Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
271 гормонов ив частности, Т, является стимулирующее на их образование действие кортизола, уровень которого в это время повышается. Вероятно, в течение второго триместра беременности становление функции гипофиза, щитовидной железы и печени, происходит независимо, подтверждением чему являются факты параллельного увеличения уровней тиреоидных гормонов, ТТГ и тироксин- связывающего глобулина. Возможно, что последующее увеличение в более позднем периоде гестации содержания в крови Т С Гл достигающее на 30 неделе уровня, характерного для взрослого организма, является причиной повышения уровня тиреоидных гормонов, который в свою очередь отражает повышение функциональной активности щитовидной железы. Несмотря на это, концентрация общего и свободного Т в сыворотке крови плода всегда остается более низкой до рождения, чем после рождения. Обобщенные представления о сроках становления функции компонентов тиреоидной системы отражены в табл. Нарастание уровня ТТГ на 18-24 неделях совпадает повремени с уменьшением уровня ТРГ, секретируемого поджелудочной железой, и постепенным возрастанием секреции ТРГ гипоталамусом. Уровень ТРГ в сыворотке крови возрастает на порядок с приблизительно 50 нг/мл на неделе до более, чем 500 нг/мл к моменту рождения. Одновременно с изменением секреции ТРГ и ТТГ после 18 недели нарастает секреция Т 4 . Уровень свободного Т в сыворотке крови плода на 28 неделе достигает значений содержания Т, близких к таковым в крови взрослого. При этом не обнаруживается корреляции между уровнями свободного Т и ТТГ. Этот факт расценивается как одно из свидетельств, что в повышении уровня Т имеет значение созревание фолликулов щитовидной железы и повышение их чувствительности к действию ТТГ. Уровень Т в сыворотке крови плода достигает к моменту рождения мкг мл Развитие функции щитовидной железы Развитие функции щитовидной железы 273 Из приведенного рис. 9.6 видно также, что впервые часы после рождения сывороточный уровень Т резко возрастает до 14-15 мкг/100 мл и постепенно падает до значения 7-8 мкг мл к концу го месяца постнатального периода развития. Обращает на себя внимание динамика изменения содержания в сыворотке крови Т и рТ 3 . Уровень последнего медленно уменьшается, начиная с 26 недели с 250 нг/100 мл донг мл на ой неделе после рождения, после чего понижается до менее 50 нг/100 мл в течение 4-6 недель. Содержание Т 3 медленно нарастает с 30 недели, достигая уровня около 50 нг/100 мл к моменту рождения и чрезвычайно резко нарастает донг Развитие функции щитовидной железы мл впервые часа после рождения и затем экспоненциально понижается донг мл к 4 неделе постнатального периода развития, что более подробно отражено на рис. Высокий уровень рТ 3 у новорожденных может быть результатом дейодирования Т в плаценте и периферических тканях ив меньшей степени ускоренной секреции щитовидной железы. Последующее понижение уровня рТ 3 является также результатом отсутствия дейодирования Т плацентой после рождения. Рис. 9.7. Изменение уровней ТТГ, тироксина и его метаболитов в сыворотке крови плода и новорожденного Развитие функции щитовидной железы 275 Поскольку концентрация белков крови, связывающих тиреоидные гормоны, остается в периоде новорожденности относительно постоянной, то полагают, что причиной резкого увеличения в сыворотке концентрации свободных Т и Т является увеличение скорости их образования в щитовидной железе. Это подтверждается фактом значительного повышения впервые часы после рождения уровня ТТГ. Кроме того, поддержание высокого уровня Т в сыворотке крови в неонатальном периоде, вероятно, обусловлено увеличением скорости превращения Т в Т в различных тканях, но главным образом, в печении бурой жировой тканях. По-видимому, главной внешней причиной, обусловливающей увеличение уровня тиреоидных гормонов уже впервые часы после рождения, является стимулируемое под действием изменения температуры внешней среды по сравнению с температурными условиями внутриутробного развития, увеличение секреции ТТГ. Максимальный уровень ТТГ в сыворотке крови достигается через несколько десятков минут после рождения, после чего уровень ТТГ быстро понижается впервые сутки и затем это снижение замедляется. В результате температурной стимуляции функции щитовидной железы, опосредованной через центральные гипоталамические механизмы, ускоряется секреция ею Т и Т, пик концентрации которых наблюдается в течение первых 2 4 - 3 6 часов после рождения. Если уровень Т впервые часы определяется активацией его синтеза и секреции щитовидной железой, то более поздний повышенный уровень Т 3 ( 6 - 3 6 часов) обусловлен уже не только активацией функции щитовидной железы, но и повышением Д дейодиназной активности в печени, почках и бурой жировой ткани, обеспечивающей превращение Т 4 в Т 3 Секреция гипофизом ТТГ стимулируется и контролируется ТРГ гипоталамуса после 20 недели гестационного периода и на этом основании полагают, что с этого времени в тиротрофах гипофиза появляются специальные рецепторы ТРГ и формируются внутриклеточные системы передачи сигнала действия ТРГ. Секреция ТТГ к 20-26 неделям гестации находится также под контролем уровняв крови Т и Та последний, связываясь с ядерным Т 3 -рецептором ингибирует синтез мРНК тиротропина, уменьшает связывание ТРГ сего рецептором, число этих рецепторов и синтез ТРГ в гипоталамусе. Отношение концентрации свободного Т 4 /ТТГ и свободного Т 3 /ТТГ устанавливается у новорожденных на уровнях, характерных для взрослого, к концу первого или на втором месяце после рождения. На основании анализа динамики изменений содержания гормонов гормонов щитовидной железы, ТРГ и ТТГ (рис. 9.8 и 9.9) можно выделить в развитии плода человека переход из состояния сочетанного первичного гипоталамо-гипофизарного гипотиреоидизма, характерного для первого триместра, через период гипоталамического гипотиреоидизма в течение последней половины гестации, к состоянию установившейся функции щитовидной железы в конце го - начале го Развитие функции щитовидной железы месяца постнатального развития ребенка. Увеличение отношений концентраций в сыворотке крови свободных Т 4 /ТТГ и Т 3 /ТТГ может расцениваться как показатель усиления стимулирующих влияний ТРГ на функцию тиротропоцитов гипофиза в конце последнего триместра гестации. Рис. 9.8. Динамика изменения содержания тироксина, трийодтиронина и реверсивного трийодтиронина в сыворотке крови у недоношенных и родившихся в срок детей. У детей, родившихся с агенезией щитовидной железы или с грубыми дефектами синтеза тиреоидных гормонов, концентрация Т в сыворотке крови пуповины составляет 2 0 - 5 0 % от уровня концентрации этого гормона у здоровых новорожденных. Очевидно, что источником Т в этом случае является его трансплацентарный транспорт из материнского организма. Полагают, что Т, образующийся в мозге новорожденных из материнского тироксина, в определенной мере минимизирует отрицательное влияние гипотиреоидизма на развитие функций мозга в раннем онтогенезе. Кроме того, при гипотиреоидизме активность Д дейодиназы возрастает, а активность Д и Д дейодиназ понижается. Эти изменения способствуют превращению Т в Т преимущественно в нервной ткани. 5'-ДII дейодиназа играет важную роль в доставке Т в клетки тех тканей плода, развитие которых зависит от действия Т (гипоталамус, мозг, бурая жировая ткань. Д дейодиназа, присутствующая у плода в печени, мозге, коже и плаценте обеспечивает превращение Т в реверсивный Т ив Т. Вероятно рост во 2 триместре активности 5'-ДII и Д дейодиназ является причиной высокого уровня рТ 3 в сыворотке крови плода до рождения, а повышение активности Д Развитие функции щитовидной железы 277 дейодиназы причиной повышения концентрации Т в сыворотке перед рождением и сразу после рождения. Известно, что в этот период в крови пуповины обнаруживается высокая концентрация рТ 3 и сульфатированных Т, Т, которые не обладают в этих формах биологической активностью, но под действием тканевых ферментов - сульфатаз они могут превращаться в активные формы гормонов в печении мозге. Мало известно о динамике созревания рецепторов гормонов щитовидной железы в пренатальном онтогенезе у человека. Низкий уровень ядерных Т 3 -связывающих рецепторов обнаруживается в мозге плода на 10 неделе и повышается к 16-18 неделям. К 16-18 неделям эти рецепторы появляются в печени, сердце, легких. При этом а- изоформы рецепторов тиреоидных гормонов появляются раньше β- изоформ. Время проявления влияния тиреоидных гормонов на термогенез, активность ферментов печени, созревание мозга, метаболизм ростовых факторов приходится, главным образом, на первые недели постнатального онтогенеза. Таким образом, учитывая, что полное становление фолликулярной организации щитовидной железы заканчивается на 10-11 неделях и нарастание уровня Т в сыворотке крови имеет место после 20 недели, когда заканчивается формирование гипоталамо-гипофизарной оси центральной регуляции функции тироцитов и формирование обратной связи между тиротрофами и уровнем в сыворотке крови Т и Т, можно полагать, что во второй половине гестационного периода имеются все предпосылки для завершения формирования оси гипоталамус-гипофиз- щитовидная железа. Однако, полноценного механизма регуляции функции щитовидной железы у плода, по-видимому, не имеется. Это связано, в частности, с отсутствием у плода механизма саморегуляции функции щитовидной железы в зависимости от уровня потребления йода. Тироциты щитовидной железы плода еще неспособны изменять поглощение йода в зависимости от его количества, поступающего в организм. Этот саморегуляторный механизм изменения захвата йода щитовидной железой в зависимости от его уровня, помогающий противостоять блокирующему действию избытка йода на синтез гормонов, развивается после 36-40 недель. Щитовидная железа плода чувствительна к избытку йода, поэтому новорожденные, матери которых потребляли вовремя беременности большие количества йода, могут иметь врожденное увеличение щитовидной железы. Вторая половина беременности (с 20 по 35 недели) является критическим периодом становления системы, регулирующей функцию щитовидной железы. Для недоношенных новорожденных, родившихся ранее 30-32 недель, характерна гипотироксинемия и ее глубина обратно пропорциональна возрасту новорожденного. Например, при рождении в недель уровень Т составляет лишь около 50% от его нормального содержания. Пониженный у этих новорожденных уровень ТТГ и нормальная реакция образования и секреции гипоталамусом ТРГ в Развитие функции щитовидной железы ответ на действие экзогенных ТТГ или Т свидетельствуют о том, что причиной имеющейся у них гипотироксинемии является, вероятно, неполное становление эндогенных гипоталамических механизмов регуляции синтеза и секреции ТРГ, а также метаболизма тироксина. Рис. 9.9. Динамика изменения содержания ТТГ и тироксина в сыворотке крови недоношенных и родившихся в срок детей. Концентрация в сыворотке ТСГл у новорожденных приблизительно в 1,5 раза выше чему взрослых, что связано со стимулирующим влиянием на их образование эстрогенов, поступающих в кровь из материнского организма. Уровень транстиреина у новорожденных ниже его уровня у их матерей. Сывороточная концентрация транстиреина остается низкой до подросткового возраста, а концентрация ТСГл остается до этого возраста высокой. Концентрация общего Т 4 изменяется параллельно с изменением концентрации ТСГл, уменьшаясь в возрасте 1 4 - 1 5 лет. Активность дейодиназ у плода проявляется в ранние сроки. Так Д и Д дейодиназы проявляют активность во ом триместре, хотя активность Д дейодиназы проявляется только в ем триместре. Активацией Д объясняется прирост уровня Т в сыворотке крови к концу беременности на фоне довольно высокого содержания в ней сульфатированных форм Т, Т и рТ 3 , которые не разрушаются Д дейодиназой. Сульфатированные формы гормонов не являются биологически активными, но они являются локальным источником гормонов в тканях, обладающих сульфатазной ативностью (мозг, печень, почки. Кроме того, Д Развитие функции щитовидной железы 279 дейодиназа обеспечивает локальные потребности тканей в биологически активном Т за счет превращения Т в Т. Этот способ обеспечения потребностей тканей в Т под действием 5'-ДII приобретает особую значимость у плодов с гипотиреоидизмом, у которых активность Д и Д дейодиназ снижена. Резкие изменения в содержании тиреоидных гормонов, возникающие к концу беременности, и сразу же после родов обусловлены не только изменением уровня гормонов, регулирующих функцию щитовидной железы, нов значительной степени изменением активности дейодиназ в различных тканях. В частности, 5-ДIII дейодиназой, обеспечивающей превращение Т в рТ 3 в мозге, печени, коже, и плаценте поддерживается на высоком уровне содержание реверсивного Ту плода в этих органах. Лишь сменой активности дейодиназ: понижением активности Д и повышением Д и 5'-ДII можно объяснить снижение уровня рТ 3 после рождения и повышение уровня Т в сыворотке крови. Еще одной из причин понижения уровня рТ 3 у новорожденного может быть отсутствие такого мощного источника его образования, функцию которого выполняла плацента. В районах йодного дефицита уродившихся недоношенными наблюдается более высокая частота первичного гипотиреоидизма. Впервые недели жизни в сыворотке крови наблюдается сниженный уровень Т и повышенная концентрация ТТГ. В тоже время, при гипотиреоидизме у новорожденного имеет место повышение активности 5'-ДII и снижение активности Д и Д дейодиназ. Подобные изменения активности дейодиназ способствуют задержке Т в тканях мозга и защищают его в условиях дефицита тиреоидных гормонов. Большая часть Т под действием Д дейодиназы дейодируется в тканях и плаценте плода с образованием реверсивного Т. Как видно из рис. 9.9 высокий уровень сывороточного Т остается не только к моменту рождения, но ив раннем неонатальном периоде, постепенно снижаясь только со й недели. Повышение у плода активности Д дейодиназы к концу беременности отмечается в гипофизе и бурой жировой ткани, что обеспечивает поддержание в них активных процессов превращения Т 4 в Т. Уровень Т в сыворотке новорожденного положительно коррелирует с сывороточной концентрацией кортизона и катехоламинов, а введение кортизона или дексаметазона увеличивает уровень Т в сыворотке. В мозге плода Т превращается в Т под действием 5'-ДII дейодиназы, активность которой повышается в ем триместре. В мозге раньше, чем в других тканях обнаруживаются рецепторы Т, что дает основание полагать, что трийодтиронин играет важную роль в развитии мозга. В тоже время принято считать, что у детей, родившихся с агенезией щитовидной железы, развитие мозга в дородовый период протекает нормально. Дети рождаются нормального роста и веса, с нормальными размерами головы. Однако, если новорожденный в течение первых 45 дней не получил заместительной терапии гормонами Развитие функции щитовидной железы щитовидной железы, в дальнейшем произойдет необратимая задержка развития мозга и многих его функций уже в ранние месяцы жизни. Своевременная диагностика врожденного гипотиреоидизма у новорожденных и правильно проведенная ранняя (в течение первых недель) заместительная терапия тироксином (в дозах 10-15 мкг/кг ежедневно) предотвращает задержку развития мозга. Это доказано многолетним опытом стран, где проводится обязательный скрининг новорожденных по оценке состояния функции щитовидной железы и динамики состояния развития детей, в том числе функций мозга, после проведенной заместительной терапии. Показатели развития функций мозга по IQ тестам у детей, родившихся с гипотиреоидизмом, но адекватно пролеченных в ранний период (до 45 дневного возраста), сходны с нормальными. Если заместительная гормональная терапия у таких детей не проводилась или была проведена в более поздние сроки, то показатели IQ у них в возрасте 5-7 лет были ниже. По- видимому, тиреоидные гормоны имеют особо важное значение для развития мозга плода как в ранний период внутриутробного развития, так ив период нескольких последних недель до рождения и 2-3 летнего возраста. У детей, родившихся в состоянии гипотиреоидизма сочень низким уровнем сывороточного Т и очень высоким уровнем ТТГ в сыворотке при рождении, могут в будущем отмечаться более низкие показатели развития функций мозга по IQ тестам. В случае сохраняющегося гипотиреоидизма, у них может иметь место пониженный уровень обменных процессов, общая задержка роста и развития. Эти нарушения могут быть предотвращены или ослаблены при своевременной и адекватно проведенной заместительной терапии тироксином. Существуют различные точки зрения о причинах и значении резкого повышения уровней тиреоидных гормонов уже впервые часы после рождения. Действие холода на плод уже через 30 секунд непосредственно после рождения активирует быструю секрецию ТТГ, который стимулирует продолжительное высвобождение в кровь тиреоидных гормонов. ТТГ стимулирует также дейодиназную активность и превращение Т в Т в периферических тканях, но, как полагают, главным источником резкого прироста уровня Т немедленно после рождения является щитовидная железа новорожденного. Значение действия холода, как ведущего причинного фактора повышения концентрации тиреоидных гормонов впервые минуты и часы после рождения очень убедительно подтверждено в ряде экспериментов. Так, например, если родившихся близнецов ягнят непосредственно после кесарева сечения поместить в среды с разной температурой, то утех из них, которые помещены в среду с температурой 15 градусов средняя концентрация тироксина будет на выше, чему ягнят, помещенных в среду с температурой градусов. У последних не возрастает термогенная активность бурой жировой ткани. По-видимому это связано также с повышением в крови Развитие функции щитовидной железы 281 уровня катехоламинов, стимулирующих через адренорецепторы и симпатическую нервную систему функцию щитовидной железы, а также со стимулирующим действием кортизола. Состояние стресса, которое развивается под действием на новорожденного таких чрезвычайных для него раздражителей как механическое давление, тканевая гипоксия, боль, многоградусные перепады температуры, свет, звук, мощная афферентация со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, желудочно-кишечного тракта, ведут к повышению симпатического тонуса и стрессорному повышению в организме новорожденного уровня «аварийных» гормонов. Однако, по-видимому, их стимулирующего влияния на метаболизм, термогенез, функции сердечно-сосудистой и других систем организма новорожденного недостаточно для длительной адаптации его к новым условиям существования. Гормоны щитовидной железы способны оказывать мощное и длительное адаптационное влияние на многие функции и системы организма. Одной из таких жизненно важных для новорожденного функций является усиление термогенеза, которое может быть реализовано через ускорение базисных метаболических процессов (основного обмена) и активацию механизмов факультативного термогенеза, специально обеспечивающих усиление теплообразования. Именно от уровня тиреоидных гормонов зависят как интенсивность базисного метаболизма, таки термогенная функция бурой жировой ткани - единственной специализированной ткани у новорожденных, основной функцией которой является теплообразование. Чем выше сывороточный уровень Т и Т, тем выше уровень экспрессии генов в ядрах адипоцитов бурой жировой ткани, ответственных за синтез белка термогенина. Этот белок, обладающий свойством разобщать процессы дыхания и фосфорилирования, снижает тем самым синтез АТФ в митохондриях и увеличивает теплообразование. Т влияет на термогенез в бурой жировой ткани посредством модуляции 5'-ДII дейодиназной активности и экспрессии генов, управляющих синтезом термогенина. Полная стимуляция экспрессии этих генов достигается одновременным действием катехоламинов и тиреоидных гормонов. К моменту рождения это действие достигает своей наибольшей выраженности и стимулирует максимальную термогенную активность бурой жировой ткани в раннем постнатальном периоде. Повышенные уровни Т и Т перед рождением стимулируют экспрессию генов, контролирующих синтез тяжелой цепи миозина миокарда, способствуют увеличению сократительной функции сердечной мышцы, подготавливая ее к тем механическим перегрузкам, которые необходимо осуществить сердечному насосу в условиях драматических изменений в сердечно-сосудистой системе при рождении (изменение гемодинамики в результате отключения плацентарного кровообращения, открытия малого круга кровообращения, закрытия овального отверстия в межпредсердной перегородке и боталлова протока. Такой адаптации сердечно Развитие функции щитовидной железы сосудистой системы к новым условиям функционирования способствует, недавно выявленная, способность тиреоидных гормонов при повышении их уровня после введения в кровь расслаблять гладкие мышцы сосудистой стенки, снижать величину периферического сопротивления потоку крови и одновременно увеличивать объем сердечного выброса. Стимулируя образование сурфактанта, улучшая показатели внешнего дыхания и дыхательной функции крови, тиреоидные гормоны способствуют повышению оксигенации тканей новорожденного. Важным механизмом адаптационного действия тиреоидных гормонов в условиях прерывистого питания ребенка становится устанавливающаяся в организме ребенка зависимость между уровнем тиреоидных гормонов и поступлением пищи в организм. Особенности формирования в онтогенезе функции оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, созревающей в норме до рождения, объясняют ряд физиологических и патологических состояний, имеющих место в периоде новорожденности и раннем детском возрасте. Как это видно из рис. 9.8 и 9.9, уровень Т в крови плода достаточно быстро нарастает с 20 по 3 4 - 3 5 недели и более постепенно с 34 недели до рождения. Уровень ТТГ до рождения также снижен и, таким образом, у всех детей, родившихся недоношенными, имеет место преходящая гипотироксинемия, обусловленная гипотиреоидизмом гипоталамического генеза. Ее выраженность прямо пропорциональна продолжительности недоношенности: так, у преждевременно родившихся в возрасте 34-36 недель уровень общего и свободного Т на 10% ниже уровня тироксина у доношенных, а при рождении ранее 30 недель уровень Т снижен наиболее. При этом надо учитывать, что гипотироксинемия у недоношенных отражает хотя и сниженный, но соответствующий периоду развития плода уровень тиреоидных гормонов. Подобная гипотироксинемия не требует активной коррекции и по мере развития новорожденного, в течение 4-8 недель уровень Т достигает нормального значения. У детей, родившихся недоношенными, щитовидная железа поставлена в условия, когда ее пониженная функция должна тем не менее обеспечивать более высокие требования организма новорожденного со стороны метаболизма, кардиореспираторной, терморегуляционной и других систем организма. И хотя щитовидная железа недоношенного ребенка отвечает на потребности новорожденного организма реакциями, сходными с реакциями железы родившихся в срок, но амплитуда этих ответных реакций снижена. Так, пиковые значения повышения уровней ТТГ и Т впервые часы после рождения недоношенных являются более низкими. Это же касается и изменений уровня Т, значение которого достигает уровня доношенных только спустя несколько недель, когда скорость превращения Т в Т в печени возрастает. Низкий уровень Т может сохраняться в течение нескольких месяцев у недоношенных новорожденных, являясь одной из причин Развитие функции щитовидной железы |