Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
Триацилглицеролы Триацилглицеролы являются одной из главных форм сложных липидов, запасаемых в жировых депо. При повышении уровня тиреоидных гормонов и активации липолитических процессов, количество липидов в жировых депо уменьшается. Интенсификация Влияние на процессы обмена веществ и энергии 155 гидролиза триациглицеролов в депо сопровождается не только повышением в плазме уровня неэстерифицированных жирных кислотно и глицерола. Последний используется, в частности, для реэстерификации триацилглицеролов, как субстрат для глюконеогенеза и увеличения синтеза триацилглицеролов в гепатоцитах. Уровень триацилглицеролов в плазме крови при гипертиреоидизме повышается. Введение животным Т сопровождается уже впервые сутки усилением потребления пищи и липогенеза, который достигает максимума на 4-5 сутки после введения гормона. Ускорение липогенеза наблюдается еще до усиления термогенеза и обусловлено экспрессией генов, кодирующих синтез липогенных ферментов и белков, имеющих непосредственное отношение к липогенезу, например, таких как белок печени S-14, ген которого экспрессируется уже через 10-20 мин после введения Т. Первоначальное усиление тиреоидными гормонами синтеза жирных кислот и их включения в состав сложных липидов, усиленное использование глюкозы для липогенеза свидетельствуют о том, что тиреоидные гормоны способствуют запасанию жиров у животных для их последующего использования в качестве калоригенного источника, когда тиреоидные гормоны оказывают не липогенный, а, совместно с катехоламинами, липолитический эффект. Липолитическое действие, обусловленное активацией гормон- чувствительной липазы, ведет к гидролизу запасенных в жировых депо триацилглицеролов и к уменьшению общей массы запасенного в организме жира. Активация тиреоидными гормонами липазы, вероятно, является цАМФ-зависимым механизмом ее фосфорилирования, так как при этом не зарегистрировано повышения уровня мРНК этого фермента. Пока нет достаточно убедительных данных в пользу того, что именно катехоламины напрямую ответственны за повышение липазной активности под действием тиреоидных гормонов. Хотя интенсивность анаболических превращений липидов при гипотиреоидизме в целом превышает интенсивность их катаболизма, скорости синтеза и расщепления липидов понижены по сравнению со скоростями этих превращений липидов у эутиреоидных организмов. Понижение скорости катаболизма триацилглицеролов при сохранении нормальной скорости их синтеза является одной из причин повышения уровня этих липидов в крови. Холестерол Холестерол является одним из сложных липидов, изменение содержания которого также зависит от уровня тиреоидных гормонов. Общее содержание холестерола в организме определяется соотношением его анаболического (синтезируемого и поступающего с пищей) и катаболического (выводимого с желчью) пулов. Несмотря на уменьшение скорости синтеза холестерола при гипотиреоидизме, по- видимому, еще больше уменьшается скорость его экскреции с желчью Влияние на процессы обмена веществ и энергии В результате уровни в крови общего холестерола и холестерола липопротеинов низкой плотности возрастают. В противоположность этим изменениям, при гипертиреоидизме тиреоидные гормоны одновременно увеличивают как скорость синтеза холестерола, таки скорость его катаболизма и экскреции. В результате преобладания скорости катаболизма и экскреции над скоростью продукции уровень холестерола в крови при гипертиреоидизме понижен. Тиреоидные гормоны влияют на обмен холестерола и через обмен липопротеинов крови. Так, при гипотиреоидизме увеличивается концентрация в сыворотке крови холестерола липопротеинов промежуточной и низкой плотности, причем величина гиперхолестеринемии коррелирует со степенью выраженности гипотиреоидизма. Важнейшими причинами повышения уровня холестерола при этом состоянии являются уменьшение числа рецепторов липопротеинов низкой плотности и понижение активности печеночной липазы, что приводит к понижению эффективности превращения липопротеинов промежуточной плотности в липопротеины низкой плотности. Наблюдается также некоторое понижение концентрации в сыворотке липопротеинлипазы, что тормозит расщепление триацилглицеролов. Увеличение уровня тиреоидных гормонов сопровождается также снижением содержания в крови фосфолипидов. Поскольку хорошо известно, что при гипертиреоидизме, а также при тиреотоксикозе уменьшается уровень холестерола в сыворотке крови, представляется весьма заманчивым использовать тиреоидные гормоны в качестве лечебного средства при гиперхолестеринемии. Однако, при введении Т редко достигается понижение содержание холестерола, причиной чего может быть существование различных изоформ тиреоидных рецепторов. Кроме того, применение тиреоидных гормонов может сопровождаться их побочным негативным действием на сердечную деятельность. Поэтому перспектива использования тиреоидных гормонов при гиперхолестеринемии зависит от успешности решения проблемы такой модификации их структуры, чтобы избирательность действия гормонов на обмен холестерола в печени сохранилась, а действие на сердце было максимально щадящим Влияние на метаболизм углеводов Тиреоидные гормоны влияют практически на все звенья метаболизма углеводов. При повышении уровня гормонов они усиливают всасывание, синтез углеводов и их использование многими тканями организма. После приема углеводов у многих людей с гиперфункцией щитовидной железы уровень сахара в крови повышается за более короткий промежуток времени, чем при Влияние на процессы обмена веществ и энергии 157 нормальной функции щитовидной железы и превышает порог почечной экскреции углеводов. У них нередко обнаруживается глюкозурия. Тиреоидные гормоны усиливают поглощение глюкозы мышцами и другими периферическими тканями, что, вероятно, обусловлено их стимулирующим действием на механизмы транспорта глюкозы через плазматические мембраны и ферментные системы анаэробного и аэробного путей катаболизма глюкозы. Увеличение скорости потребления глюкозы сопровождается усилением ее образования в печени за счет использования лактата, который образуется в больших количествах в результате активации анаэробных путей катаболизма глюкозы глицерина, уровень которого также возрастает за счет активации липолитических процессов в жировой ткани аминокислот аланина и глутамата, источником которых являются мышцы. Секреция инсулина может оставаться неизменной при гипертиреоидизме, но число инсулиновых рецепторов под влиянием тиреоидных гормонов уменьшается на мембранах жировых клеток и увеличивается на мембранах гепатоцитов. Противоположные изменения метаболизма углеводов имеют место при снижении уровня тиреоидных гормонов. Замедляется скорость всасывания углеводов из желудочно-кишечного тракта, поглощение глюкозы жировой и мышечной тканями. Остается нормальной реакция β-клеток поджелудочной железы на изменение уровня глюкозы в крови, но число инсулиновых рецепторов возрастает на мембранах жировых клеток, оставаясь неизменным в гепатоцитах. Уровень глюкозы в крови, как правило, не изменяется, а его понижение нередко связано с нарушением других эндокринных механизмов регуляции обмена углеводов Влияние на метаболизм белков Увеличение уровня тиреоидных гормонов, например, при тиреотоксикозе, ускоряет синтез и катаболизм белков, причем скорость катаболизма превалирует над скоростью анаболических превращений. В результате потеря азота превышает его поступление в организм и имеет место отрицательный азотистый баланс. При гипотиреоидизме скорость катаболизма тканевых белков ниже, чем при нормальной функции щитовидной железы. Метаболические сдвиги касаются белковых молекул крови, структурных белков клеток различных тканей. Снижение скорости катаболизма альбумина ведет к повышению его общего количества в организме и при гипотиреоидизме уровень этого белка в плазме крови возрастает. Вследствие повышения проницаемости капиллярной стенки для альбуминов эти белки диффундируют в межклеточную жидкость, в том числе в цереброспинальную жидкость, где уровень альбумина повышается. Изменение содержания альбумина в крови и внеклеточных жидкостях Влияние на процессы обмена веществ и энергии может приводить к перераспределению воды между внутриклеточными внеклеточным объемами. Нарушение катаболизма апопротеинов ведет к повышению в крови уровня липопротеинов низкой плотности, что в свою очередь способствует накоплению в крови избытка холестерола. Нарушение синтеза и катаболизма белков может привести к изменениям скорости окислительных процессов в митохондриях, активности ферментов печени, мышц и других тканей, что может оказать влияние на обмен различных веществ организма, например, углеводов и жиров. Повышение скорости катаболизма белков при гиперфункции щитовидной железы и особенно при тиреотоксикозе, увеличивает освобождение из белков мышц аланина и других аминокислот, которые становятся дополнительными субстратами для глюконеогенеза, скорость которого при этих состояниях возрастает. В результате потери мышечных белков при гипертиреоидизме и тиреотоксикозе может иметь место различная степень атрофии мышц и потеря массы тела, особенно если не увеличены общая калорийность пищевого рациона, содержание углеводов (как белокэкономящих субстратов) и белков. Одновременное нарушение синтеза коллагена, как важнейшего белка соединительной ткани, накопление в ней глюкозаминогликанов, главными компонентами которых являются гиалуроновая кислота и хондроитинсульфат, ведет при гипотиреоидизме к формированию измененных, гипергидратированных тканевых структур и развитию микседемы. Для гипертиреоидизма и тиреотоксикоза, сопровождающихся потерей коллагена, наоборот, характерно истончение кожи. Введение гормонов щитовидной железы при микседеме ведет к возрастанию уровня белков кожи, восстановлению их связей с мукополисахаридами, и повышенному продолжительному диурезу. У детей с пониженной функцией щитовидной железы введение небольших доз Т сопровождается стимуляцией анаболических процессов, положительным азотистым балансом. Введение больших доз гормонов щитовидной железы сдвигает баланс анаболических и катаболических процессов в сторону преобладания катаболизма, появлению в моче избыточного К, мочевой кислоты, гексозаминов. В отсутствие тиреоидных гормонов или при их низком содержании, наряду с торможением всасывания из кишечника многих веществ, тормозится всасывание витамина В, с последующим появлением анемии, тормозится превращение каротина в витамин А. Накопление каротина в крови может приводить к появлению желтоватой окраски кожных покровов, при этом склеры не желтеют, как это имеет место при желтухе. При гипертиреоидизме, когда общий уровень обмена увеличивается, необходимо поступление в организм большего количества витаминов Влияние на процессы обмена веществ и энергии Калоригенное действие тиреоидных гормонов Известно, что общий уровень энергозатрат организма может быть оценен по одному из его интегральных показателей - либо по скорости потребления кислорода, либо по скорости теплообразования. В первом случае исходят из того, что необходимое для жизнедеятельности количество метаболической энергии организм получает входе окисления питательных веществ. Поскольку кислород является обязательным участником окислительных реакций, то по скорости и объему потребления кислорода тканями можно судить об интенсивности обмена и его общей величине соответственно. При использовании в качестве показателя энергообмена скорости теплообразования и общего количества образованного тепла исходят из того, что образование тепла в организме является следствием превращения в тепло любых других видов энергии (например, механической, электрохимической, в которые ранее превращалась энергия химических связей окисленных питательных веществ. Скорость теплообразования и общее количество образованного тепла также позволяют судить об интенсивности обмена и его валовой величине, соответственно. В ходе биологического окисления химические связи питательных веществ разрываются и высвобождающаяся энергия преобразуется и частично запасается в виде новых макроэргических связей в молекулах АТФ. Эта часть метаболической энергии превращается в тепло при ее использовании на выполнение различных видов работы. Другая часть энергии химических связей молекул питательных веществ безвозвратно превращается в тепло входе биологического окисления. Количество молекул АТФ, синтезирующихся при биологическом окислении зависит от степени сопряжения процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях. В обычных условиях на 1 молекулу потребленного О синтезируется 3 молекулы АТФ. В суммарном выражении для случая окисления глюкозы это означает, что при превращении 1 молекулы глюкозы будет синтезировано 36 молекул АТФ, в макроэргических связях которых будет запасено определенное количество свободной энергии. Подсчитано, что коэффициент полезного действия окислительного фосфорилирования и образование АТФ, в зависимости от величины отношения РО (коэффициент сопряжения) может составлять максимальное значение - 78% при РО = 2,5 и минимальное - 62% при РО = Таким образом, при окислении 1 молекулы глюкозы от 22 до энергии ее химических связей будет безвозвратно потеряно на этапе окисления в виде так называемой первичной теплоты. Очевидно, что количество первичной теплоты, образующееся при окислении питательных веществ, также зависит от степени сопряжения процессов окисления и фосфорилирования Влияние на процессы обмена веществ и энергии При разобщении этих процессов образование первичной теплоты возрастает, а количество синтезированных молекул АТФ - уменьшается. Из приведенного примера видно, что разобщение процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях является одним из весьма эффективных способов быстрого увеличения образования тепла, не являющегося результатом выполнения работы. Ряд веществ эндогенного происхождения (белок термогенин, жирные кислоты; возможно, липопротеины низкой плотности) и экзогенного происхождения (динитрофенол) могут разобщать окисление и фосфорилирование в митохондриях. В противоположность реакциям образования АТФ при окислительном фосфорилировании, реакции и процессы, протекающие с использованием АТФ низкоэффективны, имеют низкий коэффициент полезного действия и сопровождаются большими теплопотерями. Так, КПД Na + /K + -АТФазы плазматической мембраны нейронов мозга составляет около 57%, а Са ++ -АТФазы плазматической мембраны нейронов мозга - около 42%. Коэффициенты использования АТФ в процессе сокращения миокарда составляют 10-30%, скелетных мышца КПД синтеза белков - лишь около При проведении подобных расчетов принимается во внимание, что практически весь потребляемый организмом кислород поглощается митохондриями и расходуется на протекающие в них процессы окисления. Однако, в последнее время установлено, что в стандартных условиях, при которых определяется величина основного обмена, митохондриями клеток поглощается лишь около 90% потребляемого организмом кислорода. 6,5-8,3% кислорода, потребляемого организмом, расходуется на процессы окисления жирных кислот в пероксисомах, а остальное его количество (1,7-3,5%) - на другие, протекающие вне митохондрий процессы окисления. Из общего объема кислорода, поглощаемого митохондриями клеток, лишь 80% сопряжено с процессами образования АТФ, а остальные 20% не могут эффективно использоваться для этих целей из-за постоянной утечки протонов через внутреннюю мембрану митохондрий и других процессов аутоокисления. В этой связи, по- видимому, реальная величина отношения РО в митохондриях составляет менее Подсчитано, что суммарные потери энергии, связанные с протонной утечкой могут достигать для целого организма около 20% величины энергии основного обмена. Давно известно, что введение в организм тиреоидных гормонов при заместительной терапии в случаях гипотиреоидизма, или их повышенный уровень при гипертиреоидизме или тиреотоксикозе может сопровождаться повышением потребления кислорода, усилением теплопродукции и даже небольшим повышением температуры тела. Для более точного понимания значения тиреоидных гормонов в процессах энерго- и теплообмена необходимо различать их влияние Влияние на процессы обмена веществ и энергии 161 на уровень основного обмена, и на уровень метаболизма организма в измененных условиях его существования (например при действии холода, ограничении приема пищи или переедании и др.). Чтобы ответить на вопрос, с чем может быть связан индуцированный тиреоидными гормонами термогенный эффект, необходимо проанализировать как влияют тиреоидные гормоны на скорость процессов, осуществляющихся с потреблением энергии АТФ; на митохондриальные процессы сопряжения окисления и фосфорилирования, те. на образование первичной теплоты как взаимодействуют тиреоидные гормоны с другими системами организма, активирующими обменные процессы и образование тепла, в частности, с симпатоадреналовой системой. В действии тиреоидных гормонов необходимо различать кратковременный компонент, связанный с влиянием на внеядерные структуры клетки, и долговременный компонент, связанный с влиянием гормонов на ядро. Для проявления гормональных эффектов после возрастания в организме уровня тиреоидных гормонов требуются определенные различные промежутки времени. Это зависит оттого, реализуется ли это действие на уровне ядра (геномном уровне) или на негеномном уровне. Если в первом случае для проявления эффектов требуется часы и сутки, то во втором - минуты или часы. Окислительные процессы, идущие с потреблением кислорода и синтезом макроэргических соединений, осуществляются главным образом в митохондриях клеток организма, где энергия химических связей питательных веществ превращается в энергию макроэргических связей в молекуле АТФ. Поскольку каждая клетка организма (за исключением эритроцитов и некоторых других) располагает собственным внутриклеточным аппаратом для аэробного окисления питательных веществ и синтеза АТФ, то стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на окислительный метаболизм клеток и тканей должно вести к увеличению потребления кислорода целостным организмом. Потребление кислорода организмом взрослого человека в условиях покоя составляет около 225-250 мл/мин. Оно близко к величине потребления кислорода для обеспечения энергетических потребностей взрослого человека в условиях основного обмена, который бы составил при указанных скоростях потребления кислорода 1575-1750 ккал/сутки. В условиях почти полного отсутствия действия тиреоидных гормонов в организме (например, при отсутствии щитовидной железы) величина основного обмена уменьшается до 40% (около 945 ккал/сутки), а потребление О при этом составляет около 150 мл/мин. При высоком избыточном содержании гормонов щитовидной железы максимальное увеличение уровня основного обмена может достичь +80% (3150 ккал/сутки), а потребление кислорода при этом может достигать 400 мл в минуту. Одним из косвенных показателей интенсивности обменных процессов при изменении уровня тиреоидных гормонов в крови Влияние на процессы обмена веществ и энергии является масса тела. В среднем вес пациентов, страдающих гипертиреоидизмом, ниже нормального на 15%, а его повышение является важным признаком положительной реакции на проводимую терапию. Процессы, контролирующие массу тела, трудно идентифицируемы в каждом конкретном случае. Среди них важное место принадлежит факультативному термогенезу, развивающемуся в ответ на действие холода или переедание. Усиление в этих условиях термогенеза достигается в бурой жировой ткани мелких животных и у новорожденных детей посредством стимуляции β 3 -адренорецепторов адреномиметиками и трийодтиронином. Синтезируемый при этом белок, разобщающий окисление и фосфорилирование, усиливает термогенез и рассеивание энергии в виде тепла. Недавно β 3 - адренорецепторы и мРНК белка-разобщителя были найдены у взрослого человека в глубине отложений белого жира, в желчном пузыре и поперечно-ободочной кишке. Эти находки свидетельствуют о возможности экспрессии и у взрослых людей генов специфических для бурой жировой ткани и возможности индукции трийодтиронином факультативного термогенеза. В ходе основного обмена организма образуется и используется та часть энергии метаболических процессов, которая необходима для поддержания его жизненно необходимых функций. Эта метаболическая энергия расходуется на процессы синтеза различных веществ, работу ионных насосов, работу, связанную с поддержанием на минимальном уровне функций кровообращения, дыхания, пищеварения, выделения. На осуществление этих функций в условиях покоя организм тратит энергию в виде АТФ, которая синтезируется в митохондриях клеток в количествах, необходимых для осуществления функции этих клеток. Подсчитано, что из общего количества синтезируемой клетками организма АТФ, в условиях основного обмена 25-30% АТФ используется для синтеза белков 19-28% для обеспечения работы Na + /K + -АТФазы плазматической мембраны 4-8% - для обеспечения работы Са ++ -АТФазы, 2-8% для работы дыхательных мышц, миокарда, гладких мышц сосудов, внутренних органов 7-10% - для осуществления глюконеогенеза; около 3% - для процессов образования мочи. Определенное количество АТФ расходуется для осуществления прочих процессов жизнедеятельности. Таким образом, ответ на вопрос почему повышается потребление кислорода митохондриями в условиях основного обмена можно получить, зная, какие функции клеток находятся под контролем тиреоидных гормонов и могут ли тиреоидные гормоны влиять непосредственно на клеточное дыхание и механизмы сопряжения дыхания и фосфорилирования в митохондриях. Ранее в этой главе уже было рассмотрено стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на такой высокозатратный процесс потребления АТФ, как синтез белков Влияние на процессы обмена веществ и энергии Влияние на активность натрий-калиевого насоса Поддержание разницы концентраций натрия и калия по обе стороны клеточной мембраны невозможно без функционирования энергозатратного механизма, получившего название натрий-калиевого насоса или натрий-калиевого антипорта. Сего помощью постоянно диффундирующий из клетки по градиенту концентраций ион К + , возвращается в клетку, а поступающий в клетку Na + выкачивается из клетки против его концентрационного градиента. На такой перенос ионов, осуществляемый против сил их концентрационных и электрохимических градиентов затрачивается в условиях основного обмена около 19-28% всей синтезируемой клетками АТФ. Однако, непрерывное функционирование этого насоса необходимо для поддержания постоянной готовности нервных, мышечных клеток, рецепторов отвечать на действие раздражителей, а также сопряженного с деятельностью Na + /K + -АТФазы переноса через клеточную мембрану других веществ, в частности йодид-иона, глюкозы, некоторых аминокислот и др. Согласно некоторым подсчетам, затраты энергии на удаление из клетки ионов Na + против его электрохимического градиента могут составлять от 20 до 45% от общих затрат энергии невозбужденной клетки. Подтверждением того, что повышение потребления кислорода под действием тиреоидных гормонов связано с активацией Na + /K + - АТФазы является факт, что ее селективный ингибитор уабаин (строфантин) может в этих условиях понижать скорость потребления кислорода. Кроме того, увеличение энзиматической активности Na + /K + - АТФазы после введения тиреоидных гормонов совпадает повремени с увеличением скорости потребления кислорода. Т 3 увеличивает как активность Na + /K + -АТФазы, таки число молекул этого белка-переносчика. Подсчитано, что около 40% увеличения потребления кислорода в печени гипотиреоидных крыс, вызываемого действием вводимого Т, связано с активацией натрий-калиевого насоса. При этом не обнаруживается существенных изменений в трансмембранной разнице концентраций Na + и К дои после гормонального воздействия. Поскольку разница концентраций ионов зависит от баланса двух противоположно направленных потоков - диффузионного и "насосного, то сохранение разницы концентраций, неизменной при активации одного из потоков, должно компенсироваться соответствующим усилением противоположного потока. Предполагается, что тиреоидные гормоны изменяют проницаемость плазматических мембран для минеральных ионов за счет изменения фосфолипидного состава мембран, параллельно с этим активируются процессы использования энергии Na + градиента для увеличения сопряженного транспорта через плазматическую мембрану других веществ Влияние на процессы обмена веществ и энергии Действие тиреоидных гормонов активирует Na + /K + -АТФазу не только в гепатоцитах, но ив скелетных мышцах, сердце. Повышение активности Na + /K + -АТФазы в этой связи может рассматриваться как компенсаторная реакция в ответ на более раннее повышение проницаемости мембраны для Na + и К, вызванное изменением состава и свойств фосфолипидов плазматической мембраны под действием тиреоидных гормонов. В этом случае одной из причин повышения активности АТФазы может также являться, изменение структуры и свойств липидного микроокружения АТФазы. Повышение активности Na + /K + -АТФазы может быть также результатом стимуляции трийодтиронином транскрипции генов и избирательного синтеза мРНК α- и β- субъединиц этого фермента. Влияние тиреоидных гормонов на транспорт Са |