Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
Регуляция функции железы при избытке йода Поддержание нормальной функции щитовидной железы возможно в условиях поступления в организм адекватных (табл. 3.3) для синтеза тиреоидных гормонов количеств йода. Избыточное, как и недостаточное, поступление йода может вызвать нарушение функции железы. В соответствии с результатами ряда исследований, считается, что при поступлении в организм человека небольшого избытка йода отмечается усиление уровня органификации йодида, синтеза тиреоидных гормонов и их секреции и рост уровня ТТГ, небольшое уменьшение уровня свободного Т в сыворотке при одновременном повышении содержания в ней тиреоглобулина. Более длительное избыточное потребление йода может блокировать биосинтез тиреоидных гормонов за счет ингибирования активности ферментов, вовлеченных в биосинтетические процессы. Уже к концу первого месяца отмечается значительное увеличение размеров щитовидной железы. При хроническом избыточном поступлении избытка йода в организм может развиться гипотиреоидизм, но если поступление йода в организм нормализовалось, то размеры и функция щитовидной железы могут возвратиться к исходным значениям. В обычных условиях потребность в йоде удовлетворяется в основном за счет продуктов растительного происхождения. В норме в сутки человек получает йод с продуктами питания и водой в следующих Регуляция функции щитовидной железы 87 количествах: с растительной пищей - 70-75 мкг, с животной пищей - 35- 40 мкг и с водой - 5 мкг, что в итоге составляет примерно 120 мкг. Источниками йода, которые могут быть причиной избыточного его поступления в организм часто являются йодированная соль, комплексные поливитаминные препараты, содержащие минеральные добавки, пищевые продукты и некоторые йодсодержащие лекарства. Содержание йода в некоторых пищевых продуктах приведено в табл. 3.4. Табл. 3.4. Содержание йода в некоторых наиболее распространенных в США продуктах (Braverman, Пищевой продукт Злаковые Молочные десерты Рыба Цельное молоко Молочные продукты Яйца Хлеб Бобовые Мясо Птица Содержание йода, мкг/кг 87 70 57 56 49 27 27 17 16 Щитовидная железа располагает внутренним регулирующим механизмом, который позволяет эффективно справляться с избыточным поступлением йода. Хотя поступление йода в организм может колебаться у людей от нескольких десятков мкг вдень до нескольких мг, концентрация тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови может оставаться неизменной. Считается, что максимальное количество йода, которое при поступлении в организм еще не вызывает изменения функции щитовидной железы составляет около 500 мкг вдень, но при этом наблюдается увеличение уровня секреции ТТГ на действие тиротропин- рилизинг гормона. Поступление йода в количествах 1,5-4,5 мг вдень приводит к значительному уменьшению содержания в сыворотке как общего таки свободного Т, повышению уровня ТТГ, но уровень Т остается не измененным. Начальный, подавляющий функцию щитовидной железы эффект избыточного поступления йода в организм (эффект Вольфа-Чайкова) непродолжителен. Спустя некоторое время уровень гормонов в крови восстанавливается, несмотря на избыточное поступление йода в организм. Эффект подавления избытком йода функции щитовидной железы имеет место и при тиреотоксикозе, когда путем приема избыточного количества йода (по отношению к естественной суточной потребности) устраняют симптомы тиреотоксикоза и понижают Регуляция функции щитовидной железы сывороточный уровень тиреоидных гормонов. Но при продолжительном поступлении в организм избытка йода проявления тиреотоксикоза возвращаются вновь. Полагают, что временное понижение уровня тиреоидных гормонов в крови при избыточном поступлении йода обусловлено прежде всего угнетением секреции гормонов. Поступление в организм небольших избыточных количеств ведет к пропорциональному увеличению их захвата щитовидной железой, до некоторого "насыщающего" значения поглощаемого йода. При достижении этого значения захват йода железой может уменьшаться, несмотря на поступление его в организм в больших количествах. Активность щитовидной железы может изменяться в широких пределах под влиянием тиреотропного гормона гипофиза. Поскольку при поступлении в организм избытка йода уровень ТТГ повышается, то следовало бы ожидать не первоначального подавления, а активации функции щитовидной железы. Однако, установлено, что йод ингибирует увеличение активности аденилатциклазы и тормозит образование перекиси водорода в ответ на действие ТТГ, хотя связывание ТТГ с рецептором клеточной мембраны тироцитов не нарушается. Йод тормозит также включение тимидина в ДНК, скорость синтеза которой в норме возрастает под действием ТТГ. Кроме того, показано, что избыток йода тормозит транспорт аминокислот в тироциты. В тироцитах образуются такие факторы роста, как инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1) и трансформирующий фактор роста β (ТФРβ). Избыток йода увеличивает в тироцитах содержание мРНК ТФРβ, который полностью устраняет индуцируемую цАМФ стимуляцию поглощения йода и синтез тиреопероксидазы, а также стимулируемое ТТГ образование Н 2 О 2 Йодирование тирозильных остатков тиреоглобулина протекает под влиянием фермента тиреопероксидазы как акцептора электронов. В условиях подавления ее синтеза ингибирующий функцию щитовидной железы эффект избытка йода может быть обусловлен предпочтительным образованием I 2 , а не йодированием тиреоглобулина. Образующиеся в условиях избытка йода йодированные фосфолипиды ив частности, йодированные метаболиты арахидоновой кислоты, также ингибируют включение йода в тиреоглобулин и могут играть роль в реализации его собственного первоначального ингибирующего влияния на функцию щитовидной железы. Уже отмечалось, что подавление функции щитовидной железы избытком йода носит временный характер и вскоре функция восстанавливается, несмотря на продолжающееся поступление избыточных количеств йода в организм. Наступает адаптация или ускользание щитовидной железы из-под влияния йода. Одним из главных механизмов этой адаптации является снижение эффективности захвата и транспорта йода. Поскольку полагают, что транспорт йода через базальную мембрану тироцита связан с функцией Nа + /К + -АТФазы, то можно ожидать, что избыток йода может оказывать Регуляция функции щитовидной железы 89 влияние на ее свойства. Полагают также, что одним из веществ, которые могут подавлять транспорт йода, может быть йодированная арахидоновая кислота. Если для адекватного потребностям организма синтеза тиреоидных гормонов необходимо достаточное поступление экзогенного йода, то нормальное осуществление функции тиреоидных гормонов зависит от эффективности связывания их с ядерными рецепторами, в состав которых входит цинк. Поэтому поступление в организм достаточного количества этого микроэлемента также важно для проявления эффектов тиреоидных гормонов на уровне ядра клетки. Образование в периферических тканях активных форм тиреоидных гормонов из тироксина происходит под действием 5'-дейодиназ, для проявления активности которых необходимо присутствие селена. Установлено, что достаточное поступление в организм взрослого человека селена в количествах 55-70 мкг вдень является необходимым условием для образования в периферических тканях достаточного количества Т 3 Йодный баланс в организме Йод является незаменимым микроэлементом, потребность в котором для осуществления нормального синтеза тиреоидных гормонов составляет для взрослого человека около 75-80 микрограмм в день. При нормальном уровне йода в почве и воде за сутки в организм человека, главным образом, с растительной пищей ив меньшей степени, с водой может поступать до 500 мкг йода в форме йодид или йодат ионов, которые превращаются в йодид ионы в желудке. Йодиды быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта и распределяются во внеклеточной жидкости организма. Концентрация йодида во внеклеточных пространствах остается низкой, так как часть йодида быстро захватывается из внеклеточной жидкости щитовидной железой, а оставшийся выводится из организма почками. Скорость захвата йода щитовидной железой обратно пропорциональна скорости его выведения почками. Йод может экскретироваться слюнными и другими железами пищеварительного тракта, но затем снова реабсорбируется из кишечника в кровь. Около 1 - 2 % йода экскретируется потовыми железами, а при усиленном потоотделении доля выделяемого с потом йода может достигать Как видно из рис. 3.14 из 500 мкг йода, всосавшегося из верхних отделов кишечника в кровь, около 115 мкг захватывается щитовидной железой. Около 75 мкг йода используется в сутки на синтез тиреоидных гормонов, 40 мкг возвращается обратно во внеклеточную жидкость. Синтезированные Т и Т разрушаются в последующем в печении других тканях, высвобождающийся при этом йод в количестве 60 мкг попадает в кровь и внеклеточную жидкость, а около 15 мкг йода, конъюгированного в печени с глюкуронидами или сульфатами, выводятся в составе желчи Регуляция функции щитовидной железы Рис. 3.14. Распределение потоков йода в организме. В общем объеме кровь - внеклеточная жидкость, составляющему взрослого человека около 35% массы тела или около 25 л, растворено около 150 мкг йода. За сутки около 485 мкг йода выводится из организма с мочой и около 15 мкг выводится с фекалиями. Средняя концентрация йода в плазме крови составляет около 0,3 мкг/л. Поглощение йода щитовидной железой может быть изучено по количеству радиоактивного йода, который вводится в организм в следовых количествах, существенно не влияющих на его общее содержание в организме. Уже отмечалось, что в фолликулах щитовидной железы йод быстро окисляется и включается в состав тирозина. Несмотря на это, отношение уровня свободного йода в щитовидной железе к его уровню в плазме крови в норме выше единицы. Если включение йода заблокировать ингибиторами тиреопероксидазы, например пропилтиоурацилом, будет продолжаться накопление йода в железе и величина указанного отношения возрастет. Транспорт йода из крови в щитовидную железу усиливается под влиянием ТТГ. Это влияние связано с активацией фосфолипазы А2, высвобождением из внутриклеточного депо и синтезом белка- переносчика. Действие ТТГ на транспорт йода блокируется Регуляция функции щитовидной железы 91 актиномицином и пуромицином. Захват йода может усиливаться под влиянием аутоантител, стимулирующих рецепторы ТТГ, что имеет место при болезни Грейвса. Поглощение йода и его накопление в количествах, превышающих концентрацию в плазме крови, имеет место в слюнных железах, слизистой желудка, плаценте, стекловидном теле глаза, паутинном сплетении, молочных железах. Однако, накопление йода в этих тканях не стимулируется ТТГ. При снижении поступления йода в организм уменьшается его количество в жидкостях тела, уменьшается выведение с мочой, а щитовидная железа может увеличить его поглощение на Щитовидная железа может запасать йод в форме йодтиронинов и йодированных тирозинов в количестве, близком к дневной потребности организма. За счет этих йодсберегающих механизмов и депонированного йода синтез тиреоидных гормонов в условиях дефицита поступления йода в организм может оставаться ненарушенным на период времени дох месяцев. Более продолжительная йодная недостаточность в организме ведет к снижению синтеза тиреоидных гормонов, несмотря на его максимальный захват железой из крови. Увеличение поступления в организм йода может ускорять синтез тиреоидных гормонов. Однако, если ежедневное потребление йода превысит 2000 мкг накопление йода в щитовидной железе достигает уровня, когда ингибируются захват йода и биосинтез гормонов. Хроническая йодная интоксикация возникает, когда его ежедневное поступление в организм более чем враз превышает суточную потребность. Участие почек в процессах элиминации неорганического йода изучалось у человека и других представителей млекопитающих с помощью радиоактивного йода. Полученные данные могут быть суммированы следующим образом йодид свободно фильтруется в клубочках и примерно на 70% пассивно реабсорбируется в канальцах. Об этом свидетельствуют также такие наблюдения, как существование линейной зависимости между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом йода, а также наличие обратной зависимости между секрецией йода и клиренсом йода от концентрационного градиента. Чем больше возрастает реабсорбция воды походу нефрона, тем больше возрастает пассивная обратная диффузия йода за счет повышения его концентрации в просвете канальца. Различные типы диуретиков влияют на клиренс йода только в той степени, в какой они изменяют реабсорбцию воды. Поскольку водный диурез сам по себе практически не влияет на экскрецию йода, можно полагать, что пассивная реабсорбция йода локализуется, в основном, в проксимальных извитых канальцах нефрона. Так как поступающий в организм йодид выводится из него главным образом с мочой, то его суммарное содержание в объеме суточной мочи является наиболее точным показателем поступления йода и Регуляция функции щитовидной железы может использоваться для оценки йодного баланса в целостном организме Дейодиназные пути регуляции метаболизма тиреоидных гормонов Как уже отмечалось, важнейшими путями метаболизма Т, является его превращение в Т и рТ 3 , которые затем под действием дейодиназ превращаются в дийодтиронины, а затем в различные метаболиты Т 2 (см. главу Т, Т и рТ 3 могут также образовывать конъюгаты с серной и глюкуроновой кислотами. Различные пути метаболизма и разрушения тиреоидных гормонов показаны на рис. 3.15. Основные пути метаболизма Т можно подразделить на 4 группы и охарактеризовать их следующим образом) примерно 1 / 3 общего пула Т подвергается монодейодированию в периферических тканях с образованием Т, который обладает наибольшей биологической активностью) около 1 / 2 Т монодейодируется в периферических тканях с образованием рТ 3 , который не обладает калоригенной активностью) большая часть оставшейся 1 / 6 от общего количества тироксина экскретируется с желчью и мочой в виде конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами) небольшая часть (менее 5%) превращается в тетрайодтироуксусную кислоту путем окисления аланиновой боковой цепи (дезаминирование и декарбоксилирование, а также путем разрыва диэфирной связи. Модификация тиреоидных гормонов путем конъюгации с остатками серной кислоты имеет существенное значение в процессах элиминации активных гормонов. С помощью радиоиммунных методов измерения уровней сульфоконъюгатов тиреоидных гормонов показано, например, что уровень Т сульфата (T 3 S) в сыворотке крови здорового человека составляет около 5,7 нг/л (76 нмоль/л). Этот уровень возрастает при гипертиреоидизме и многих других состояниях и заболеваниях, когда снижена активность тканевой 5'-дейодиназы (например, у плода, новорожденного, при ряде системных заболеваниях). Уровень T 4 S может составлять в сыворотке пуповинной крови новорожденного до 21 нг/л по сравнению с 1,6 нг/л в сыворотке крови взрослого. Считается, что по крайней мере 20% образующегося задень Т метаболизируется в реакциях сульфоконъюгации. Регуляция функции щитовидной железы 93 Рис. 3.15. Пути метаболических превращений тироксина. (Rohrle J, Brabant G, Hesch RD. Hormone Research, 1987). Дейодиназы имеют особую биологическую значимость в последовательной деградации молекулы Т как через каскадный путь образования его производных Т, рТ 3 , различных дийодтиронинов (Т 2 ), монойодтиронинов (Т) и тиронина (Т, так, по-видимому, ив разрушении конъюгатов тиреоидных гормонов с остатками серной и глюкуроновой кислот, также как ив разрушении продуктов окислительного дезаминирования и декарбоксилирования тиреоидных гормонов. 5'-дейодиназа го типа (5'-ДI) Участвует в превращении Т в Т и рТ 3 в Т, Т в Т и далее части дийодтиронинов в монойодтиронины (Т) и последних в свободный от йода тиронин (Т) (см. рис. 2.12, где эти превращения отмечены сплошными стрелками. Глюкуроновые и сульфоконъюгаты Т 4 и Т также дейодируются при участии Д. Активность 5'-ДI полностью блокирутся пропилтиоурацилом и ауротиоглюкозой. 5'-ДI представляет собой мембраносвязанный полипептидный фермент, активность которого уменьшается вне липидного окружения (например, при делипидировании - удалении фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина с помощью детергентов. Активность 5'-ДI зависит от температуры и рН среды. Наибольшая активность проявляется при рН 6 , 5 - 7 , 5 . При сравнении рН оптимума для проявления активности Д и Д при дейодировании различных йодтиронинов, было обнаружено, что в зависимости от величины рН изменяется конформация тех или иных активных центров этих ферментов. Возможно, что эти изменения рН являются определяющими в том, какое кольцо будет дейодировано. Так Регуляция функции щитовидной железы например, активность Д повышается при р Н > 8 , 0 . Реакции дейодирования, осуществляемые Д зависимы от присутствия и ускоряются аминокислотой селеноцистеином. Селеноцистеин, по- видимому, участвует в формировании активного центра фермента. Рис. 3.16. Химические структуры и изоэлектрические точки селеноцистеина и цистеина. Недостаточное поступление селена в организм с водой и пищей приводит к нарушению превращения Т в Та в условиях йодной недостаточности дополнительное поступление селена в организм, сопровождаемое повышением активности Д, ведет к ускорению метаболизма Т и ухудшению течения гипотиреоидизма, так как щитовидная железа в условиях йодного дефицита не может компенсировать ускоренный метаболизм этого гормона. Наибольшее содержание Д обнаружено в печени, почках, и более низкое - в щитовидной железе, скелетных и сердечной мышцах и других тканях. Д определяет эффективность воздействия тиреоидных гормонов на клетку, так как от ее активности зависит какое количество Т превратится в его более активный метаболит - Т 3 Проявление многих эффектов тиреоидных гормонов при гипертиреоидизме обусловлено отчасти повышением активности 5'-ДI и обеспечиваемым этим более высоким уровнем Т 3 Дейодиназы локализуются в различных субклеточных фракциях, например, в печени - в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Не обнаружено активности Д в цитозоле, митохондриях, лизосомах или ядрах гепатоцитов. Фермент отсутствует в купферовских и эндотелиальных клетках. В почках активность Д зарегистрирована в плазматических мембранах и эндоплазматическом ретикулуме эпителиальных клеток проксимальных канальцев. Эти клетки, в частности, эффективно захватывают профильтровавшийся рТ 3 , который реабсорбируется, подвергается дейодированию и поэтому отсутствует в моче, в тоже время Т, образовавшийся из рТ 3 , присутствует в моче. Активность Д, как и Д, обнаружена в тяжелых фракциях синаптосомальных мембран и мембран нервных терминалей. Активность коррелирует с содержанием в этих фракциях Na + /K + - Регуляция функции щитовидной железы |