Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
247 Антитела при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы Антитела к структурам щитовидной железы Циркулирующие антитиреоидные антитела, особенно к микросомальной фракции (антимикросомальные, АМА) и к тиреоглобулину (АТгА), обычно присутствуют у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. До недавнего времени для измерения уровня антител использовалась методика гемагглютинации, однако сейчас используются намного более чувствительные иммунологические методики. С появлением иммунологических методов термин антитела к тиреопероксидазе (анти- ТПО) был заменен на АМА. АМА определяются более чему пациентов с хроническими аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и почти у 100% людей с тиреоидитом Хашимото, более пациентов с болезнью Грейвса имеют положительные титры. Хотя АТгА более специфичны, чем АМА, их определение менее чувствительно и, следовательно, не так значимо в диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Повышенные уровни АМА также часто положительны при множестве других органоспецифических аутоиммунных заболеваний, например, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунная пернициозная анемия, синдром Шегрена, инсулинзависимый сахарный диабет и болезнь Аддисона. Кроме того, повышенные уровни АМА наблюдаются упрямых родственников людей с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Положительные титры антител наблюдаются при постнатальном тиреоидите. Низкие титры антител возникают транзиторно у некоторых пациентов после подострого тиреоидита. Не наблюдается увеличения тиреоидных аутоантител у пациентов с мультинодулярным зобом, аденомой щитовидной железы или вторичным гипотиреоидизмом. Показано, что у некоторых пациентов с тиреоидитом Хашимото и неопределяемыми тиреоидными антителами в сыворотке лимфоциты внутриорганной локализации продуцируют антитела к тиреопероксидазе. Тиреостимулирующие антитела Аутоиммунный патогенез болезни Грейвса был впервые заподозрен в середине х годов, когда введение сыворотки пациентов с болезнью Грейвса крысам приводило к увеличению поглощения радиоактивного йода щитовидной железой крыс. С тех пор применяется термин длительно действующий стимулятор щитовидной железы, ДДСЩ. Позднее ДДСЩ был охарактеризован как иммуноглобулин с константой седиментации 7S, а в последние годы разработано несколько методов определения ДДСЩ или тиреостимулирующих антител. Широко используются 2 типа методов - зависимый от продукции цАМФ и другой - радиоизотопный метод Исследование функции щитовидной железы основывающийся на ингибиторных свойствах иммуноглобулина в отношении связывания ТТГ. Оценка продукции цАМФ опосредуется тиреостимулирующим иммуноглобулином, ион определяем у 90-95% гипертиреоидных пациентов с болезнью Грейвса. С помощью другого метода (зависимого от ингибирования ТТГ-связывания) определяются как стимулирующие, таки блокирующие антитела. Они определяются у пациентов с болезнью Грейвса. Определение концентрации иммуноглобулинов, связывающих ТТГ-рецепторы тиреоцитов Самые ранние методики использовали различные модификации биологической пробы на мышах по Маккензи. Патологический гамма- глобулин с биологическими свойствами ТТГ имеет относительно длительную активность in vivo, поэтому получил название ДДСЩ. Метод позволяет оценить ДДСЩ-индуцированное освобождение тиреоидных гормонов из щитовидной железы мыши, предварительно меченых радиоактивным йодом. Присутствие ДДСЩ в сыворотке крови является патогномоничным признаком для болезни Грейвса. Однако, в зависимости от чувствительности метода, различный процент пациентов a priori имеет положительную реакцию на ДДСЩ. ДДСЩ может быть обнаружен в сыворотке пациентов с болезнью Грейвса даже при отсутствии тиреотоксикоза. Хотя это более характерно для пациентов с аутоиммунной офтальмопатией, особенно сопровождающейся претибиальной микседемой, ДДСЩ не вызывает этих осложнений и его уровень не коррелирует сих тяжестью или длительностью. ДДСЩ проходит через плаценту и может быть обнаружен транзиторно у новорожденных от матерей, имеющих патологический гамма-глобулин. Попытки улучшить методы определения тиреостимулирующих антител (ТСА) при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы привели к развитию нескольких методов in vitro, использующих ткани щитовидной железы животных и человека. При цитологическом анализе способность сыворотки крови стимулировать эндоцитоз в свежей тиреоидной ткани человека измеряется прямым подсчетом сформированных внутриклеточных капель коллоида. С использованием такой техники была продемонстрирована стимуляция активности щитовидной железы человека на образцах сыворотки пациентов с болезнью Грейвса, у которых не было выявлено активности ДДСЩ с использованием стандартного биологического теста на мышах. ТСА могут быть определены посредством измерения накопления цАМФ или стимуляции аденилатциклазной активности в клетках культуры ткани щитовидной железы человека и плазматических тиреоидных мембранах, соответственно. Накопление цАМФ в культуре клеток щитовидной железы линии FRTL5 крыс также используется в качестве оценки ТСА. Стимуляция освобождения Т из срезов ткани щитовидной железы человека и свиньи - еще одна форма оценки ТСА Исследование функции щитовидной железы vitro. In vitro оценка, использующая цитохимические методы, зависит от способности тиреостимулирующего агента увеличивать проницаемость лизосомальных мембран для хромогенного вещества, лейцил-β-нафтиламида, который затем реагирует с ферментом нафтиламидазой. Количественное определение производится методом сканирующей интегральной микроденситометрии. Недавно проведенное клонирование ТТГ-рецептора способствовало развитию метода определения ТСА in vitro с использованием клеточных линий, экспрессирующих рекомбинантный ТТГ-рецептор. Этот метод, основывающийся на выработке цАМФ, специфичен при измерении антител к ТТГ-рецептору человека, которые обладают тиреостимулирующей активностью, и, таким образом, отличается от методов, основанных на связывании ТТГ-рецептора (см. ниже), которые не могут дифференцировать антитела с тиреостимулирующей и ТТГ-блокирующей активностью. Соответственно, посредством использования определения рекомбинантного человеческого ТТГ-рецептора измеряется концентрация антител, играющих роль в патогенезе аутоиммунных тиреоидных расстройств и этот метод более чувствителен, чем использовавшееся ранее определение ТСА. Например, 94% образцов сыворотки были позитивны в отношении ТСА по сравнению с такими же образцами, оценивавшимися с использованием клеток Определение концентрации антител, ингибирующих связывание ТТГ Разработка методов определения концентрации антител, ингибирующих связывание ТТГ, совпадает с датой открытия еще одного класса патологических иммуноглобулинов у пациентов с болезнью Грейвса - иммуноглобулинов, которые обладают протективной активностью в экстракте щитовидной железы человека от нейтрализующей биологической активности ДДСЩ, протестированного на мышах. Этот агент, известный как ДДСЩ- протектор, является видоспецифичным, не обладающим биологическим влиянием на щитовидную железу мыши, но способен стимулировать человеческую щитовидную железу. Оригинальный метод определния его концентрации был весьма громоздким, что ограничивало его клиническое использование. Методы, использовавшиеся в последнее время, которые могут быть названы радиорецепторными методами, основываются на конкуренции патологических иммуноглобулинов и ТТГ за общие места связывания рецептора на тиреоцитах. Тест близок по принципу к радиоизотопным методам, стой лишь разницей, что нативный мембранный рецептор заменяет связывающие белки или антитела. Используются различные источники рецепторов ТТГ, включающие человеческие тироциты, их нативные или солюбилизированные мембраносвязанные формы и клеточные мембраны щитовидных желез свиней или жировых клеток Исследование функции щитовидной железы морской свинки. Так как методы не измеряют прямо тиреостимулирующую активность, определяемые патологические иммуноглобулины имеют различные названия, например, антитела, ингибирующие связывание ТТГ или тиротропин-замещающие иммуноглобулины Исследование функции щитовидной железы in Исследование поглощения радиоактивного йода Исследование поглощения радиоактивного йода проводится посредством орального приема препаратов изотопа йода (обычно с последующим измерением процента изотопа, захваченного щитовидной железой. Тест проводится через 24 часа после приема изотопа, хотя может быть выполнен раньше. До развития чувствительных и специфичных методов определения тиреоидных гормонов этот тест использовался в качестве дополнительного для дифференцирования гипер- и гипотиреоидных состояний с повышенным или пониженным поглощением радиоактивного йода, соответствующих. В настоящее время использование данного теста находит применение в дифференцировании гипертиреоидизма при состояниях повышенного или пониженного поглощения радиоактивного йода. Тест с использованием тиротропин-рилизинг гормона Внутривенное введение синтетического ТРГ приводит к повышению сывороточной концентрации ТТГ у здоровых людей. При избытке тиреоидных гормонов экзогенный ТРГ не увеличивает продукцию ТТГ. Основное использование ТРГ-теста состоит в оценке степени супрессии ТТГ ив дифференциальной диагностике вторичного (гипофизарного) и третичного (гипоталамического) гипотиреоидизма. Доступность методов определения ТТГ третьего поколения сильно снизила использование теста с использованием ТРГ, так как пациенты со сниженным уровнем ТТГ не отвечают на экзогенное введение ТРГ. У таких пациентов, однако, ТРГ-тест проводится посредством определения базального уровня ТТГ и затем определения уровней ТТГ на 30 и 60 минутах после внутривенного введения 200-500 мкг синтетического ТРГ (препарат Протирелин). Реакция ТТГ на введение ТРГ может отсутствовать или ослабляться у пациентов с тяжелыми заболеваниями и у пожилых людей (особенно мужчин, при назначении кортикостероидов или внутривенном введении допамина, или при депрессии. Тест супрессии функции щитовидной железы трийодтиронином Этот метод исследования функции щитовидной железы традиционно использовался в диагностике расстройств, связанных с Исследование функции щитовидной железы 251 нарушением контроля продукции гормонов щитовидной железы, таких как, например, болезнь Грейвса или гиперсекретирующая аденома щитовидной железы. В настоящее время используется довольно редко, хотя его проведение могло бы быть актуально у пациентов с подозрением нарушения механизмов саморегуляции функции щитовидной железы. Исследование заключается в определении базального уровня поглощения щитовидной железой препаратов радиоактивного йода, и повторяется после недельного орального приема 75-100 мкг ТУ людей в состояниии эутиреоидизма наблюдается угнетение (супрессия) процессов поглощения радиоактивного йода с показателями менее чем процентов от базального уровняв то время как нарушенная функция щитовидной железы проявляется недостаточной супрессией. Это исследование не следует применять у пожилых пациентов или у людей с подозрением на болезни сердца, чтобы не допустить развития приступа стенокардии или сердечной аритмии Получение изображения структуры щитовидной железы Сцинтиграфия щитовидной железы Изображение нормальной или патологически измененной ткани щитовидной железы может быть получено с использованием трех основных сцинтиграфических методов. с использованием радионуклидов, которые избирательно поглощаются и концентрируются тканью нормальной щитовидной железы, - таких как изотопы йода и 99m Тс, вводимый как пертехнетат ион. с использованием радиофармакологических препаратов, которые концентрируются преимущественно патологически измененной тканью щитовидной железы. флюоресцентным сканированием с использованием внешнего источника А, что не требует внутреннего применения радиоактивных препаратов. Каждый метод имеет свои специфические показания, преимущества и недостатки. Выбор конкретного метода сцинтиграфии и радиофармакологического препарата определяется целями диагностического исследования, возрастом пациента и доступным оборудованием. Сканирование с использованием препаратов радиоактивного йода не может проводиться у пациентов, которые недавно принимали йодсодержащие вещества. I 123 и 99 ТсО 4- являются радионуклидами выбора вследствие низкой радиационной нагрузки. также используется при общем сканировании тела для выявления функционирующих метастазов карциномы щитовидной железы Исследование функции щитовидной железы Для получения изображения используется огромное разнообразие технических средств. Стационарные гамма-камеры типа Anger, в сравнении с другими, дают полное изображение сканируемой области. Изображение затем передается на осциллоскоп, с которого возможно формирование поляроидной фотографии для постоянного хранения. Данные могут быть сохранены также на магнитной ленте. Использование камеры обеспечивает лучшее разрешение, но при этом весьма серьезное внимание должно быть уделено выбору позиции сканирования, так как любое смещение может приводить к значительному искажению получаемого изображения. Несмотря на формат дисплея, изображение должно воспроизводить как можно более точно анатомическую конфигурацию ткани, основываясь на избирательном накоплении радиоактивного препарата в той или иной части щитовидной железы. Косые и боковые проекции помогают в обнаружении холодных узлов, которые могут быть закрыты функционирующей тканью. При подозрении на загрудинный зоб должен быть выбран соответствующий изотоп, который бы обеспечивал визуализацию изображения через костные структуры. Одним из критических аспектов в корректной интерпретации изображений является расположение анатомических меток, позволяющих ориентироваться и оценивать размер. Пальпируемые образования также должны быть отмечены на изображении. С помощью гамма-камеры метки регистрируются посредством маркерных источников Со, расположенных в исследуемой области. Получение изображения щитовидной железы с использованием препаратов радиоактивного йода и 99m пертехнетата 99m ТсO 4- концентрируется, а все препараты радиоактивного йода накапливаются и связываются тканью щитовидной железы. В зависимости от фармакокинетических свойств конкретного используемого радиофармакологического агента, изображение распределения изотопа в щитовидной железе (или некоторых других тканях) получают в различное время после введения препарата через минут для 99m ТсО 4- ; 4 или 24 часа для 123 I - ; 24 часа для 125 I - и 131 I - ; 48, 72 и 96 часов при использовании 131 I - для поиска метастазов рака щитовидной железы. Изображение неизмененной щитовидной железы может быть наилучшим образом описано как бабочка с узкими крыльями. Каждое крыло представляет собой долю щитовидной железы, размеры которой у взрослых составляют 5±1 см в длину и см в ширину. Наиболее часто встречающиеся индивидуальные варианты нормы включают отсутствие перешейка щитовидной железы, увеличенный перешеек, выраженная асимметрия долей и наличие следовой активности (то есть мелких скоплений железистой ткани Исследование функции щитовидной железы 253 распространяющейся по направлению к перстневидному хрящу (пирамидальная доля. Последняя наиболее часто обнаруживается при состояниях, связанных с диффузной гиперплазией щитовидной железы. Наличие слюны в пищеводе вовремя сканирования с использованием 99m TcO 4- может симулировать пирамидальную долю щитовидной железы, но этот артефакт легко может быть устранен питьем воды. Основные показания для проведения радионуклидного сканирования щитовидной железы перечислены в табл. 8.8. В клинической практике сцинтиграфия наиболее часто используется для оценки функциональной активности изолированных узлов в щитовидной железе. В норме радиоактивный препарат достаточно равномерно распределяется в двух долях щитовидной железы. Это распределение сохраняется в увеличенной щитовидной железе при болезни Грейвса и может наблюдаться при тиреоидите Хашимото. Нередко точечное, неравномерное распределение может быть отмечено при тиреоидите Хашимото и иногда при болезни Грейвса, особенно после лечения препаратами радиоактивного йода. Области относительно уменьшенного и иногда увеличенного поглощения характерны для большого мультиузлового зоба. Традиционный радиологический медицинский жаргон определяет узлы как горячие, теплые и «холодные», соответственно их изотоп-концектрирующей активности относительно окружающей нормальной паренхимы. Горячие или гиперфункционирующие узлы обычно доброкачественные, хотя имеются сообщения о наличии рака в таких узлах. Холодные или гипофункционирующие узлы могут быть плотными или кистозными. Некоторые из них могут малигнизироваться, но большинство является доброкачественными. Эта дифференциация, однако, не может быть проведена посредством сканирования. Узел, функционирующий при сканировании с применением 99 ТсО 4- иногда может быть холодным при сканировании с использованием радиоактивного йода. Это может наблюдаться как при доброкачественных, таки при малигнизированных узлах. При этом может быть получено изображение лишь отдельной части в идентифицируемом автономном узле щитовидной железы, так как остальная часть щитовидной железы супрессирована. Поиск функционирующих метастазов щитовидной железы лучше всего проводить с использованием 2-10 мКu 131 I после иссечения нормальной ткани щитовидной железы и прекращения гормональной терапии, чтобы дать возможность уровню ТТГ подняться над верхней границей нормы. Назначение ТТГ в препаратах из тканей животных не рекомендуется, однако, рекомбинантный человеческий ТТГ может быть полезен при проведении сканирования без прекращения гормональной терапии. Поглощение изотопа может наблюдаться вне щитовидной железы у пациентов с лингвальными щитовидными железами и редко при овариальной кистозной тератоме, содержащей функционирующую тиреоидную ткань Исследование функции щитовидной железы Сканирование может быть использовано как дополнение при ТТГ- стимуляции и тесте Т 3 -супрессии для локализации супрессированной нормальной ткани щитовидной железы или автономно функционирующих областей, соответственно. Другие показания, помимо перечисленных в табл. 8.7, имеют сомнительную ценность и редко используются, принимая во внимание радиационную нагрузку, дороговизну и неудобства 123 I фотонная эмиссионная компьютерная томография также может быть полезна при оценке нарушений функции щитовидной железы. |