Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
47 основе механизма такого переноса, по-видимому, лежит интернализация тройного комплекса Т - ТСГл - рецептор ТСГл. ТСПА - тироксинсвязывающий преальбумин (транстиреин) - является негликозилированным, массой 55 кДа тетрамером идентичных субъединиц, каждая из которых является глобулярным полипептидом, состоящим из 127 аминокислотных остатков. Время полужизни комплекса ТСПА - Т составляет 7,4 с, ас Т - 1 с. Образование этих комплексов ингибируется ацетилсалициловой кислотой и салицилатами. Образуется ТСПА в основном в печени, паутинном сплетении мозга, ЦНС, время его полужизни составляет около 2 суток. Концентрация его в сыворотке составляет 120-240 мг/л или 2250-4300 нмоль/л и изменяется при заболеваниях островкового аппарата поджелудочной железы, амилоидной полинейропатии и другой соматической патологии. Длительное повышение в сыворотке крови уровня фактора некроза опухолей, не достигающее пирогенного или аноректического действия, вызывает понижение связывания Т с ТСПА и повышение содержания свободного Т 4 Комплекс ТСПА-гормон может проникать через плазматическую мембрану в клетки мишени. Предполагается, что его относительно высокая концентрация в спинномозговой жидкости может способствовать доставке тиреоидных гормонов в мозг. Глиальные клетки имеют специальные рецепторы транстиреина, что может способствовать захвату Т из комплекса ТСПА - гормон в эти клетки. Наибольшее количество Т и Т мозг получает через капилляры кровеносной системы и, возможно, что поступление гормонов через паутинное сплетение может обеспечивать более избирательную их доставку в мозг. Предполагается, что транспорт Т в клетку может осуществляться в связанном с ТСПА виде после взаимодействия последнего с рецепторами плазматической мембраны и интернализации образовавшегося комплекса. ТСПА играет важную роль в срочной доставке гормонов в ткани, т.к. его сродство к тиреоидным гормонам низкое, и комплекс белок- переносчик быстро и легко диссоциирует. Скорость образования преальбумина враз выше, чем тироксинсвязывающего глобулина, но враз ниже, чем альбумина. Скорость его синтеза уменьшается при соматических заболеваниях и недостаточном питании, а пониженный уровень ТСПА в сыворотке крови является индикатором недостаточности белкового питания. ТСПА связывает около 10% Т 4 циркулирующего в крови и около 9% - Т 3 Альбумин синтезируется печенью и секретируется в кровоток, его концентрация в сыворотке в норме составляет около 42 гл, время полужизни в циркуляторном русле - 13 суток. Известно, что альбумин связывает многие вещества, осуществляя для них транспортные функции. Поэтому связывание альбумином тиреоидных гормонов ингибируется, в частности, жирными кислотами и другими органическими анионами, которые могут транспортироваться этим Продукция и транспорт тиреоидных гормонов белком. Предполагается, что альбумин может способствовать, за счет связывания со своими рецепторами на гепатоцитах, более усиленному поглощению тиреоидных гормонов печенью. Связывает около Т, циркулирующего в крови и возможно 11% или более - Т. В структуре альбумина установлено наличие 1 высокоаффинного центра связывания тиреоидных гормонов и 5 - с меньшей аффинностью. Комплекс альбумин-тиреоидные гормоны легко диссоциирует и поэтому является важным источником свободных гормонов для тканей. Связывание альбумина с тиреоидными гормонами уменьшается в присутствии жирных кислот, анионов (С, триптофана. Развивающаяся при циррозах печени, нефрозах, гипоаль- буминемия приводит к понижению общего уровня тиреоидных гормонов, но уровень свободных гормонов при этом не понижается. В случаях некоторых видов врожденных семейных дисальбуминемий до альбумина может быть представлено формой, обладающей повышенным сродством к Т. Такие заболевания сопровождаются повышенным уровнем общего Т (гипертироксинемией), но нормальным уровнем свободного Т 4 Апопротеины являются тироксинсвязывающими компонентами липопротеидных частиц крови. Однако, из всех липопротеинов (ЛП) наибольшее сродство к Т проявляет апо-l липопротеинов высокой плотности (Ка 10 7 -10 8 М, один связывающий центр в макромолекуле). Связывание комплексов Л П - Т с рецепторами липопротеинов на поверхности клеток может способствовать доставке Т в клетки. Апопротеины могут переносить до 3% Т и около 6% Т 3 Иммуноглобулины, в частности IgM, стимулируют связывание Т с плазматическими мембранами микроворсинок плаценты. Относятся к низкоаффинным тироксинсвязывающим белкам. Отличие комплексов тиреоидный гормон от комплексов антиген-антитело состоит в отсутствии способности первого взаимодействовать с С1-компонентом системы комплемента. Некоторые другие характеристики тироксинсвязывающих белков крови приведены в табл. Табл. 2.4. Некоторые характеристики метаболизма тироксинсвязывающих белков человека. Объем распределения (литр) Скорость образования (мг/день) у человека 70 кг нмоль/день ТСГл 6,7-7,4 12,6-17,5 0,23-0,32 ТСПА 5,7-7,8 511-679 Альбумин 14000 212 Продукция и транспорт тиреоидных гормонов 49 Таким образом, около 99,6% тиреоидных гормонов плазмы крови связывается тироксинсвязывающими белками. Свободные гормоны щитовидной железы (около 0,4%) находятся в плазме в термодинамическом равновесии с белковосвязанными гормонами в плазме и тканях. Свободные гормоны являются физиологически активными и их уровень влияет по принципу обратной связи на секрецию гипофизом ТТГ и поступление тиреоидных гормонов в кровь из щитовидной железы. Эти взаимоотношения на примере распределения Т показаны на рис. Рис. 2.11. Взаимоотношения свободной и связанной форм тироксина. Имеется достаточно много клинических примеров генетически обусловленных нарушений образования тироксинсвязывающих белков. Такие состояния могут проявляться повышением, понижением концентрации или даже полным отсутствием одного из транспортных белков в крови. Однако, эти изменения существенно не отражаются на состоянии тиреоидного статуса или здоровья, так как, несмотря на возможные в таких случаях повышения или понижения общего уровня Т 4 или Т в крови, концентрации в сыворотке свободных Т и Т 3 остаются в пределах нормы. Тиреоидные гормоны проявляют свое действие будучи в свободном состоянии, что определяется в первую очередь концентрацией свободных тиреоидных гормонов в сыворотке крови и поэтому транспортные белки не влияют непосредственно на развитие гормональных эффектов. Скорость доставки тиреоидных гормонов также пропорциональна их сывороточной концентрации в свободном виде. Так как транспортные белки являются депо Т и Тони являются буфером против резких изменений функции щитовидной железы. Если ввести в кровоток гормоны в дозе, эквивалентной величине дневной экскреции их щитовидной железой, то это приведет к повышению концентрации Т в кровотоке только на 10%. После удаления щитовидной железы, лишь спустя неделю концентрация Т в плазме уменьшается на 50%. Связывая Т и Т, белки предотвращают их фильтрацию в почках и выделение с мочой. Хотя только около 0,04% общего Т и около 0,4% общего Т 3 находятся в свободном активном состоянии, но они не только Продукция и транспорт тиреоидных гормонов обеспечивают эффекты тиреоидных гормонов в тканях-мишенях, но также отвечают за обратную связь с гипофизом. Химическое равновесие между свободной и связанной формами Т 4 определяет распределение гормона между свободным Т и Т 4 -ТСГл фракциями, что описывается следующими уравнениями: где К д - константа равновесия. Временное уменьшение концентрации свободного Т, вызванное снижением секреции щитовидной железы, может быть быстро исправлено диссоциацией комплекса Т 4 -ТСГл (уравнение 1). Подобно этому, временное повышение свободного Т может быть быстро скомпенсировано связыванием избытка Т с ТСГл, который имеет дополнительные, незанятые места связывания. Существенное уменьшение или увеличение дневной секреции Т в результате нарушения функций щитовидной железы ведет к существенному уменьшению или увеличению обоих - связанной и свободной фракций. Первичные изменения концентраций ТСГл сами по себе влияют на отношение фракций свободного и связанного Т (уравнение 3). В этом случаев норме щитовидная железа должна соответственно увеличить или уменьшить скорость секреции гормонов пока не восстановится такое новое равновесное состояние, что абсолютный уровень свободного Т не станет нормальным. Когда при острых заболеваниях печени, беременности или лечении эстрогенами уровень ТСГл в сыворотке возрастает, вначале это будет вести к уменьшению уровня свободного Т в сыворотке (уравнение но под действием отрицательной обратной связи это приведет затем к увеличению секреции ТТГ. Последний будет стимулировать секрецию щитовидной железой больших количеств Т стем, чтобы повысить связанный Т до значения, когда в соответствии с уравнением (произойдет восстановление уровня свободного Т до нормы. При хронических заболеваниях печени (например, циррозе) или заболеваниях почек (например, нефротическом синдроме, уровень сывороточного ТСГл уменьшается либо из-за уменьшения синтеза или из-за потери белков с мочой. При этом противоположные механизмы, в сравнении столько что описанными, будут понижать секрецию Т 4 щитовидной железой и восстанавливать нормальное значение Т Продукция и транспорт тиреоидных гормонов 51 Метаболизм тиреоидных гормонов Как было описано в разделе "Депонирование и секреция тиреоидных гормонов, биологически активные тиронины образуются из йодированных предшественников их синтеза моно- и дийодтирозинов. Одним из путей расщепления тиреоидных гормонов является их дейодирование под действием дейодиназ и образование неактивных продуктов их распада - дийодтирозина и монойодтирозина. Необходимо различать пул йодтирозинов и йодтиронинов. Часть йодтирозинов - это монойодтирозин и дийодтирозин не вступившие в реакцию конденсации в фолликулах щитовидной железы. Они поступают в тироциты вместе с тиреоглобулином и после отщепления от него подвергаются дейодированию под действием фермента дейодиназы, содержащейся в тироцитах. Йод, высвободившийся в результате их расщепления, реутилизируется тироцитами для нового цикла образования гормонов. Небольшая часть нерасщепленных тирозинов из тироцитов поступает в кровь. В крови дийодитирозины связываются слабыми связями с белками и быстро захватываются периферическими тканями, где они расщепляются дейодиназами. Около 5% всех дийодитирозинов, образованных за сутки, выводится из кровотока через почки неизменными. От 10% до 30% общего органического йода в сыворотке крови содержится в йодтирозинах, связанных преимущественно с альбуминами. Концентрация дийодитирозина в сыворотке крови составляет около 7 - 9 нг/л, а монойодтирозина около 250 нг/л. Уровень тирозинов повышен при гипертиреоидизме у новорожденных, при бактериальных инфекциях, и понижен при атиреозе, гипотиреоидизме, при беременности. Ежедневная скорость образования дийодтирозинов составляет около 10 мкг или 24 нмоля. Кроме МИТ и ДИТ из щитовидной железы в кровь может поступать тиреоглобулин. Его концентрация в норме не превышает 50 нг/мл, но она может быть повышенной у беременных и новорожденных при гипертиреоидизме. Уровень этого соединения возрастает после введения ТТГ и тиротропиносвобождающего гормона и понижается при подавлении функции щитовидной железы. Вероятно тиреоглобулин поступает в кровоток через лимфу лимфатических сосудов дренирующих щитовидную железу. В сыворотке крови при патологии щитовидной железы могут быть обнаружены йодированные альбумин и полипептиды. Общая схема дейодирования гормонов щитовидной железы в печени, почках, мозге и других тканях приведена на рис. 2.12. Продукция и транспорт тиреоидных гормонов Рис. 2.12. Схема каскадных путей дейодирования тироксина и его метаболитов. Сплошными линиями показаны реакции дейодирования, осуществляемые при участии 5'-дейодиназ I и II типов прерывистыми - при участии 5-дейодиназы III типа. Из приведенной схемы видно, что метаболическое превращение гормонов щитовидной железы осуществляется под действием различных дейодиназ и одним из важнейших звеньев этого превращения является образование йодтиронинов. Тироксин З,5,З',5'-тетрайодтиронин, тироксин, Т - образуется в фолликулах щитовидной железы путем конденсации двух молекул дийодтирозинов. Щитовидная железа является ведущим источником образования Т. Его секреция в кровоток составляет около 80 мкг или 103 нмоль в день. Концентрация Т в сыворотке равна около 8 мкг/л или 110 нмоль/л, а концентрация свободного Т составляет около 0,002 мкг/л. Йод в составе молекулы представлен 65% от ее веса. В сыворотке крови Т 4 связан главным образом с такими тироксинсвязывающими белками как: тироксинсвязывающий глобулин, транстиреин и альбумин. Около Т метаболизируется путем дейодированияи при этом 35% его превращается в Т ив рТ 3 . Общий пул Т в организме равен около 1000 нмолей и, поскольку скорость его метаболического очищения составляет около 100 нмолей вдень, то время полужизни Т 4 в плазме крови равно около 7 дней. Трийодтиронин (Т 3 ) 3,5,3'-трийодтиронин образуется в фолликулах щитовидной железы путем конденсации молекул монойод- и дийодтирозина. В отличие от образования тироксина, источниками Т могут быть не Продукция и транспорт тиреоидных гормонов 53 только щитовидная железа, но и другие ткани, в которых он образуется не за счет конденсации тирозинов, а из Т под действием 5'-дейодиназ (рис. Секреция Т из щитовидной железы составляет около 4,6-8,4 мкг или 7 нмоль вдень. Его общая концентрация в сыворотке равна около нг/л или 2,1 нмоль/л, а концентрация свободного Т - 0,3 нг/л. Более 99,5% Т крови связано с тироксинсвязывающим глобулином, транстиреином и альбумином, но сродство этих белков к Т меньше, чем к Т. Это является одной из причин более быстрого исчезновения Т 3 из кровотока после его введении в кровь по сравнению с Т. Время полужизни Т в плазме крови составляет 1-1,5 дней. Подтверждение тому, что Т может образовываться из Т в периферических тканях было получено в наблюдениях, когда в крови пациентов не имеющих щитовидной железы после приема стабильного меченного Т обнаруживался Т. Вдень в тканях образуется около 26 нг Т 3 , те. его основное количество. Реверсивный трийодтиронин (рТ 3 ) 3,3',5'-трийодтиронин или реверсивный (обратный) трийодтиронин образуется в отличие от Т под действием 5'-дейодиназы II типа при дейодировании Т. При этом йод отщепляется не от внешнего фенольного кольца (как в случае образования Та от внутреннего (тирозильного) кольца. Небольшое количество рТ 3 образуется в щитовидной железе путем конденсации ДИТ и МИТ (рис. Щитовидная железа секретирует в кровь около 2 мкг или 3,5 нмоль рТ 3 в день. Общая концентрация рТ 3 в сыворотке крови взрослых людей составляет 38 нг/л или 0,62 нмоль/л, она возрастает при гипер- и уменьшается при гипотиреоидизме, а также при проведении заместительной терапии с помощью Т. Как и другие гормоны щитовидной железы, рТ 3 на 99,7% связан в сыворотке крови с ТСГл, альбумином и транстиреином. Энергия связи рТ 3 с транспортными белками ниже, чем для Т и Т и время полужизни рТ 3 в циркуляторном русле составляет около 5 час. рТ 3 быстро метаболизируется тканями при участии фермента Д, который дейодирует его в 3 , 3 ' - дийодтиронин (Т) или 3',5'-дийодтиронин (Т) - см. рис. В периферических тканях у взрослого человека образуется мкг рТ 3 вдень. рТ 3 является одним из загадочных продуктов превращения Т. рТ 3 в противоположность Т проявляет очень слабое или вообще не проявляет калоригенного действия после введения животным, но его концентрация и пропорция по отношению к Т и Т 3 может изменяться в тканях в широких пределах. Это имеет место также у плода и новорожденных. При ряде таких соматических заболеваниях как цирроз печени, опухоли, врожденная сердечная недостаточность, ожоги, токсемия у беременных, лихорадках, после больших хирургических операций уровень рТ 3 повышен, в то время как уровень Т 3 понижен Продукция и транспорт тиреоидных гормонов Уровень рТ 3 в сыворотке крови повышается, а Т понижается при голодании или белковом дефиците и обратные изменения в соотношении этих гормонов имеют место при переедании и ожирении. Рис. 2.13. Влияние голодания на содержание в плазме крови Т, Т и рТ 3 . По оси ординат слева приведена шкала для оценки уровней Т и рТ 3 , а справа - для Т. (Burger A.G., Triangle, Sandoz J Med Sci, Эти наблюдения предполагают, что вероятно, в организме взрослых имеет место избирательность дейодирования в тканях Т, как предшественника образования Т и рТ 3 . Когда обменные процессы приобретают затратную, катаболическую направленность (болезни, голодание), уменьшается образование Т и возрастает рТ 3 , когда превалируют анаболические обменные процессы (переедание) возрастает образование Т и уменьшается рТ 3 . Однако, такая направленность изменений уровней Т и рТ 3 в крови и тканях не наблюдается в раннем онтогенезе развития организма и при действии на организм экстремально низких температур Кальцитонин Кальцитонин представляет собой пептидный гормон, состоящий из 32-х аминокислотных остатков, который в норме секретируется преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы (С-клетками). Уровень секреции кальцитонина регулируется сывороточной концентрацией ионов кальция ив высокой степени зависит от возраста и пола. Элиминация кальцитонина осуществляется печенью и почками. Пептид служит также маркером медуллярной Продукция и транспорт тиреоидных гормонов 55 карциномы щитовидной железы - одной из сигнальных опухолей синдрома множественных эндокринных неоплазий II типа. История открытия. Гормон с выраженным гипокальциемическим действием, прямо противоположным по своей направленности эффектам парат-гормона, был открыт в 1962 входе экспериментов с использованием перфузии кровеносных сосудов, снабжающих щитовидную и паращитовидную железы, растворами с различной концентрацией ионов кальция. В частности, было установлено, что перфузия раствором с высокой концентрацией ионов кальция приводила к развитию быстрой и преходящей системной гипокальциемии. Развитие этого эффекта значительно замедлялось при тотальной паратиреоидэктомии. На основании этих фактов был сделан ошибочный вывод, что паращитовидные железы секретируют фактор, снижающий уровень сывороточного кальция при гиперкальциемии, который получил название кальцитонин. Несколько лет спустя другая группа исследователей установила, что в аналогичном эксперименте на фоне тотальной паратиреоидэктомии перфузия щитовидной железы приводила к более выраженному снижению уровня сывороточного кальция, чему животных с удаленными паращитовидными железами и тиреоидэктомией. Было также обнаружено, что экстракты из ткани щитовидной железы также обладают гипокальциемическим действием. Гормон, обнаруженный в экстрактах, был назван тиреокальцитонин. В настоящее время доказана идентичность и установлена химическая структура этих факторов с гормональной активностью ив общеупотребительной практике принято название кальцитонин. Кальцитонин обнаружен у всех позвоночных животных. У млекопитающих продукция кальцитонина осуществляется, главным образом, парафолликулярными клетками щитовидной железы, которые являются эмбриональными производными эктодермы и инкорпорируются в тканевую организацию щитовидной железы. У низших животных местом образования и секреции кальцитонина служат ультимобранхиальные железы, расположенные вне структуры щитовидной железы. |