаторам кальциевых каналов (нифедипину, верапамилу, дилтиазему) и являются кальций-зависимыми. Ингибировать клеточный захват Т способны также бензодиазепины, которые, по имеющимся данным, могут взаимодействовать с мембранными переносчиками тиреоидных гормонов. Цитокины Известно, что введение интерферонов, интерлейкинов, колониестимулирующего фактора нередко сопровождается развитием преходящих гипо- и гипертиреоидных состояний. Механизм этих явлений далеко нераскрыт, однако показано, что интерфероны, интерлейкин-1, альфа-фактор некроза опухолей могут ингибировать йодирование и секрецию тиреоидных гормонов, модулируют образование тиреоглобулина и рост тироцитов. Не исключено также, что тиреотропные эффекты цитокинов обусловлены активацией аутоиммунных процессов повреждения щитовидной железы. Частота вызываемых ими нарушений функции щитовидной железы возрастает, если эти средства вводятся на фоне повышенного титра антител к структурам щитовидной железы. Вероятность аутоиммунных Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств осложнений наиболее велика после введения гамма-интерферона и интерлейкина-2. Глюкокортикостероиды Глюкокортикостероиды оказывают многостороннее влияние на щитовидную железу человека и животных. Дексаметазон при кратковременном приеме в высоких дозах и при длительной терапии в средних дозировках подавляет секрецию ТТГ, тиреоидных гормонов и ингибирует превращение Т в Т. Тиреомодулирующие эффекты дексаметазона при этом весьма вариабельны, зависят от характера тиреоидной патологии и ее выраженности. Другие глюкокортикостероиды обладают сходными эффектами. Амиодарон Во многих клинических исследованиях показано, что амиодарон при длительном введении в качестве антиаритмического средства в дозах мг в сутки довольно часто приводит к развитию гипо- или гипертиреоидизма. В основе этих разнонаправленных эффектов амиодарона лежит его многостороннее влияние на функцию щитовидной железы, метаболизм и эффекты тиреоидных гормонов. Высвобождающийся из молекулы амиодарона йод, который содержится в нем в количестве 75 мг на 200 мг вещества, способен ингибировать продукцию тиреоидных гормонов, и превращение Т в Т. Кроме того, не исключено, что он является конкурентным антагонистом Т на уровне рецепторов. Также, согласно клиническим наблюдениям, его применение может сопровождаться развитием аутоиммунного тиреоидита. Характер индуцируемых амиодароном нарушений функции щитовидной железы зависит от многих условий, в том числе достаточности или дефицита поступления йода в организм до начала лечения, наличия или отсутствия предшествующих нарушений функции щитовидной железы и других факторов. Большинство больных, длительно получающих амиодарон, остаются эутиреоидными, несмотря на сдвиги уровня Т и Т в плазме крови. Наиболее опасное осложнение терапии амиодароном - деструктивный тиреоидит, требующий немедленной отмены препарата ГЛАВА 5. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ Тиреоидные гормоны оказывают разностороннее влияние на клетки, органы и системные физиологические функции. Они влияют на метаболизм белков, жиров и углеводов рост, развитие и дифференцировку клеток и тканей организма функции центральной и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем. Очевидно, что такое разнообразие в действии тиреоидных гормонов на клетки различной тканевой принадлежности и специализации предполагает, что в основе механизмов их эффектов лежит способность влиять на ход фундаментальных внутриклеточных процессов. В период доминирования классической биохимии для поиска возможных молекулярных механизмов действия тиреоидных гормонов были предложены следующие, представляющие определенный исторический интерес, критерии соответствия предлагаемого ключевого процесса (точки приложения) искомому. Предлагаемая гипотеза должна объяснять причину длительной (продолжительностью несколько часов) активации метаболических процессов клетки и прогрессивное увеличение ответа в течение часов после введения тиреоидных гормонов. Затрагиваемый процесс должен объяснять причину увеличения активности анаболических путей обмена веществ при переходе организма из гипотиреоидного в эутиреоидное состояние. Влияние на этот процесс в культуре тканей должно проявляться при концентрациях гормонов, близких к сывороточным, те. 10 -7 М для общего Т и 10 -11 для свободного Т и, следовательно, близкой внутриклеточной концентрации Т 3 В течение длительного времени многие метаболические эффекты гормонов пытались объяснить их способностью разобщать в митохондриях сопряженные процессы окисления и фосфорилирования. Однако, это разобщающее окисление и фосфорилирование действие тиреоидных гормонов имеет место в эксперименте при действии на митохондрии гормонов в дозах не только превышающих их физиологический уровень, но и не встречающихся при увеличении их содержания в случае заболеваний щитовидной железы. В настоящее время интенсивно исследуются два взаимодополняющих подхода к объяснению механизмов действия тиреоидных гормонов влияние на ядерные внутриклеточные процессы и влияние на неядерные клеточные процессы. В любом случае под механизмом действия тиреоидных гормонов понимают последовательность событий иницируемых взаимодействием активной формы гормона со специфическими внутриклеточными рецепторами, которые ведут к характерному ответу клеточной системы Механизмы действия тиреоидных гормонов Концепция активного свободного гормона Тиреоидные гормоны тироксин (Т) и 3,3',5-трийодтиронин (Т, как и многие стероидные гормоны, в плазме крови находятся в связанной с транспортными белками форме, при этом лишь небольшая часть из общего количества гормонов, секретируемых щитовидной железой в кровоток, присутствует (в термодинамическом равновесии со связанной фракцией) в свободной, несвязанной форме. Использование достаточно простых физико-химических методов позволило охарактеризовать у многих видов млекопитающих, включая человека, специфические транспортные белки, связывающие тиреоидные гормоны тироксинсвязывающий глобулин (ТСГл) и тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА, транстиреин). Несмотря на присутствие в плазме крови в минорных количествах, благодаря сочетанию высокой аффинности и специфичности по отношению к тиреоидным гормонам, эти белки в нормальных условиях связывают более 90% йодсодержащих гормонов в крови. Другие сывороточные белки, в частности, альбумин, также связывают тиреоидные гормоны, однако с меньшей, чем специфические переносчики, аффинностью. Содержание альбумина в сыворотке крови в большом количестве обусловливает значимость фракции, связанной с этим белком, в том числе при ряде патологических состояниях (болезни печении др. Распределение гормонов между перечисленными тремя основными транспортными белками может изменяться при изменении концентрации гормонов или связывающих белков, например, при беременности или генетических дефектах продукции любого из компонентов. Описана точечная мутация (замена на стоп-кодон) гена, кодирующего синтез ТСГл, в результате которой пробанд характеризуется полным отсутствием этого белка, а тиреоидные гормоны в этом случае распределены между ТСПА и альбумином (без изменения тиреоидного статуса. Противоположное состояние, получившее название врожденная гипераффинность альбумина к тиреоидным гормонам, характеризуется появлением патологической формы альбумина в сыворотке крови. Измененный альбумин обладает большей, в сравнении с нормой, аффинностью к тиреоидным гормонам, что, однако, также мало отражается на их физиологических эффектах. Парадоксальное отсутствие изменений в действии тиреоидных гормонов при патологии их транспорта пробудило интерес к изучению роли связывающих белков плазмы в переносе гормонов к периферическим тканями органам. Более 30 лет назад была выдвинута пионерская по тем временам гипотеза о доминирующем значении свободной фракции гормонов на уровне микроциркуляторного русла ив реализации их действия на уровне клетки. Это предположение основывалось на факте корреляции метаболического статуса индивидуума с балансом между свободной и связанными фракциями гормона, а также участием гомеостатических процессов в поддержании термодинамического равновесия в распределении фракций гормона. Например, при беременности в состоянии эутиреоидизма или при генетическом дефекте продукции ТСГл концентрация свободного гормона остается в нормальных пределах, несмотря на драматические изменения в распределении связанной фракции. Эти наблюдения, а также Механизмы действия тиреоидных гормонов 135 установление сравнительной скорости диффузии тиреоидных гормонов и связывающих белков из крови в межклеточное пространство привели к следующим заключениям (1) тиреоидные гормоны поступают к периферическим тканям через сосудистую стенку в свободном виде (концентрация свободных гормонов в сыворотке крови определяет их биодоступность и скорость утилизации (3) гипоталамо-гипофизарные регуляторные связи в тиреоидной системе используют свободную фракцию гормонов как контролируемый параметр. Эти положения, применимые также к стероидным гормонами ряду других биорегуляторов (включая лекарственные средства, получили название концепция активного свободного гормона». Роль специфических транспортных белков. В течение последних лет огромный объем экспериментальных и клинических исследований представил несомненные доказательства в пользу концепции активного свободного гормона. Несмотря на это, принятие идеи об отсутствии физиологической значимости связанной формы гормона ставит вопрос о закономерности самого появления транспортных посредников и их специфичности. Помимо роли пассивного переноса, очевидно, транспортные белки выполняют стабилизирующую функцию, которая минимизирует колебания в секреции гормонов железой и наоборот, защищают чувствительные ткани от избыточного количества гормонов. Кроме того, связанные с белками гормоны не подвергаются клубочковой фильтрации и не выделяются с мочой. Однако, несмотря на очевидность существования биологически инертного, связанного с белками, сывороточного пула гормонов, первичная роль специфических транспортных белков остается неясной. Так, например, представители многих видов позвоночных (птицы, рыбы и земноводные) не имеют подобного сывороточного резервуара тиреоидных гормонов, что свидетельствует о возможном факультативном значении буферной функции. |