Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
кортикоидными гормонами Глюкокортикоиды могут оказывать влияние на многие процессы, связанные с функционированием щитовидной железы секрецию ТТГ, образование и секрецию тироксина, превращение Т в Т, выведение почками йодида, образование и катаболизм белков, связывающих и транспортирующих тиреоидные гормоны в крови. В целом, глюкокортикоиды подавляют активность щитовидной железы. Так, кортизол уменьшает накопление железой радиоактивного йода, ускоряет его выведение из организма с мочой. Сывороточная концентрация Т под действием кортизола может понижаться, так как он подавляет образование ТСГл и транстиреина. Глюкортикоиды ингибируют превращение в периферических тканях Т в Т и, например, сывороточная концентрация Т под действием дексаметазона может уменьшаться на 2 0 — 4 0 % на фоне повышения концентрации рТ 3 Глюкокортикоиды, вводимые как в малых, таки в больших дозах снижают секреторный ответ ТТГ на введение ТРГ. Глюкокортикоиды подавляют образование ТРГ в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса через непосредственное влияние на нейросекреторные клетки, синтезирующие ТРГ. Ядерные рецепторы тиреоидных и глюкокортикоидных гормонов принадлежат к одному суперсемейству и характеризуются некоторым структурным подобием. Возможно поэтому, в отсутствие кортизола связывание Т ядерными рецепторами уменьшается наполовину вследствие уменьшения степени димеризации рецептора. Глюкокортикоиды являются синергистами тиреоидных гормонов во влиянии на образование гормона роста путем увеличения экспрессии соответствующего гена. Но подобного синергизма в действии тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов на тиротрофы или кортикотрофы гипофиза не обнаружено. Таким образом, глюкокортикоиды, оказывая влияние на секрецию ТТГ, связывание тиреоидных гормонов в сыворотке, превращение Т и Т 3 , при их хроническом приеме лишь незначительно уменьшают содержание как общих, таки свободных Т и Т. Большое снижение концентрации Т и Т предупреждается их собственным стимулирующим влиянием по каналу обратной связи на секрецию ТТГ и, кроме того, при длительном повышении в крови уровня глюкокортикоидов (например, при синдроме Иценко-Кушинга), подавление секреции ТТГ становится менее выраженным. На практике не всегда обнаруживаются взаимовлияние этих гормонов друг на друга. Например, у пациентов, резистентных к действию кортизола и пациентов с повышенной чувствительностью к нему, концентрация ТТГ, тиреоидных гормонов в сыворотке и реактивность клеток тканей на действие этих гормонов остаются нормальными Системные эффекты тиреоидных гормонов Практическое значение имеет тот факт, что при введении глюкокортикоидов в дозах, необходимых для заместительной гормональной терапии пациентам с сопутствующим первичным или вторичным гипотиреоидизмом, могут появиться признаки синдрома Иценко-Кушинга. Их причиной является уменьшение скорости разрушения в печени кортизола при дефиците тиреоидных гормонов. Это состояние относительного гиперкортицизма может быть купировано назначением стероидных гормонов, нормализующих скорость разрушения не только кортизола, но и синтетических глюкокортикоидов. 7.3 Влияние на секреторную функцию гипофиза Тиреоидные гормоны оказывают влияние на секрецию большинства гормонов гипофиза. Это влияние проявляется, главным образом, при состояниях гипо- и гипертиреоидизма. Так, например, дети при тиреотоксикозе растут быстрее, чем их сверстники с нормальной функцией щитовидной железы. Ускоренный рост и созревание характерны для костной системы. Ускорение роста связано, по-видимому, с возможностью повышения уровня секреции гормона роста, при гипертиреоидизме, а замедление роста с понижением уровня секреции гормона роста при гипотиреоидизме. Одним из подтверждений роли этого гормона в ускорении роста детей при гипертиреоидизме являются данные о том, что уровень гормона роста в сыворотке у детей при тиреотоксикозе возрастает вовремя глубокого сна, а в ответ на вызванную введением инсулина гипогликемию уровень гормона повышается в меньшей степени, чему здоровых. Содержание гормона понижается, когда дети лечатся пропилтиоурацилом. Пониженный уровень гормона роста в сыворотке при его усиленной секреции обусловлен, по-видимому, его ускоренным катаболизмом и выведением из организма. Особенно заметна важная роль тиреоидных гормонов в продукции гормона роста, когда у детей наблюдается резкое замедление роста. После проведения заместительной терапии тироксином, рост вновь ускоряется, но эта терапия должна быть проведена до окончания пубертатного периода. Дефицит тиреоидных гормонов ведет к снижению секреции гипофизом гормона роста, а последнее - к понижению уровня инсулин-подобного фактора роста. Понижение уровня секреции гормона роста связано как с прямым влиянием тиреоидных гормонов на гипофизарные клетки-соматотрофы, таки их влиянием на секрецию гипоталамусом рилизинг фактора гормона роста. Уровень секреции этого рилизинг-фактора также возрастает после заместительной терапии тироксином. Именно через регуляцию образования в печении других тканях инсулин-подобного фактора и гормона роста осуществляется влияние нарост организма. Заместительная терапия тироксином сопровождается увеличением секреции гормона роста и двух Системные эффекты тиреоидных гормонов 189 четырехкратным увеличением содержания инсулин-подобного фактора роста в сыворотке крови. Кроме того, тиреоидные гормоны повышают чувствительность хондроцитов к действию инсулин-подобного фактора роста и гормона роста. Уровень тиреоидных гормонов существенно влияет на секрецию гипофизом пролактина. Его секреция усиливается при гипотиреоидизме и угнетается при тиреотоксикозе. Это имеет важное практическое значение. У женщин с тиреотоксикозом, после родов может иметь место гиполактация. Участи больных гипотиреоидизмом может наоборот наблюдаться галакторея. Механизмы влияния тиреоидных гормонов на секрецию пролактина и лактацию остаются малоизученными. Эстрогены ингибируют секрецию щитовидной железой гормонов у взрослых, что может объяснять улучшение состояния при введении эстрогенов при тиреотоксикозе. У молодых женщин несколько повышен ответ ТТГ на внутривенное введение или оральный прием ТРГ, особенно в преовуляторную фазу, чему мужчин того же возраста. Вовремя беременности функция щитовидной железы у матери остается нормальной, но концентрации Т и Т увеличиваются в сыворотке на ив первом триместре. Причиной этого увеличения является двукратный прирост связывающей способности ТСГл, вызванный увеличением образования эстрогенов. Концентрация в сыворотке свободных Т и Т остается в нормальных пределах в течение почти всего срока беременности, достигая верхнего предела нормы в конце первого триместра, что вызвано слабым стимулирующим действием на щитовидную железу хорионического гонадотропина, концентрация которого в это время повышается. Концентрация ТТГ к концу первого триместра временно уменьшается до нижнего предела нормы. Введение андрогенов не оказывает прямого влияния на функцию щитовидной железы, но такие андрогены как тестостерон, метилтестостерон и анаболические стероиды (нандролон, нортандролон), уменьшают содержание в сыворотке ТСГл и концентрацию общего Т и стимулируют синтез ТТГ. Системные эффекты тиреоидных гормонов Влияние на функции центральной и периферической нервной системы Уже упоминалось о том, что тиреоидные гормоны являются принципиально важными для нормального развития центральной нервной системы (ЦНС). Если внутриутробное развитие плода проходит в условиях дефицита тиреоидных гормонов, то задерживается рост коры больших полушарий мозга и мозжечка, замедляется рост тел нейронов переднего мозга, нарушается рост аксонов, дендритов и их миелинизация практически во всех отделах мозга, наблюдается задержка дендритной арборизации клеток Пуркинье. Вероятно, в основе этих многочисленных морфологических нарушений развития мозга может лежать либо дефицит регулирующего влияния тиреоидных гормонов на относительно большое число генов, либо нарушение регуляции нескольких ключевых генов, контролирующих экспрессию других генов в различных типах нервных клеток и областях мозга. В частности, установлено регулирующее влияние тиреоидных гормонов в процессе развития мозга на гены, контролирующие синтез белков цитоскелета актина и тубулина, образование синтазы простагландина D 2 , образование основного белка миелина и миелин-связывающего гликопротеина, а также некоторых рецепторов нейронов мозга. Особый интерес представляют данные о регулирующем влиянии тиреоидных гормонов на гены, контролирующие образование факторов роста - нейротрофинов, ответственных за развитие и дифференцировку нейронных популяций ЦНС. Обнаружено, что в процессе развития тиреоидные гормоны в различных областях мозга по-разному регулируют экспрессию генов, контролирующих образование нейротрофинов и их рецепторов. В частности, тироксин стимулирует экспрессию генов фактора роста нервов и нейротрофина-3 в мозжечке крыс в перинатальном периоде развития ив гиппокампе взрослых животных. Если у новорожденных крыс с нормальной функцией щитовидной железы наблюдается на первой неделе прогрессивное увеличение уровня мРНК актина и тубулина клеток мозга, то у гипотиреоидных животных имеет место значительное замедление прироста содержания мРНК этих белков. В течение второй и третьей недель развития гипотиреоидных животных, в отличие от быстрого восстановления уровня мРНК у контрольных животных, скорость снижения содержания мРНК актина и тубулина остается существенно сниженной, а период восстановления затянутым. Причиной этих изменений является нарушение при гипотиреоидизме процессов регуляции экспрессии генов, контролирующих синтез тубулина и актина, имеющих важное значение для развития мозга в критический период синаптогенеза. Очевидно, что в основе нарушений морфологического развития мозга и, вероятно, нарушения его функций после окончания периода развития, лежат измененные биохимические процессы. В отсутствие Системные эффекты тиреоидных гормонов 191 тиреоидных гормонов вес мозга у новорожденных понижен, размер нейронов коры уменьшен, снижены скорости синтеза и содержание РНК на единицу массы мозговой ткани, снижено содержание белка; ферментов, необходимых для синтеза ДНК, нейромедиаторов и их синаптических рецепторов, липидов миелина. При гипотиреоидизме замедляется синтез фосфолипидов, являющихся структурными компонентами миелина. После тиреоидэктомии у новорожденных крысят уменьшается в мозге и мозжечке на 50-60% содержание цереброзидов и сульфатидов и на 25% холестерола, однако в целом метаболические нарушения при постнатальном гипотиреоидизме более выражены в коре больших полушарий мозга, чем в мозжечке. Развитие астроцитов в меньшей степени страдает при гипотиреоидизме, чем развитие нейронов мозга. В тоже время, тиреоидные гормоны играют важную роль в дифференцировке олигодендроцитов, понижая жидкостность их плазматических мембран путем изменения содержания фосфолипидов, холестерола и белков. В экспериментах на животных показано, что тиреоидные гормоны играют важную роль в регуляции экспрессии генов, контролирующих синтез различных изоформ G α -гуаниннуклеотидтрифосфат связывающих белков, которые, как известно, участвуют в передаче сигнала от активированных гормонами или другими агонистами рецепторов клеточной поверхности нейрона к внутриклеточным эффекторным ферментам, модулирующим скорость протекания различных биохимических реакций или изменяющим проницаемость и перенос ионов через нейрональную мембрану. Зависимый от влияния тиреоидных гормонов синтез белков имеет важное значение в регуляции роста и дифференцировке нервных клеток. Его нарушение является одной из причин того, что при дефиците и, возможно, при избытке тиреоидных гормонов в раннем постнатальном периоде нарушается синхронизация программ нейрональной пролиферации, дифференцировки, миелинизации и адресного синаптогенеза. У детей, родившихся с агенезией щитовидной железы или с ее пониженной функцией, имеют место нарушения в развитии синапсов и более поздние процессы миелинизации. Такие дети в последующем характеризуются задержкой развития психических функций. Однако, поскольку основные процессы развития структур и функций мозга интенсивно протекают после рождения, то своевременно (до 45- дневного возраста) и адекватно проведенная заместительная терапия тироксином обеспечивает нормальное дальнейшее развитие мозга и его функций. В экспериментах на животных показана критическая роль в нормальном постнатальном развитии мозга именно тиреоидных гормонов. Так, если тиреоидэктомированным новорожденным животным вводили гормон роста, то у них наблюдали некоторые положительные сдвиги, что и после заместительной терапии Т 3 Введение гормона роста ускоряло восстановление массы тела, оказывало положительное влияние на обмен липидов в коре мозга, но Системные эффекты тиреоидных гормонов не оказывало существенного корригирующего влияния на обмен цереброзидов и сфингомиелина, играющих определяющую роль в процессах миелинизации. Введение гормона роста или инсулин- подобного фактора роста (соматомедина С) гипотиреоидным животным не оказывало корригирующего влияния на восстановление процессов миелинизации. Состояние гипертиреоидизма у новорожденных ведет к ускорению клеточного деления на раннем этапе постнатального развития, в частности, во внешнем зернистом слое клеток мозжечка. Но эти процессы клеточного деления завершаются преждевременно и это может вести к уменьшению общего числа нервных клеток. При гипотиреоидизме описан дефицит клеточных элементов в гиппокампе, но он является результатом уменьшения скорости их пролиферации в раннем постнатальном онтогенезе. Гипертиреоидизм сопровощается ускоренным образованием и накоплением миелина, но при этом процессы миелинизации не синхронизированы с развитием отростков нервных клеток ив итоге общая конечная масса миелина в мозге оказывается пониженной. При гипотиреоидизме общее количество миелина в мозге также понижено, но это, однако, является результатом задержки миелогенеза. В случае продолжающегося, не корригированного гипотиреоидизма у новорожденных может развиться состояние, названное кретинизмом. Если кретинизм развивается не как микседематозный, а как неврологический, то со стороны нарушений функций центральной нервной системы он характеризуется задержкой психического развития, поздней выработкой навыков сидения, стояния, ходьбы и др. Позднее могут развиться летаргия, задержка роста и общего развития ребенка. Тироксин, а не трийодтиронин, является главной формой гормонов щитовидной железы, поглощаемой мозгом и от его биодоступности зависит нормальное развитие ЦНС. Т дейодируется дейодиназой 5'-ДII в нейронах мозга и превращается в Т, который затем связывается с β- формой ядерного рецептора (в ряде других тканей - с формой рецептора Т. Комплекс Т 3 -рецептор связывается с гормон- чувствительными элементами (thyroid hormone responsive elements, TRE) генов-мишеней, влияя на их экспрессию. Главными последующими эффектами действия тиреоидных гормонов в развивающемся мозге являются дифференцировка клеток, рост отростков, их миелинизация и синаптогенез. При гипотиреоидизме запаздывает накопление гликопротеина, связывающегося с миелином в ростральных отделах мозга, коре и гиппокампе. Известно, что ранее всего миелинизация начинается в каудальных отделах мозга и этот процесс распространяется в ростральном направлении. При дефиците тиреоидных гормонов процессы миелинизации страдают в техотделах мозга, в которых миелинизация осуществляется наиболее поздно. Поэтому наибольшие изменения миелинизации имеют место в коре головного мозга. При этом не отмечается нарушения транскрипционной активности гена, кодирующего синтез миелин-связывающего Системные эффекты тиреоидных гормонов 193 гликопротеина. Полагают, что наиболее вероятной причиной нарушения включения данного гликопротеина в состав миелина, является уменьшение стабильности мРНК, участвующей в осуществлении наиболее ранних реакций образования миелина. Миелин-связывающий гликопротеин является представителем большого семейства иммуноглобулинов, гомологичных по своим свойствам с молекулами клеточной адгезии. Таким образом, нормальный синтез этого гликопротеина, контролируемый тиреоидными гормонами, играет ключевую роль в миелинизации посредством обеспечения межклеточного взаимодействия между олигодендроцитами и между олигодендроцитами и поверхностью аксонов нервных клеток. Тиреоидные гормоны участвуют также в регуляции активности генов, кодирующих синтез основного белка миелина на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Очевидно, что очень важным аспектом действия гормонов на процессы развития мозга является своевременность этого воздействия, которое должно быть синхронизировано с периодом чувствительности специфических генов к этим гормонам. Действие тиреоидных гормонов носит синхронизирующий, комплексный характерна одновременно протекающие в мозге процессы, например, рост аксонов и их миелинизацию, или последовательно осуществляемые в нервной системе процессы. Точками приложения действия гормонов являются не только ядерные процессы, но и влияние на эффекты факторов роста, нейромедиаторные процессы, активность дейодиназ и другие неядерные события. Пока не существует единого мнения о том, могут ли тиреоидные гормоны существенно изменять энергетический метаболизм мозга и потребление кислорода, но рядом исследователей показано, что мозговой кровоток, потребление глюкозы и кислорода взрослым мозгом отличается при гипо- и гипертиреоидизме. Потребление кислорода, глюкозы и мозговой кровоток возрастают при гипертиреоидизме и уменьшаются при гипотиреоидизме. Тиреоидные гормоны проникают в мозг через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в сером веществе различных отделов мозга. В состоянии гипотиреоидизма у людей замедляется скорость мыслительных процессов, понижается эмоциональный тонус, снижается память, возможности обучения. При гипертиреоидизме, наоборот, увеличивается скорость и амплитуда рефлекторных реакций, возбудимость, скорость мыслительных процессов, улучшается память и возможности обучения. С уровнем тиреоидных гормонов коррелирует распределение Na + и К + внутри клетки и во внеклеточном пространстве. Повышение уровня Т 4 или Т сопровождается повышением уровня Na + внутри клетки и выходом некоторой части ионов К из клетки. Такое изменение в распределении Na + и К ведет к понижению порога возбудимости Системные эффекты тиреоидных гормонов нервных клеток и, возможно, является одной из причин повышения общей возбудимости тканей мозга при гипертиреоидизме. На электроэнцефалограмме у большинства людей с повышенным уровнем тиреоидных гормонов (при тиреотоксикозе) обнаруживается увеличение частоты ритма, выше того уровня, который мог бы быть объяснен повышением температуры, имеющим место у этих людей. При пониженном уровне тиреоидных гормонов ритм может отсутствовать и характерным является исчезновение медленных волн, частотой 3-6 Гц. Частоты ритма коррелируют с величиной основного обмена при гипо- и гипертиреоидизме, но эта корреляция нарушается при больших отклонениях в содержании тиреоидных гормонов. В опытах на животных установлено, что, несмотря на значительные колебания уровней тиреоидных гормонов в крови, концентрация Т и Т 3 в мозге, образование в нем Т и скорость его оборота поддерживаются в достаточно узких пределах колебаний. Возможно, что одной из причин поддержания на относительно постоянном уровне содержания тиреоидных гормонов в тканях мозга, является выраженная зависимость активности Д дейодиназы от содержания гормонов в сыворотке крови. Под действием этой дейодиназы из Т образуется более 50% Т 3 Хорошо известные факты существования зависимости многих функций ЦНС у людей с гипо- или гипертиреоидизмом, особенно, при тиреотоксикозе, дали основание предположить, что даже небольшие отклонения в содержании тиреоидных гормонов в мозге могут вызывать значительные изменения его функций. Возможно, что основой этих изменений прежде всего является нарушение активности ферментов окислительной цепи митохондрий мозга. Так, индуцируемые при гипотиреоидизме изменения содержания РНК митохондрий в развивающемся мозге, сопровождаются понижением на 40% оксидазной активности цитохрома с. Дефицит содержания Т ведет к функциональной недостаточности митохондриальных процессов в период антенатального развития мозга, что может являться молекулярной основой специфического действия этого гормона на развивающийся мозг. При тиреотоксикозе понижается активность ферментов глутаматде- гидрогеназы и пируватдегидрогеназы мозга. Другие ферменты не проявляют изменений своей активности под действием тиреоидных гормонов, а активность полимеразы ядра резко понижается после тиреоидэктомии. Тиреоидные гормоны оказывают влияние на интенсивность тканевого дыхания и тем самым - на величину энергообразования в клетках нервной ткани. Это влияние осуществляется через регуляцию при участии тиреоидных гормонов активности многих ферментов дыхательной цепи. При гипотиреоидизме понижается активность ферментов дегидрогеназ цикла Кребса, в том числе, сукцинатдегидрогеназы, НАДН + -зависимой дегидрогеназы, дегидрогеназ глицерофосфата и глюкозо-6-фосфата. Введение тироксина, напротив, активирует эти ферментные системы Системные эффекты тиреоидных гормонов |