Главная страница

Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты


Скачать 21.52 Mb.
НазваниеФундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
АнкорЩитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И..pdf
Дата08.05.2017
Размер21.52 Mb.
Формат файлаpdf
Имя файлаЩитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И..pdf
ТипКнига
#7310
КатегорияМедицина
страница31 из 38
1   ...   27   28   29   30   31   32   33   34   ...   38
Рис. 9.2. Макроскопическая форма щитовидной железы у представителей различных видов позвоночных.
Отметим здесь же ряд морфологических изменений,
сопровождающих эволюцию щитовидной железы. У взрослых форм представителей круглоротых и костных рыб железа находится в неинкапсулированной форме. Фолликулы располагаются в свободном состоянии, одиночно или малыми кластерами в подглоточной соединительной ткани, особенно много их походу вентральной аорты ив почках. Интересным представляется факт высокой частоты эктопического расположения щитовидной железы у рыб. Так, например,
наиболее частой является почечная локализация фолликулов, реже - в структурах глазного яблока, мозга, сердца, пищевода и селезенки. У
хрящевых рыб щитовидная железа впервые приобретает собственную соединительнотканную капсулу, ау высших позвоночных форм представлена одно- или двудольной инкапсулированной структурой Функция щитовидной железы и ее контроль у низших форм

Функционирующая щитовидная железа обнаруживается уже у таких примитивных форм как минога, у которой тиреоидные гормоны оказывают метаболические эффекты, подобные таковым у высшим позвоночных.
Быстрые изменения морфологической организации и функциональной перестройки, сходные с метаморфозом у земноводных, в той или иной степени претерпевают представители практически всех классов позвоночных и тиреоидные гормоны оказываются критическими для этого экстраординарного события. Так, угнетение функции щитовидной железы введением соединений радиоактивного йода у незрелых форелей
Развитие функции щитовидной железы
263
приводит к уменьшению размеров взрослой особи, усиленной пигментации, малой головной части, незавершенной дифференцировке половых органов, анемии и нарушению двигательной координации. Это состояние может быть сопоставимо с кретинизмом у млекопитающих. У
лососей изменения полового цикла наступают после миграции из пресной в морскую воду и сопровождаются резким повышением уровня сывороточного Т. После завершения периода размножения концентрация
Т
4
возвращается к своему обычному уровню.
Наиболее поражающий воображение эффект тиреоидных гормонов по индукции метаморфоза у некоторых земноводных впервые был описан в году. Показано, что метаморфозные изменения развиваются лишь при вхождении организма в предетерминирующую фазу развития. Т
4
,
очевидно, вовлечен в метаморфоз большинства земноводных.
Сопоставимые физиологические процессы отсутствуют у рептилий, птиц и млекопитающих.
Интересно отметить также наличие зависимости выраженности метаболических эффектов тиреоидных гормонов у пойкилотермных организмов от температуры окружающей среды. Так, например, Т
4
оказывает выраженное стимулирующее действие на обмен веществу ящериц при С, ноне влияет на эти процессы при акклиматизации животных к низким температурам. У ящериц, рыб, земноводных, черепахи змей секреторная активность щитовидной железы также обнаруживает зависимость от температуры, будучи максимальной при Си минимальной при СУ головастика Rana catesbeiana в период метаморфозных превращений сывороточные уровни Т и Т повышаются в 15 и 10 раз соответственно. Затем после своего пика, соответствующего ключевому этапу метаморфоза, концентрации тиреоидных гормонов снижаются до уровней взрослой особи. Пока не доказано участие ТРГ в реализации регуляторных влияний в тиреоидной системе у земноводных, так как отсутствует его эффектна секрецию ТТГ гипофизом у этих животных.
В метаморфозе земноводных принимает также участие пролактин, для которого показано угнетение некоторых событий, вызванных Т. Во всех случаях момент индукции метаморфоза совпадает повремени с максимально возможным специфическим связыванием тиреоидных гормонов с ядерными фракциями клеток, что свидетельствует о критичности этого события.
Специфическое связывание Т было продемонстрировано для ядер гепатоцитов миног, лососей и ряда земноводных. Выделенный рецептор по своим структурным характеристикам обладает подобием с формой рецепторов тиреоидных гормонов у млекопитающих.
Достаточно мало известно о гипоталамо-гипофизарной регуляции функции щитовидной железы у циклостом и хрящевых рыб, однако,
достоверно установлено полноценное функционирование гипоталамо- гипофизарно-тиреоидной оси у костных рыб, рептилий и всех высших форм позвоночных. У ряда животных контроль функции щитовидной железы осуществляется лишь гипофизом через секрецию ТТГ, однако доказана необходимость наличия гипоталамической продукции тиротропин-рилизинг гормона для запуска процесса метаморфоза амфибий. Хотя присутствие
Развитие функции щитовидной железы
тиротропин-рилизинг гормона показано в гипоталамусе как многих представителей позвоночных животных (например, крыс, цыплят, змей,
лягушек и их незрелых форма также атлантических лососей, таки ряда хордовых, его контролирующая секрецию ТТГ функция доказана лишь у млекопитающих и птиц. Тиротропин-рилизинг гормон лягушек не оказывает стимулирующего действия на продукцию ТТГ у этих организмов, однако обладает биологической активностью при введении крысам, обнаруживая дозозависимый эффект. Эти наблюдения позволяют заключить, что,
несмотря на то, что тиротропин-рилизинг гормон является достаточно эволюционно древней молекулой, его биологическая функция сформировалась, вероятно, лишь с появлением гомойотермных организмов.
Т
4
непосредственно ингибирует секрецию ТТГ у рыб, подобно аналогичному эффекту у млекопитающих. Функция щитовидной железы у этих животных угнетается под действием гипоталамического ингибирующего фактора, снижающего секрецию гипоталамусом ТТГ.
Гетеротопическая аутотрансплантация гипофиза, устраняющая ингибирующее влияние на него гипоталамуса в этом случае,
восстанавливала функцию щитовидной железы на прежнем уровне.
Продукция этого фактора стимулировалась положительной обратной связью, замыкаемой Т
4
Недавно были изолированы и секвенированы кДНК 16 различных селенодейодиназ представителей млекопитающих, земноводных, птиц и рыб. На основе полученных аминокислотных последовательностей проведен сравнительно-эволюционный анализ дейодиназной системы,
результаты которого представлены на рис. 9.4. Установлено наличие х типов дейодиназ у позвоночных, которые образуют 3 гомологичных семейства. Функциональные характеристики представителей каждого из семейств оказались сходными и близкими к таковым у млекопитающих, что свидетельствует о наличии тесной связи между структурой и функцией селенозависимых ферментов и о раннем появлении трех изоформ дейодиназ в эволюции позвоночных. Интересно также отметить, что семейство дейодиназы II типа более консервативно в сравнении с Д и Д (см. рис. Рис. 9.3. Эволюционное дерево селенодейодиназных семейств белков,
построенное на основе анализа аминокислотных последовательностей.
(Собственность Dr. Theo Visser).
Развитие функции щитовидной железы

266
9.3 Функция щитовидной железы в онтогенезе человека
Во время беременности функция щитовидной железы у матери остается нормальной, но концентрации общих Т и Т увеличиваются в сыворотке крови на 5 0 - 7 0 % после 1 2 - 1 4 недель беременности.
Причиной этого увеличения является двукратный прирост связывающей способности ТСГл, обусловленный стимулирующим действием на их синтез возросшего уровня эстрогенов. Концентрация в сыворотке крови свободных Т и Т остается в нормальных пределах в течение почти всего срока беременности. Содержание в сыворотке свободных T
4
и Т достигает верхнего предела нормы спои с по 37 недели гестации, что, вероятно, вызвано стимулирующим действием на функцию щитовидной железы ТТГ и хорионического гонадотропина, концентрация которых в это время достигает высокого уровня.
У беременных женщин вследствие увеличения скорости клубочковой фильтрации йодида возрастает его почечный клиренс. В
результате сывороточная концентрация неорганического йодида уменьшается, что необходимо учитывать при оценке состояния функции щитовидной железы у женщин, проживающих в регионах, где поступление йода с пищевыми продуктами и водой в организм составляет менее 50 мкг вдень. В этих условиях может развиваться абсолютная или относительная йодная недостаточность и компенсаторное увеличение щитовидной железы.
По мере своего развития плод нуждается вовсе больших количествах йодидов для синтеза тиреоидных гормонов, образование которых увеличивается во второй половине гестационного периода.
Йодиды в возрастающих количествах поступают в кровь плода через увеличивающуюся в размерах плаценту. Через плацентарный барьер в кровь плода йодиды "перекачиваются" активно и их накапливается в плазме крови плода враз больше, чем в плазме крови матери.
Дополнительное количество йодидов может образовываться в самой плаценте за счет их высвобождения из йодтиронинов при дейодировании последних дейодиназами II и III типов. Активность 5'-ДII
выше в хорионических и децидуальных оболочках плаценты, а активность Д обнаружена только в трофобластах. Кроме связи материи плода через кровь сосудов пуповины, они связаны также через амниотическую жидкость, которая является дополнительной средой для обмена веществами между двумя организмами. В
частности, обмен йодтиронинами в амниотической жидкости, отражает активность Д дейодиназы в плаценте и тканях плода. Реверсивный
Т
3
, Т и их сульфоконъюгаты составляют более 95% всех йодтиронинов амниотической жидкости. У плодов с отсутствием щитовидной железы или с врожденным гипотиреоидизмом, концентрация йодтиронинов в амниотической жидкости отражает прежде всего состояние функции щитовидной железы матери. Материнские йодтиронины могут проникать из амниотической жидкости в кровь плода
Развитие функции щитовидной железы
267
Отрицательная обратная связь в оси гипоталамус-гипофиз- щитовидная железа, как основа регуляции уровня гормонов в крови,
функционирует у беременных женщин нормально. Подтверждением этому является сохранение такого же уровня ТТГ в сыворотке крови беременных, как и у небеременных. Повышение функциональной активности щитовидной железы для обеспечения синтеза большего количества тироксина, достигается действием на нее хорионического гонадотропина, обладающего тиреотропной активностью. Образование этого гормона начинается на первой неделе после оплодотворения и достигает наивысшего уровняв конце первого триместра, после чего его продукция уменьшается. Вероятно, что дополнительная стимуляция функции щитовидной железы в эти сроки и позволяет обеспечить синтез большего количества тироксина для удовлетворения потребностей как материнского организма, таки плода, еще неспособного образовывать необходимый ему тироксин. Эта дополнительная потребность в тироксине при беременности составляет около 2 5 - 5 0 % от уровня потребности организма у эутиреоидных женщин.
Материнский тироксин может переходить через плаценту в кровь плода и таким образом оказывать влияние на развитие плода на ранних этапах, когда щитовидная железа плода еще не функционирует. Даже в более поздние сроки гестации, когда имеет место становление функции щитовидной железы плода, существенное количество тироксина,
циркулирующего в крови плода, поступает из материнского организма.
Вероятно, что это дополнительное количество гормонов, необходимое прежде всего для нормального развития нервной системы плода,
поступает в его организм от матери до тех пор, пока их образование не может быть обеспечено щитовидной железой плода. Роль органа,
регулирующего поступление необходимого плоду количества тироксина от матери, выполняет плацента. У женщин с гипотиреоидизмом или женщин, проживающих в эндемических по йоду регионах, нормальные условия развития мозга плода создаются тогда, когда концентрация свободного Т в сыворотке поддерживается на нормальном уровне. Это может достигаться либо дополнительным потреблением матерью препаратов йода или приемом ею необходимых количеств экзогенного
Т
4
В тканях плода представлены все три типа активных дейодиназ,
под действием которых происходит превращение Т за счет монодейодирования наружного фенольного кольца в активный Т. При монодейодировании внутреннего кольца Т превращается в реверсивный Т и Т и, таким образом, возможно, поддерживается определенный барьер против избыточного накопления активных форм гормонов в тканях плода. Основное количество Т метаболизируется в тканях плода и плаценте в Т и реверсивный Т, который в высоких концентрациях находится в сосудистом русле ив амниотической жидкости. Ткани отдельных органов, как, например, мозг могут превращать Т в Т, который оказывает свое локальное воздействие на
Развитие функции щитовидной железы
процессы развития мозга. В условиях, когда доступность тироксина для плода уменьшается, активность дейодиназы Д возрастает.
Предполагается, что изменение активности дейодиназы Д в ответ на изменение концентрации Т является одним из важнейших звеньев в гомеостатических механизмах регуляции образования Т в плаценте.
Принято считать, что гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось плода развивается в раннем онтогенезе независимо от влияния материнских гормонов. Плацентарный барьер непроницаем для ТТГ,
проницаем для ТРГ, но уровень последнего в сыворотке материнской крови слишком низок, чтобы оказывать существенное влияние на функцию тиреоидной системы плода.
Основные нейросекреторные структуры гипоталамуса и гипофиза плода гистологически определяются на 7 неделе. К 7 - 8 неделям развивается портальная система сосудов гипоталамуса, хотя ее окончательное формирование заканчивается на 30-35 неделях.
Тиротропин-рилизинг гормон обнаруживается в ткани гипоталамуса на 8-
10 неделях, что совпадает повремени с возникновением в переднем гипофизе специализированных клеток, в частности тиротрофов (между и 16 неделями. Тиреотропный гормон определяется в ткани переднего гипоталамуса с 10-17 недель.
Кроме выявления в ткани гипоталамуса, ТРГ гистохимически определяется в поджелудочной железе, кишечнике, плаценте. Так, в поджелудочной железе плода человека на 8 - 1 0 неделях его содержание составляет около 800 нг/мг. К 15 неделе, когда образование ТРГ в гипоталамусе возрастает, его содержание в поджелудочной железе составляет лишь 200 нг/мг и далее продолжает уменьшаться. Уровень гипоталамического ТРГ на 20 неделе эмбриогенеза достигает 50 нг/мг, а к рождению 500 нг/мг. Таким образом, можно предполагать, что ТРГ, вырабатываемый у плода вне гипоталамуса, может играть важную роль в регуляции секреции ТТГ
гипофиза плода до созревания нейросекреторных структур гипоталамуса.
ТРГ, как и другие нейрогормоны ядер медиобазального гипоталамуса, накапливаются в утолщениях аксонов и выделяются из них в кровь через аксовазальные синапсы, образуемые терминалями аксонов и стенкой капиллярных сосудов первичной капиллярной сети eminentia medialis. Эти нейрососудистые структуры формируются на 12-
16 неделях внутриутробного развития. Капилляры первичной сети объединяются в портальные вены, которые в составе ножки гипофиза спускаются в его переднюю долю, где снова распадаются на вторичную капиллярную сеть. Ее образование обнаруживается после 8 недели гестации.
Развитие функции щитовидной железы
269
Рис. 9.5. Схема организации гипоталамо-гипофизарных связей. (Пос изменениями. Портальная вена гипофиза служит для транспорта рилизинг-факторов, освобождаемых гипоталамусом, в гипофиз.
Супраоптикогипофизарный и паравентрикулярно-гипофизарный тракты проводят антидиуретический гормон и окситоцин в системную циркуляцию.
К этому времени ( 8 - 1 0 неделям) в базофильных аденоцитах - тиротропоцитах обнаруживается ТТГ, который накапливается в их цитоплазме в виде мелких гранул. По кровеносным капиллярам вторичной капиллярной сети, которые располагаются вблизи тиротропоцитов, к последним поступают стимулирующие (ТРГ) или блокирующие секрецию ТТГ факторы. Секреция ТТГ не является устойчивой - периоды ее усиления сменяются ослаблением.
Наибольшая секреторная активность гипофиза имеет место в период с по 35 неделю.
Можно считать, что морфологические и биохимические условия для функционирования центральных механизмов регуляции функции щитовидной железы на уровне гипоталамус-гипофиз создаются к неделям гестации, но эффективный гипоталамо-гипофизарный контроль функции щитовидной железы осуществляется, вероятно,
только к концу второй половины гестации.
Морфологически щитовидная железа приобретает характерную для нее форму и расположение в передненижней части шеи к концу недели эмбриогенеза. К этому времени ее масса составляет около мг. На й неделе в ней появляются фолликулы, а к 16-17 неделям происходит полная дифференцировка тканевой организации железы
Развитие функции щитовидной железы
В развитии железы выделяют 3 фазы преколлоидную, начальную коллоидную и фазу роста фолликулов. Последняя фаза имеет место с по 11 неделю эмбриогенеза и завершается формированием фолликулов, способных концентрировать йодиды и синтезировать тиреоидные гормоны. Этому предшествует формирование, начиная с недели, биохимических механизмов синтеза тиреоглобулина,
концентрации (11-13 недели) и органификации йода под действием фермента тиреопероксидазы. Железа начинает активно функционировать с 10-12 недели.
С 10 по 35 недели в сыворотке крови плода нарастает концентрация тироксинсвязывающего глобулина, что является следствием приобретения способности печени синтезировать этот белок. Стимулирующее действие на синтез этого белка оказывают также плацентарные эстрогены. Между уровнями Т и ТСГл существует положительная корреляция, нос увеличением сроков гестации уровень
Т
4
прирастает с большей скоростью и отношение Т
4
/ТСГл увеличивается. С увеличением сроков гестации возрастает синтез других тироксинсвязывающих белков.
Влияние гипоталамических и гипофизарных механизмов на процессы закладки и развития щитовидной железы остаются неизученными. Существует мнение, что развитие железы и ее функции в первую половину гестационного периода происходит скорее не под влиянием ТТГ, а возможно под влиянием инсулин-подобного,
эпидермального и других ростовых факторов, стимулирующих в этот период деление и рост тироцитов. ТТГ не определяется в крови до 8-
10 недель, а вплоть до 16-17 недель его концентрация остается очень низкой, затем повышается с 18 по 24 недели, оставаясь на уровне 10-
12 мкЕд/мл до рождения.
При сохранении постоянного, но более высокого, чему взрослых,
уровня ТТГ с 25 по 35 недели, содержание Т продолжает увеличиваться. Одной из причин прироста уровня тироксина является повышение чувствительности тироцитов железы к действию ТТГ за счет увеличения на мембранах тироцитов числа рецепторов и повышения аффинности этих рецепторов к ТТГ. В этот период и по морфологическим признакам отмечается наибольшая функциональная активность щитовидной железы она резко гиперемирована, тироциты контактируют с кровеносными капиллярами, гистохимические реакции свидетельствуют о высокой активности тиреопероксидазы и других ферментов, участвующих в синтезе гормонов. По-видимому, в эмбриогенезе по-иному осуществляется обратное влияние гормонов щитовидной железы на синтез ТТГ. Недостаточно ясно, однако,
который из гормонов Т или Т имеет большее значение в осуществлении регуляции уровня ТТГ вцепи обратной связи. Особо сложными эти взаимоотношения становятся к моменту рождения, когда,
например, уровень ТТГ резко нарастает до 10-15 мкЕд/мл сразу после рождения и падает до 2 мкЕд/мл спустя 4 суток после рождения.
Полагают, что одной из причин увеличения концентрации тиреоидных
Развитие функции щитовидной железы
1   ...   27   28   29   30   31   32   33   34   ...   38


написать администратору сайта