Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
195 Предполагается, что Т в развивающемся мозге регулирует процессы внутриклеточной передачи сигналов и экспрессию генов, детерминирующих синтез белков митохондрий. В состоянии гипотиреоидизма понижается активность аспартат- аминотрансферазы, цереброзид-сульфотрансферазы, галактозил- трансферазы, трансферазы аминомасляной кислоты, тиамин- пирофосфатазы и инозитолфосфатазы, замедляется включение аминокислот в белки мозга. Повышение уровня тиреоидных гормонов сопровождается у взрослых животных увеличением в коре мозга числа мест связывания агонистов β-адренорецепторов и понижения числа мест связывания гамма-аминомасляной кислоты. Изменяется уровень содержания серотонина и субстанции Р. Практический интерес представляет факт увеличения при тиреотоксикозе числа опиатных рецепторов в мозге и снижение соответственно этому порога болевой чувствительности. Таким образом, очевидно, что тиреоидные гормоны могут непосредственно влиять на различные процессы не только развивающейся нервной системы, но и на нервные процессы у взрослых животных и человека. По-видимому, этим можно объяснить, что в мозге концентрация тиреоидных гормонов поддерживается в узких пределах колебаний. Повышение уровня тиреоидных гормонов при тиреотоксикозе может приводить к развитию нейропсихических нарушений, выражающихся в повышенной нервозности, возбудимости, дефиците внимания, памяти. С этим могут быть связаны развитие депрессивных состояний, тревожности, маний и гипоманий. Осложнениями тиреотоксикоза (при его более тяжелом течении) могут быть хорея, делирий, ступор, кома и судороги. Нередко такие пациенты первично обращаются к психиатру и только затем у них диагностируется тиреотоксикоз. При нормализации функции щитовидной железы улучшается психический статус этих пациентов. Улучшение состояния таких больных под влиянием дезметилимипрамина - селективного ингибитора пресинаптического захвата норадреналина также, по-видимому, связано с понижением поступления в мозг обоих Т и Т тиреоидных гормонов. Начальные изменения в психике и поведении человека при первичном гипотиреоидизме не являются специфичными для этого заболевания. Они проявляются в понижении способности концентрации внимания, запоминания, затруднении с выполнением арифметических действий ив понимании сложных вопросов, замедлении процессов мышления. Снижаются возможности выполнения различных повседневных действий. Пациенты становятся менее интересующимися другими и окружающим, теряют способности к обучению и решению новых задач. Замедляется речь, часты персеверации, замедляются моторные функции. Нарушаются процессы восприятия, что в последующем может приводить к появлению визуальных и других форм галлюцинаций. При тяжелых формах гипотиреоидизма могут развиться сонливость, летаргия, ступор и Системные эффекты тиреоидных гормонов коматозное состояние. Среди различных психических нарушений (психозов, злобности, галлюцинаций и других) преобладают депрессивные состояния. При электроэнцефалографическом исследовании этих пациентов обнаруживается снижение амплитуды волн θ- и ритмов. Укорочены третья и четвертая стадии сна. Около 10% пациентов, поступающих на прием по поводу депрессий, имеют субклинические формы гипотиреоидизма. Среди показателей, характеризующих у них функцию щитовидной железы, наиболее часто обнаруживается небольшое повышение в сыворотке крови уровня общего ТУ каждого четвертого пациента обнаруживаются повышение уровня ТТГ и усиление ответа ТТГ на введение ТРГ, даже если концентрация Т находится в пределах нормы. Применение Т в качестве лечебного средства совместно с трициклическими антидепрессантами ускоряет выздоровление части пациентов. У пациентов, у которых монотерапия антидепрессантами неэффективна, дополнительное применение Т позволяет достичь улучшения их состояния. У больных депрессивными заболеваниями (преимущественно женщин) с частыми циклическими формами их течения гипотиреоидизм обнаруживается в 25-50% случаев. Введение в терапию этих больных дополнительно к препаратам лития Т часто оказывается весьма эффективным. Карбонат лития и трициклические антидепрессанты изменяют метаболизм тиреоидных гормонов в мозге. Литий ингибирует активность Д дейодиназы. Механизмы влияния дефицита гормонов при гипотиреоидизме на функции взрослого мозга остаются не совсем ясными. Возможно, что ухудшение когнитивных и поведенческих функций является следствием гипометаболизма, характерного для гипотиреоидизма. Действительно, при гипотиреоидизме у взрослых мозговой кровоток может уменьшаться на величину до 38% ниже нормы, а потребление кислорода и глюкозы - до 27%. Возрастает дох раз сопротивление кровотоку в сосудах мозга Как уже упоминалось, от уровня Т в мозге зависит активность многих ферментных систем. Ядерные рецепторы Т в высоких концентрациях представлены в нейронах амигдалы и гиппокампа, коре головного мозга ив низких концентрациях в стволе мозга и мозжечке. В экспериментах на животных установлено, что ив мозге взрослых организмов состояние ядерных рецепторов Т и дейодиназная активность фермента Д зависят от уровня тиреоидных гормонов. Содержание различных субфракций внутриклеточных белков различается при гипо- и гипертиреоидизме, а активность протеинкиназ А и С по-разному регулируется при гипотиреоидизме в различных отделах мозга. В мозге таких животных имеет место изменение активности лизосомальных кислых фосфатаз и арилсульфатазы А, метаболизма ряда ферментных нейромедиаторных и рецепторных систем, например, обмена глутамата. Тиреоидные гормоны играют определяющую роль в регуляции синтеза многих белков и Системные эффекты тиреоидных гормонов 197 гликопротеинов мозга, регулируют поглощение нейронами и астроцитами аминокислот и 2-дезоксиглюкозы. Все это свидетельствует о том, что ив мозге взрослого организма тиреоидные гормоны играют определяющую роль в регуляции многих биохимических процессов, а нарушение содержания или метаболизма йодсодержащих гормонов в мозге может быть одной из причин, обусловливающих возникновение когнитивных, двигательных и психических и поведенческих расстройств. Около 50% трийодтиронина образуется в нейронах из Т под действием Д дейодиназы. Активность этого фермента возрастает при гипертиреоидизме. По-видимому, в мозге имеется независимый ауторегуляторный механизм, поддерживающий концентрацию тиреоидных гормонов в более узком пределе колебаний, чем это имеет место в сыворотке крови и других органах. Но выход содержания тиреоидных гормонов за эти пределы ведет в мозге к большим, чем в любом другом органе, изменениям его метаболизма и функций. Одним из важных факторов, определяющих результаты влияния избытка или недостатка тиреоидных гормонов на функции мозга является состояние активности симпатоадреналовой системы. Активность норадренергических нейронов находится в обратной зависимости от функции щитовидной железы. Т угнетает активность дофамин β-гидроксилазы и, например, после введения в течение дней Т синтез норадреналина уменьшается в сердце на 30%, тогда как в мозге на 15%. Одновременно изменяется реакция серотонинергических и норадренергических рецепторных систем мозга. Так, после тиреоидэктомии уменьшается связывание лигандов β- и α 2 - адренорецепторов нейронами лимбической системы и повышается связывание лигандов серотонинергическими рецепторами нейронов коры и гиппокампа. Проведение после тиреоидэктомии заместительной терапии возвращает лиганд-связывающие свойства этих рецепторов к исходному уровню. Отмечаемое понижение чувствительности некоторых типов нейронов к норадреналину при гипотиреоидизме возвращается к исходному после введения экспериментальным животным Т 3 Возможно, что Т оказывает свой терапевтический эффект при депрессиях за счет коррекции отклонения уровня тиреоидных гормонов мозга от нормы. Это отклонение может быть результатом неспособности ауторегуляторных механизмов мозга поддерживать колебания уровня тиреоидных гормонов в мозге, когда уровень их в крови колеблется в широких пределах. Мозг регулирует свой уровень тиреоидных гормонов отличающимся от других тканей образом. Если содержание тиреоидных гормонов в периферических тканях зависит от уровня Т в плазме крови, то содержание этих гормонов в мозге зависит от уровня Т в плазме крови. Из клинической практики известно, что назначение антидепрессантов ведет к понижению уровня Т в плазме крови и это понижение обычно тем больше, чем более чувствителен пациент к антидепрессивной терапии. На этом основании был сделан Системные эффекты тиреоидных гормонов вывод, что депрессия может быть следствием относительного избытка Т 4 в мозге. Поэтому введение Т, понижая уровень Т в крови, приведет к его понижению ив мозге. Этими может объясняться один из механизмов его антидепрессивного действия. Не только эндогенный, но и вводимый экзогенно Т может оказывать эффектна норадренергическую и, возможно, на серотонинергическую системы, которые имеют отношение к развитию депрессивных состояний. Т оказывает стимулирующее влияние на норадренергические процессы, увеличивая активность β-адрено- рецепторов, чем, вероятно, также достигается терапевтический эффект при депрессиях. Кроме того, Т может оказывать лечебный эффекту пациентов, которые имеют субклинические формы гипотиреоидизма, как средство заместительной гормональной терапии. В состояниях гипотиреоидизма нарушаются функции не только центральной, но и периферической нервной системы. Они выражаются снижением скорости проведения нервного возбуждения, развитием полинейропатий, парестезии, потерей чувствительности и болевым синдромом. Среди наиболее часто подвергающихся воздействию нервных стволов отмечаются срединный нерв кисти (карпальный туннельный синдром, лицевой, локтевой, заднеберцовый и другие периферические нервы. Частота обнаруживаемых полинейропатий у пациентов с первичным гипотиреоидизмом достигает 33%. При исследовании биоптатов нервов в случаях полинейропатий обнаруживается дегенерация аксонов. Проведение заместительной гормональной терапии ведет к медленному исчезновению симптомов полинейропатий. Гипотиреоидизм у пожилых людей может сопровождаться появлением мозжечковой атаксии, при которой человек не может ходить или стоять без посторонней помощи. Атаксия проявляется тремором, дисметрией, общей дискоординацией движений. Речь становится дизартричной. Мозжечковая атаксия при гипотиреоидизме может также являться результатом атрофии нервной ткани Влияние на нервно-мышечную систему Продолжительное повышение уровня тиреоидных гормонов при тиреотоксикозе сопровождается развитием общей мышечной слабости и атрофии мышц. Кроме того, могут иметь место периферические параличи ив частности, локальный паралич мышц глазного яблока. Нарушение функции щитовидной железы может иметь патогенетическое значение в механизмах развития миастении беременных (myastenia У более чем 50% пациентов с тиреотоксикозом наблюдаются такие явления как понижение силы мышечных сокращений, легко возникающее чувство усталости на фоне различной степени атрофии мышц. Эти симптомы нередко пытаются объяснить общей потерей веса и развитием астении. Однако, на фоне общей мышечной слабости у Системные эффекты тиреоидных гормонов 199 части пациентов может развиться слабость прежде всего мышц нога у других — слабость мышц плечевого пояса. Больше страдают не дистальные, а проксимальные группы мышц конечностей. Редко страдают мышцы лица, глотки, гортани, языка. В редких случаях наблюдается нарушение функции дыхательной мускулатуры, причем сила, развиваемая дыхательными мышцами, обратно пропорциональна уровням Т и Т в крови. Мышечная слабость обычно пропорциональна тяжести и продолжительности тиреотоксикоза, но при этом никогда не приобретает характера общего паралича. В противоположность другим видам миопатий, при тиреотоксической миопатий сохраняются живые сухожильные рефлексы, а фаза релаксации мышц укорочена. Однако, это не является характерным для всех пациентов. Основой развития мышечной слабости при тиреотоксикозе являются изменения метаболизма в мышцах. Так, интенсивность окислительных процессов в мышечных клетках понижается на 21%, а активность ферментов гликолиза — на 37%. Увеличивается скорость катаболизма белков, что ведет к уменьшению мышечной массы и площади поперечного сечения мышц. При выполнении физической работы, когда сердечный выброс увеличивается, артериовенозная разница содержания кислорода в крови, притекающей и оттекающей от мышц уменьшается, что свидетельствует о понижении, а не увеличении, как это имеет место при физической нагрузке у здоровых, коэффициента утилизации кислорода. При этом до 25% возрастает концентрация молочной кислоты в плазме крови. Тиреоидные гормоны ускоряют энергообмен в мышцах, оказывая сильное воздействие на окислительную активность митохондрий, синтез и катаболизм белков. Об этом свидетельствует низкий уровень экскреции креатинина с мочой и высокое соотношение 3- метилгистидин/креатинин. При исследовании биоптатов мышц при выраженном тиреотоксикозе обнаружено понижение на 30-40% доли красных мышечных волокон, повышение на 23% плотности кровеносных капилляров, понижение на 33% содержания гликогена и повышение на 32% гексокиназной активности. Имеют место нарушение нормальной структуры мышечных волокон, увеличение толщины и деструкция базальной мембраны капилляров мышц. Возрастает интенсивность поглощения глюкозы мышцами и ее аэробный и анаэробный катаболизм, усиливается скорость окисления липидов. Усиление общего метаболизма и катаболизма белка в мышцах является результатом аддитивного воздействия на него как повышенного уровня тиреоидных гормонов, таки адренергической активности. Такое воздействие способствует более ускоренному уменьшению общей мышечной массы и потере массы тела Системные эффекты тиреоидных гормонов При потере общей массы мышечных белков, возрастают число Na + /K + -переносчиков плазматической мембраны и количество митохондрий. Тиреоидные гормоны оказывают непосредственное, независимое от нервной системы, воздействие настроение и свойства белков миофибрилл, изменяя в мышце соотношение быстрых и медленных мышечных волокон в сторону превалирования первых. При электромиографическом исследовании обнаружено уменьшение продолжительности потенциалов действия и увеличение пропорции полифазных потенциалов преимущественно в проксимальных группах мышцу пациентов) ив дистальных мышцах (у 43%) у пациентов, страдающих тиреотоксикозом. Методами миографии у них обнаруживаются не только ослабление силы сокращений, но и потеря способности мышц суммировать отдельные сокращения в ответ на более частые электрические стимулы. У большинства пациентов при тиреотоксикозе обнаруживается укорочение времени продолжительности полурелаксации ахиллова рефлекса. Оно составляло 230 мс по сравнению с 322 мс у контрольной группы лиц того же возраста. Однако этот показатель плохо коррелирует с биохимическими показателями состояния функции щитовидной железы. В отличие от макроскопических атрофических изменений мышечной системы при гипертиреоидизме, при гипотиреоидизме объем мышц увеличен, но их сократимость замедлена. Мышцы при пальпации ощущаются твердыми, удлинены, хорошо развиты, как у атлетов. Движения при этом затруднены, в особенности их начало. Сухожильные рефлексы удлинены. Явления мышечной слабости могут наблюдаться у пациентов с первичным гипотиреоидизмом. Гистологические исследования биоптатов этих мышц обнаруживают изменения структуры мышечных волокон, характеризующиеся накоплением в них митохондрий, но при этом в большей части миоцитов волокон не обнаруживается признаков окислительной активности. Мышечные волокна могут атрофироваться или гипертрофироваться, в них накапливаются гликоген и другие полисахариды. На электромиограмме обнаруживаются полифазные потенциалы действия, гипервозбудимость, повторные потенциалы после рефлекторного ответа и низковольтные, короткой длительности потенциалы моторных единиц. Среди изменений биохимических показателей обращает на себя внимание значительное увеличение креатининкиназной активности, которая коррелирует с тяжестью гипотиреоидизма. Проведение заместительной терапии тироксином быстро возвращает этот показатель к норме Системные эффекты тиреоидных гормонов Влияние на сердечно-сосудистую систему Тиреоидные гормоны влияют на состояние всех компонентов сердечно-сосудистой системы и кровь и, таким образом, на гемодинамику. Повышение их уровня вызывает расслабление гладкомышечных элементов сосудистой стенки и уменьшение величины периферического сопротивления. Усиливая синтез структурных элементов миозина и повышая чувствительность адренергических рецепторов к действию катехоламинов, тиреоидные гормоны усиливают их положительное ино- и хронотропное действие на миокард. При повышенном уровне гормонов увеличивается сердечный выброс, систолическое давление крови, частота сердечных сокращений, сократимость миокарда. Тиреоидные гормоны способствуют увеличению объема циркулирующей крови, оказывая влияние на реабсорбцию натрия в почках и на содержание альбумина в межклеточной жидкости. Очевидно, что столь многообразные эффекты тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему и кровь не могут быть обусловлены каким-либо одним механизмом их действия. Тиреоидные гормоны оказывают эти эффекты через их действие на уровне ядра клетки, митохондрий, плазматической мембраны, а также вступая во взаимодействие с симпатоадреналовой системой и рядом других гормонов. Действие тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему ведет к изменению гемодинамики как в системных, таки в органных сосудах. Таким образом, тиреоидные гормоны не только способны непосредственно усиливать метаболизм на уровне клеток, тканей и целостного организма, но они же, для обеспечения возросших метаболических потребностей способны изменять гемодинамическую, дыхательную, дренажную и другие функции сердечно-сосудистой системы и крови, приспосабливая их к метаболическим потребностям организма. Изменения гемодинамики, вызванные действием тиреоидных гормонов, возникают в результате ответных реакций гладкомышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов и других эффекторов сердечно- сосудистой системы. Одной из наиболее ранних ответных реакций на введение тиреоидных гормонов человека и животных является уменьшение величины периферического сопротивления сосудов кровотоку. Эти гормоны, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки, вызывают расширение сосудов гладкомышечного типа. Добавление Т в культуру гладкомышечных клеток, не изменяет в них активность процессов фосфорилирования, что характерно для механизмов релаксирующего действия β- адреноблокаторов и ряда других сосудоактивных веществ. На этом основании предполагают, что механизм сосудорасширяющего действия тиреоидных гормонов отличается от механизма действия β- Системные эффекты тиреоидных гормонов адреноблокаторов. Однако, в опытах на экспериментальных животных показано, что вызванное введением Т расширение периферических сосудов частично ослабляется после введения этим животным β- адреноблокаторов. Вызванное действием тиреоидных гормонов усиление кровотока через кожу и мышцы ослабляется и под действием атропина. Их сосудорасширяющее действие может быть также результатом ответной реакции эндотелиальных клеток сосудов, выделяющих вещества, например, оксид азота, обладающие релаксирующим влиянием на гладкомышечные клетки сосудов. Т 3 влияет на выход Са ++ из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму гладкомышечных клеток и, возможно, ингибирует взаимодействие комплекса Са ++ -кальмодулин с ферментом киназой легкой цепи миозина. Это взаимодействие необходимо для активации киназной активности и фосфорилирования миозина, без чего невозможно осуществление сокращения гладкомышечной клетки. Расширение периферических сосудов после введения тиреоидных гормонов или при гипертиреоидизме может быть также результатом накопления в тканях продуктов метаболизма, активированного гормонами. Сосудорасширяющее влияние молочной кислоты, СОН +аденозина, К хорошо известно. Величина периферического сопротивления после введения людям Т 3 в дозе 10-50 мкг приводит к уменьшению на 50-70% величины общего периферического сопротивления. В результате расширения органных сосудов возрастает кровоток в коже, мышцах, почках и сердце, что способствует удовлетворению их возросших метаболических потребностей. Как известно, уменьшение величины периферического сопротивления кровотоку ведет к падению диастолического давления крови и запуску рефлекторных механизмов его стабилизации. Поэтому вслед за наиболее ранней ответной реакцией на действие тиреоидных гормонов - расширением периферических сосудов, и как следствие падением давления крови рефлекторно усиливаются хроно- и инотропные эффекты возрастает частота сердечных сокращений, систолический объем и фракция выброса. То, что эти реакции сердца имеют рефлекторную природу, подтверждается тем, что если после введения Т, предотвратить расширение периферических сосудов введением агонистов адренергических рецепторов (например, норадреналина) или антагонистов адренергических рецепторов (например, пропранолола), то хроно- и инотропные эффекты ослабляются или предупреждаются. Срочные рефлекторные изменения сердечной деятельности реализуются через воздействие на кардиальные механизмы медиаторов и гормонов симпатоадреналовой системы, повышающих частоту и силу сердечных сокращений, а также активирующих метаболизм в сердечной мышце, как энергетическую основу усиления сердечной деятельности. Катехоламины, в дополнение к усилению Системные эффекты тиреоидных гормонов |