Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
227 Эутиреоидный Гипотиреоидный гипофизарная резистентность к тиреоидным гормонам Высокая концентрация ТСГл (врожденная или приобре- тенная) Т 4 -связывающий анормальный альбумин Эндогенные антитела к Т 4 Заместительная терапия только Т 4 Лечение D-T 4 Генерализованна я резистентность к тиреоидным гормонам Выраженная генерализованна я резистентность к тиреоидным гормонам Низкая концентрация ТСГл (врожденная или приобретенная) Эндогенные антитела к Т 4 Незначительно повышенный или нормальный уровень Т 3 Заместительная терапия Т 3 Дефицит йода Нерациональное лечение тиреотоксикоза Хронический тиреоидит Врожденный зоб Лекарства, конкурирующие с Т 4 за связывание с сывороточными белками (см. Табл.8.6) Недостаточность щитовидной железы Первичная (все причины, включающие разрушение железы, выраженную йодную недостаточность, врожденные дефекты гормонообразова ния) Вторичная (гипофизарная недостаточность) Третичная (гипоталами- ческая недостаточность) Нормальное состояние Высокая концентрация ТСГл (врожденная или приобретенная Изолированная периферическая тканевая резистентность к тиреоидным гормонам Повышенный уровень сывороточного ОТ при эутиреоидизме наблюдается при семейной дисальбуминемической гипертироксинемии Исследование функции щитовидной железы- аутосомно доминантном заболевании, которое характеризуется предпочтительным связыванием Т патологической формой сывороточного альбумина. Сывороточный уровень ОТ при этом остается в пределах нормы и лица с этим заболеванием сохраняют эутиреоидное состояние, что подтверждается нормальным сывороточным уровнем свободного Т и уровнем ТТГ. Повышенный уровень общего тироксина в сыворотке крови может также наблюдаться при выработке аутоантител к тироксину, что характерно для пациентов с тиреоидитом Хашимото или другими аутоиммунными заболеваниями, а также иногда для пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, связанной с доброкачественной моноклональной гаммопатией. Повышение уровня общего тироксина сыворотки происходит при наличии периферической резистентности тканей к действию тиреоидных гормонов, впервые описанной Refetoff и сотр. в 1967 году. У таких пациентов может быть увеличение щитовидной железы (зоб) и ряд неврологических нарушений, они могут также характеризоваться некоторым повышением подвижности поведенческих реакций (гиперреактивностью). Кроме того, при этой патологии, в отличие от других состояний или гипертироксинемии с нормальным метаболическим статусом, сывороточный уровень свободного тироксина также повышается. Тем не менее, пациенты с таким нарушением эутиреоидны. Ведение пациента с этим генетическим расстройством, хотя и редко, приводит к несоответствующему лечению гипертиреодизма. Нарушения функции других органов и систем (нетиреоидные расстройства) также могут сопровождаться повышенным сывороточным уровнем общего тироксина сыворотки. Например, неукротимая рвота беременных также часто связана с увеличенным уровнем общего сывороточного тироксина. При нетиреоидных расстройствах, сопровождающихся высокой концентрацией общего тироксина сыворотки, уровень тироксина обычно возвращается к норме в течение нескольких дней или недель при соответствующей терапии основного заболевания. Нетиреоидные расстройства могут быть также связаны с низкими уровнями общего сывороточного тироксина, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями и выраженными нарушениями функций внутренних органов. При улучшении общего статуса и последующем выздоровлении обычно уровень сывороточного общего тироксина возвращается к норме. В табл. 8.4 представлены основные причины эутиреоидной гипертироксинемии. Важно своевременно и точно диагностировать эти состояния, чтобы избежать бесполезного и несоответствующего лечения Исследование функции щитовидной железы 229 Таким образом, необходимо подчеркнуть, что уровень общего сывороточного тироксина не всегда отражает тиреоидный статус организма. Табл. 8.4. Основные причины эутиреоидной гипертироксинемии (гипертироксинемии без гипертиреоидизма). Состояние Избыток ТСГл Острые инфекционные заболевания 1 Нарушение связывания с альбумином Повышенный уровень ТСПА Применение некоторых лекарственных препаратов 2 Синдром периферической резистентности к тиреоидным гормонам Продукция аутоантител к Т 43 Сывороточные уровни [Т 4 ] СвТ 4 И N СвТ 4 N N N N [T 3 ] N N N СвТ 3 И N N N N [ТТГ] N N N N N N 1 Обычно транзиторные и протекают в легкой форме См. табл. 8.6. 3 Обычно при тиреоидите Хашимото. Обозначения: [T 4 ] - концентрация тироксина, СвТ 4 И - индекс свободного тироксина, СвТ 4 - концентрация свободного тироксина, Т - концентрация трийодтиронина, СвТ 3 И - индекс свободного трийодтиронина, [ТТГ] - концентрация тиреотропного гормона, ТСГл - тироксинсвязывающий глобулин, ТСПА - тироксинсвязывающий преальбумин, - повышенный уровень, - пониженный уровень, N - нормальный или неизмененный уровень Общий сывороточный трийодтиронин Концентрация общего трийодтиронина в сыворотке крови определяется посредством использования методов радиоиммунного анализа. Нормальная сывороточная концентрация общего трийодтиронина у взрослых составляет 80-190 нг/100 мл (1,2-2,9 нмоль/л). Половые различия невелики, но различия, связанные с возрастом, более выражены. В отличие от уровня общего тироксина, концентрация общего Т в сыворотке у новорожденных низкая и составляет около 50% от нормального уровня взрослого. В течение последующих часов концентрация общего трийодтиронина возрастает, достигая двукратного уровня взрослых и затем быстро снижается в Исследование функции щитовидной железы течение последующих суток до уровня верхней границы нормы взрослого, на котором сохраняется в течение первого года жизни. В последующем, поданным ряда исследователей, с раннего детства до поздней старости происходит постоянное снижение уровня общего Т 3 сыворотки. Возможно, это снижение связано скорее с превалированием нетиреоидных нарушений, чем с непосредственными возрастными изменениями функции тиреоидной системы. При интерпретации индивидуальных показателей относительно среднестатических границ нормы необходимо учитывать возраст пациента. Хотя ряд исследований показал наличие положительной корреляция между уровнем сывороточного общего Т и массой тела, это может быть также связано с избыточным питанием. Быстрое и значительное снижение сывороточного общего Т может наблюдаться в течение 24-48 ч при полном голодании или только при депривации глюкозы. Как и Т, в сыворотке крови Т связан с ТСГл, хотя с меньшей авидностью. Тем не менее, изменения уровня ТСГл приводят к изменениям концентрации общего Т (ноне свободного Т 3 ). Следовательно, как и с сывороточным Т, индекс свободного Т может быть определен с использованием той же формулы, что и при расчете индекса свободного тироксина. Большинство состояний, приводящих к увеличению сывороточного уровня общего Т, как правило, также характеризуются высокими уровнями общего Т. Так, сывороточные уровни общего Т обычно возрастают при тиреотоксикозе и уменьшаются при гипотиреоидизме. При обоих состояниях соотношение общий Т 3 /общий Т возрастает по отношению к нормальному эутиреоидному уровню. Это увеличение вызвано непропорциональным увеличением концентрации сывороточного общего Т при тиреотоксикозе и меньшим снижением при гипотиреоидизме относительно концентрации общего Т 4 Соответственно, измерение сывороточного уровня общего Т является более чувствительным тестом в диагностике гипертиреоидизма, а измерение уровня общего Т более полезно в диагностике гипотиреоидизма. При некоторых обстоятельствах разница между сывороточными уровнями общего Т и общего Т или непропорциональна или обратно направлена (см. табл. 8.5). В таких условиях определение концентрации общего Т более предпочтительно. Это помогает также объяснить синдром тиреотоксикоза с нормальным уровнем общего сывороточного Т и свободного Т (Т 3 -тиреотоксикоз), при котором в некоторых случаях может наблюдаться увеличение концентрации только свободного ТУ некоторых пациентов с болезнью Грейвса лечение тиреотоксикоза антитиреоидными препаратами может нормализовать сывороточный уровень общего Т, ноне уровень общего Т, что приводит к увеличенному соотношению общий Т 3 /общий Т 4 . Такие пациенты с преимущественно Т 3 -предоминирующим типом Исследование функции щитовидной железы 231 болезни Грейвса и соотношением общий Т 3 /общий Т больше 20 нг/мкг менее склонны к ремиссиям. В областях со сниженным содержанием йода и пище и у пациентов со сниженной способностью щитовидной железы усваивать йод эутиреоидизм может поддерживаться при низком уровне сывороточных общего Т и свободного Т за счет увеличенной секреции Т. Хотя эти изменения имеют рациональное физиологическое объяснение, значимость разницы уровней сывороточных общего Т и общего Т при других обстоятельствах менее понятна. Табл. 8.5. Состояния, которые могут быть связаны с различием в концентрациях сывороточного общего ТОТ) и общего Т (ОТ 4 ). Уровень в сыворотке ОТ 3 / ОТ 4 ОТ 3 N ОТ 4 N N Метаболический статус Тиреотоксический Т 3 -тиреотоксикоз (эндогенный) Фармакологические дозы Т 3 (экзогенный Т- токсикоз) Частично леченный тиреотоксикоз Тяжелые нетиреоидные расстройства, связанные с Эутиреоидный Эндемичный дефицит йода (Т 3 -аутоантитела) 1 Лечение тиреотоксикоза (Т 4 -аутоантитела) 1 Заместительная терапия Т (в течение 1-3 часов после введения) Эндемичный дефицит йода Большинство состояний, связанных с понижением превращения Т в Т 3 Хронические или тяжелые острые заболевания Травмы (хирургические, ожоги) Голодание и недостаточное питание Лекарственные средства (Т- аутоантитела) 1 Новорожденные (первые 3 недели жизни) Заместительная Гипотиреоидный — Эндемический кретинизм (тяжелая йодная недостаточность) (Т 4 — аутоантитела) 1 Исследование функции щитовидной железы N тиреотоксикозом терапия Т 4 Семейная гипертироксинемия в результате связывания Т 4 патологическим альбумином (Т 4 — аутоантитела) 1 При рождении Острые нетиреоидные заболевания с преходящей гипер- тироксинемией (Т 4 — аутоантитела) 1 Примечания: 1 Артефакты, зависящие от метода определения гормона в сыворотке крови Печеночная или почечная недостаточность, диабетический кетоацидоз, инфаркт миокарда, инфекции и заболевания с повышением температуры тела, рак Глюкокортикоиды, йодсодержащие контрастные вещества, пропранолол, пропилтиоурацил, - снижение значения показателя, - повышение значения показателя, N - нормальный или неизмененный уровень. Наиболее распространенная причина несоответствия сывороточных уровней общего Т и общего Т - селективное уменьшение сывороточного уровня общего Т, вызванное снижением конверсии Т в Т в периферических тканях. Это уменьшение является интегральной частью патофизиологических изменений прицелом ряде нетиреоидных острых и хронических заболеваний и полном или частичном голодании (калорической депривации. При этих состояниях уровень сывороточного общего Т часто ниже, чему пациентов с явным первичным гипотиреоидизмом. При этом такие лица еще не имеют явных клинических признаков гипометаболизма. У некоторых людей сниженное превращение Т в Т в гипофизе или периферических тканях является врожденным. Вследствие того, что основное количество Т образуется в результате периферического дейодирования Т, клинические состояния или применение ряда лекарственных средств, нарушающие нормальный метаболизм Т, снижают уровень Т (см. табл. Принципиальное использование полученных данных об уровне сывороточного Т состоит в определении тяжести гипертиреоидизма ив подтверждении диагноза предполагаемого тиреотоксикоза, при которых сывороточный уровень Т нормален или его изменения носят сомнительный характер. Кроме того, сывороточный уровень Т может определяться для оценки состояния пациентов с автономно функционирующими тиреоидными аденомами, когда может наблюдаться так называемый Т 3 -доминирующий токсикоз. Такие пациенты могут иметь нормальный или погранично повышенный уровень сывороточного тиреотропного гормона Исследование функции щитовидной железы Исследование функции щитовидной железы Исследование функции щитовидной железы 235 В соответствии с современными представлениями, уровень сывороточного Т не играет роли как показатель функции щитовидной железы или как индекс степени тяжести гипотиреоидизма. Изменения концентрации сывороточного ТСГл влияют на концентрацию общего сывороточного Т, также как и на концентрацию общего Т. Присутствие эндогенных антител к Т может приводить к увеличению сывороточного уровня общего Т, но как ив случае повышенного ТСГл, концентрация свободного Т остается нормальной и развития гипертиреоидизма не наблюдается. Назначение широко используемых заместительных доз Т обычно порядка 75 мкг/день или 1 мкг/кг массы тела ведет к появлению тиреотоксических значений сывороточного уровня общего Т. Более того, вследствие быстрой абсорбции в пищеварительном тракте и относительно быстрой скорости деградации, сывороточный уровень значительно варьирует в соответствии со временем взятия крови по отношению к приему гормона. Определение концентрации свободных тиреоидных гормонов Незначительное количество тиреоидных гормонов циркулирует в крови в свободной форме, несвязанной с сывороточными транспортными белками. Существует термодинамическое равновесие между связанным гормоном и диффузионной фракцией гормона, способной проникать через клеточные мембраны и оказывать влияние на функцию клеток периферических тканей. Хотя изменения уровней сывороточных гормонсвязывающих белков влияют как на общую концентрацию гормонов, таки на соответствующую фракцию свободно циркулирующих гормонов, при эутиреоидизме абсолютная концентрация свободных гормонов остается постоянной. Эти данные согласуются с теоретической концепцией переноса гормонов из крови в ткани. Концентрация свободного гормона в сыворотке коррелирует с тканевым уровнем гормона и с метаболическим статусом. Эта концентрация, возможно, является самым важным параметром в оценке тиреоидной функции, так как непосредственно связана с метаболическим статусом пациента. За несколькими исключениями, концентрация свободных гормонов высока при тиреотоксикозе, низка при гипотиреоидизме и нормальна при эутиреоидизме даже при изменении концентрации ТСГл при условии, что пациент находится в компенсированном состоянии. Необходимо также отметить, что концентрация свободного Т может быть нормальной или даже низкой у пациентов с Т 3 -доминирующим токсикозом и у пациентов, принимающих Т в фармакологических дозах. Иногда концентрация свободного Т может быть за пределами нормы в отсутствии явных нарушений тиреоид-зависимого метаболического статуса. Это часто наблюдается при тяжелых нетиреоидных заболеваниях, при которых могут наблюдаться как высокие, таки низкие уровни свободного Т. Когда эутиреоидное Исследование функции щитовидной железы состояние поддерживается назначением Т или превалирующей секрецией Т, уровень свободного Т также снижается. Пациенты со многими нетиреоидными нарушениями имеют низкие уровни свободного Т. Это снижение характерно для всех состояний, связанных с пониженной сывороточной концентрацией общего Т 3 , вызванной уменьшенной конверсией Т в Т в периферических тканях. Как уровень свободного Т, таки свободного Т могут выходить заграницы нормы у пациентов, получающих множество лекарственных средств. Выраженное увеличение концентраций как свободного Т, таки свободного Т при отсутствии гиперметаболизма типично для пациентов с генерализованной резистентностью к действию тиреоидных гормонов. Концентрация свободного Т обычно нормальна или даже повышена у гипотиреоидных людей, живущих в областях, эндемичных по дефициту йода. У них уровни свободного Т, однако, нормальны или низки. Прямое измерение концентраций свободных Т и Т 3 Точное измерение абсолютных концентраций свободного Т и свободного Т технически сложно и до недавнего времени исследования были ограничены. Для минимизации нарушений связи между уровнем свободных и связанных гормонов эти фракции должны быть разделены посредством ультрафильтрации или диализа при минимальном разведении и небольшом изменении рН или электролитного состава среды. Разделенные свободные гормоны затем измеряются непосредственно методами РИА. Этот метод, вероятно, самый точный из доступных, но небольшие количества слабосвязанных диализируемых веществ или лекарственных средств могут удаляться из связи с транспортными белками и измеренная концентрация свободных гормонов в их присутствии может не полностью отражать свободную концентрацию in vivo. Границы нормы различны в зависимости от конкретных используемых методик в различных лабораториях и находятся в пределах между 0,8 и 2,7 нг/дл (10-35 пмоль/л). Изотопный равновесный диализ (ИРД) Метод ИРД один из лучших для оценки концентраций свободного Т 4 или свободного Т более 30 лет. Он базируется на определении содержания Т или Т, которые не связаны и способны диффундировать через диализирующую мембрану (диализируемая фракция - ДФ). Для проведения этого теста образец сыворотки инкубируется со следовыми количествами меченого (обычно по I) Т 4 или Т. Меченые следовые количества быстро уравновешиваются с соответствующим количеством связанных и свободных эндогенных гормонов. Образец затем диализируется с использованием буфера при постоянной температуре, пока концентрации свободного гормона по обе стороны диализирующей мембраны не уравновешиваются. ДФ Исследование функции щитовидной железы 237 рассчитывается исходя из содержания меченого гормона в диализате. Влияние радиоактивного йода, присутствующего в качестве загрязнителя в меченом следовыми количествами гормоне, должно быть элиминировано посредством тщательной очистки и различными методами преципитации диализируемого гормона. Уровни свободного Т 4 и свободного Т могут быть измерены одновременно посредством добавления к образцам Т и Т, меченых 2-мя разными изотопами йода. Ультрафильтрация представляет собой модификацию диализа. Результаты выражаются в виде фракции (ДФТ 4 или ДФТ 3 ) или в процентах (% свободного Т или % свободного Т) соответствующих диализируемых гормонов, а абсолютные концентрации свободного Т и свободного Т рассчитываются из общей концентрации гормона в сыворотке и его соответствующей ДФ. Типичные нормальные уровни свободного Ту взрослых 1-3 нг/дл (13-39 пмоль/л) и свободного Т - 0,25-0,65 нг/дл (3,8-10 нмоль/л). Результаты, полученные с использованием данных методов, сравнимы с результатами определения прямыми методами, но данная методика более приемлима для более четкого различения очень низких или очень высоких концентраций ТСГл и применима в присутствии циркулирующих ингибиторов связывания белка. На измеряемую ДФ может влиять температура, при которой проводится оценка, степень разведения, период времени для наступления равновесия и состав разводящей жидкости. Рассчитываемый объем зависит от точности измерения общего Т или Т и может быть некорректным у пациентов с антителами к Т или Т 3 |