Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
77 Рис. 3.10. Схема некоторых важных взаимодействий в тиротрофе. Тиреоидные гормоны уменьшают биологические эффекты соматостатина (SS), дофамина (DA), адреналина (А - α 1 -адренорецепторы) и ТРГ, что, скорее всего, вызывается уменьшением числа, нежели аффинности, соответствующих рецепторов. Фосфоинозитольный путь и диацилглицерол могут участвовать в процессах десенситизации рецептора ТРГ. ТРГ и агонисты α 1 -адренорецеторов оказывают аддитивный эффектна секрецию ТТГ за счет активации различных внутриклеточных регуляторных систем. Числа в скобках показывают хромосомную локализацию генов, кодирующих рецепторы тиреоидных гормонов (αR и βR) и субъединиц ТТГ. Тиротропин является основным регулятором функций тироцитов, действующим на большинство этапов синтеза, хранения и секреции тиреоидных гормонов. Пролиферация клеток, размер фолликулов и самой щитовидной железы также зависят от действия ТТГ. Все эти эффекты являются результатом сложного комплекса биохимических и физико-химических реакций, которые протекают вслед за связыванием тиротропина с рецептором ТТГ, расположенным на базальной мембране тироцита и активацией связанной с G белком аденилатциклазы, а также активацией фосфатидилинозитольной системы фосфолипазой С Регуляция функции щитовидной железы Рис. 3.11. Обзор регуляторных влияний на синтез ТТГ в тиротрофе. Обозначения: АС - аденилатциклаза; DAG - диацилглицерол; Р - инозитол-1,4,5-трифосфат; РIР 2 - фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат; РКА - протеинкиназа А РКС - протеинкиназа С PLC - фосфолипаза С AVP - аргинин-вазопрессин. Так как тиротропин-рецепторное взаимодействие является ключевым для влияния ТТГ на тиреоидные функции, то нарушение этого взаимодействия, например, при изменении структуры рецептора или его аффинности к ТТГ, может играть важную роль в патогенезе ряда заболеваний щитовидной железы. В частности, изменение структуры ТТГ рецептора в результате мутации гена, кодирующего его синтез, приводит к понижению или отсутствию чувствительности тироцитов к действию ТТГ и развитию врожденного первичного гипертиреоидизма. Рецептор ТТГ был впервые выделен в 1986 году. Он оказался очень нестабильным при попытке его дальнейшей очистки и поэтому сведения о его структуре и свойствах получены косвенными методами исследования (кинетика связывания с ТТГ, моноклональными антителами и др. В настоящее время осуществлено клонирование этого рецептора и установлена его первичная структура в виде гликопротеиновой цепи из 744 аминокислотных остатков Регуляция функции щитовидной железы 79 Согласно модели трехмерной организации рецептора ТТГ, он относится к семейству 7-TMS (те. содержит в своей структуре 7 трансмембранных сегментов, ГТФ-зависимых, мембраносвязанных рецепторов, и состоит из трех структурных доменов: цитоплазматической, мембраносвязанной и внеклеточной (рис. Внутриклеточная часть представлена карбоксильным полипептидным сегментом, состоящим из 82 аминокислот; внутримембранная часть полипептидной цепи семь раз пронизывает плазматическую мембрану. Эта часть представляет собой β- субъединицу. Внеклеточная часть рецептора представлена гликозилированной полипептидной цепью, которая состоит из аминокислот и является субъединицей рецептора. Конформация внеклеточной части рецептора образуется тремя внеклеточными петлями (часть пептидной цепи с 366 по аминокислотный остаток, которые являются продолжением мембраносвязанной части рецептора. Внеклеточный сегмент содержит, как полагают, основную часть мест связывания ТТГ, нов Регуляция функции щитовидной железы целом эффективность связывания ТТГ с рецептором сильно зависит от его трехмерной пространственной структуры. Механизм внутриклеточной передачи сигнала и роль в этой передаче различных участков рецептора ТТГ пока точно не установлены, но очевидно, что внутриклеточной передаче сигнала предшествует этап связывания гормона с внеклеточной частью рецептора. Вероятно, что следствием этого связывания является изменение конформации внутримембранной части рецептора, которое ведет к взаимодействию цитоплазматического домена с G-белком. Диссоциация белка на Gαβ и Gγ субъединицы ведет к образованию Gs-комплека, который, связываясь с аллостерическим центром аденилатциклазы, активирует образование цАМФ. цАМФ служит аллостерическим регулятором активности многих ферментов. В результате этих и ряда других сопряженных процессов активируются процессы поглощения тироцитами йодида, его транспорта и включения в структуру тиреоглобулина. В этих процессах важную роль играет также повышение внутриклеточной концентрации кальция. Влияние ТТГ на транспорт йодид-иона является двухфазным. Вначале может наблюдаться потеря некоторой части йодида железой в результате усиленного гидролиза тиреоглобулина и повышения концентрации йодида в тироцитах. Затем выход йодида сменяется повышением его захвата тироцитами железы. Известно, что йод, поступивший в тироцит, для его включения в структуру тиреоглобулина должен быть активирован путем перевода в высокоэнергетическое состояние. Этот процесс осуществляется при участии фермента тиреопероксидазы, уровень мРНК которой возрастает под действием ТТГ. ТТГ быстро увеличивает активность НАД + -зависимой киназы и через активацию фосфолипазы С процессы гидролиза фосфатидилинозитола, что вместе с повышением уровня цАМФ ускоряет секрецию тиреоидных гормонов. Также увеличивается активность 5'-дейодиназы тироцитов щитовидной железы, способствующей сохранению высвобождающегося при ее участии йода в железе. Под действием ТТГ активируются процессы образования псевдоподий, ускоряющих резорбцию тиреоглобулина из коллоида в тироциты, ускоряется образование в фолликулах коллоидных капель и гидролиз в них тиреоглобулина под действием лизосомапьных ферментов. Параллельно активируется метаболизм тироцита, что сопровождается увеличением скорости поглощения тироцитами глюкозы, кислорода, окисления глюкозы и образования НАДФН 2 , необходимого для осуществления пероксидазной реакции. Усиление поглощения глюкозы под действием ТТГ достигается за счет индукции транскрипции гена переносчика глюкозы и усиления действия протеинкиназы А. ТТГ увеличивает также содержание цАМФ и экспрессию гена гексокиназы-1. Спустя несколько часов после введения ТТГ увеличивается синтез ДНК, мРНК, ускоряется синтез Регуляция функции щитовидной железы 81 белков и фосфолипидов, которые необходимы для роста и увеличения числа тироцитов и образования фолликулов. Ускоряются синтез предшественников пуриновых и пиримидиновых оснований, активируются многие другие процессы каждого из этапов синтеза и секреции тиреоидных гормонов. При длительном действии ТТГ на тироциты (более 2 часов) его эффекты могут ослабевать. Это явление получило название десенситизации рецепторов. Его причинами могут быть снижение чувствительности рецепторов, снижение их числа в мембраносвязанной форме, уменьшение аффинности к гормону или снижение эффективности процессов, следующих после связывания гормона с рецептором. Молекулярные механизмы десенситизации на сегодня остаются полностью неизвестными. Уже упоминалось, что строение субъединиц ТТГ и гонадотропина одинаково. Возможно, что именно это структурное сходство является одной из причин того, что при высоких концентрациях гонадотропин может конкурировать за связывание с рецепторами ТТГ и через активацию фосфатидилинозитольного пути и увеличение активности аденилатциклазы стимулировать образование и секрецию тиреоидных гормонов щитовидной железой. Известны случаи тиреотоксикозов у больных с заболеваниями, сопровождающимися повышением уровня гонадотропина (например, при хорионэпителиоме). Рецептор ТТГ способен связываться не только с тиротропином, но и с аутоантителами, стимулирующими этот рецептор. Такое связывание имеет место при аутоиммунном тиреоидите (болезни Грейвса). Источником этих антител являются В-лимфоциты, сенсибилизированные к тироцитам. Аутоантитела известны также как тиреоид-стимулирующие иммуноглобулины. Они связываются с рецептором ТТГ и действуют на тироциты железы подобно тому, как это наблюдается при действии ТТГ. При этом продолжительность вызываемых действием антител эффектов значительно больше, чем при действии ТТГ. Обнаружено также, что рецептор ТТГ способен связываться с аутоантителами, которые могут блокировать взаимодействие этого рецептора с ТТГ. Это может приводить к развитию атрофического тиреоидита, гипотиреоидизма и микседемы. При детальном изучении точной локализации мест связывания рецептором ТТГ, стимулирующих или блокирующих аутоантител оказалось, что эти места локализованы в различных участках внеклеточной части рецептора (рис. 3.13). Весьма вероятно, что локализация места связывания аутоантител на внеклеточном участке рецептора может иметь значение в клинических особенностях нарушений функции щитовидной железы Регуляция функции щитовидной железы Рис. 3.13. Схематическое представление структуры внеклеточной части рецептора ТТГ и мест связывания тиреоид-стимулирующих иммуноглобулинов. Ген, кодирующий синтез рецептора ТТГ, расположен в коротком плече й хромосомы (14q31). Известны случаи мутаций, сопровождавшихся аутоактивацией рецепторов и проявлявшихся клиническими формами гипертиреоидизма. При этом обнаруживалось нарушение структуры и свойств внутриклеточной части рецептора. Описаны также мутации, приводившие к нарушению структуры внеклеточной части рецептора и понижению его чувствительности к ТТГ. Это сопровождалось повышением уровня ТТГ в сыворотке крови при неизмененной функции щитовидной железы. Результаты многих экспериментов на животных показывают, что почки являются одним из основных органов элиминации тиреотропного гормона из крови. При определении различий уровней радиоактивной метки в артериальной и венозной крови в разных органах (мышца голени, органы брюшной полости, почка, щитовидная железа) выявлено, что только почка экстрагирует и выводит из крови значительные количества ТТГ. Регуляция функции щитовидной железы Саморегуляция функции щитовидной железы Регуляция функции железы при недостатке йода Йод является одним из эссенциальных (незаменимых) микроэлементов и содержится в тканях организма в суммарном количестве 15-20 мг. В соответствии с рядом рекомендаций, ежесуточное поступление йода в организм должно составлять порядка мкг/кг веса (приблизительно 120-150 мкг всего) для взрослого, с добавлением для женщин 25-50 мкг в период беременности и лактации. Хорошо доказанной является его роль в процессах образования и метаболизма гормонов щитовидной железы. Поэтому главным следствием дефицита йода, если это имеет место, является нарушение образования в организме тиреоидных гормонов. Суточная потребность в йоде отражена в табл. Табл. 3.3. Рекомендуемые суточные нормы поступления йода в организм. Группа людей. Подростки и взрослые. Беременные, лактирующие женщины. Дети до 6 месяцев месяцев лет Суточная норма, мкг 175-200 40 или мкг/кг веса или мкг мл молока или мкг ккал суточного рациона Минимальное количество йода, при поступлении которого в организм за сутки, функция щитовидной железы может оставаться на нормальном уровне, составляет для взрослого около 50 мкг. Для европейских стран, где имеется йодный дефицит, суточную норму для детей меньше 1 года рекомендуется увеличить до 90 мкг. Считается, что верхний безопасный предел суточного поступления йода для доношенных здоровых новорожденных не должен превышать 100 мкг. Поступление в организм 200 мкг йода и более за сутки может вести к понижению содержания в сыворотке крови уровня ТТГ. Как и во многих других случаях недостаточного поступления в организм различных веществ, при дефиците поступления йода в организм в нем развиваются адаптационные процессы, которые направлены на максимально бережное и эффективное использование Регуляция функции щитовидной железы йода. Эти адаптационные процессы заключаются в усилении кровотока через железу, более эффективном захвате йода щитовидной железой из крови, изменении процессов синтеза гормонов щитовидной железы, обеспечивающем увеличение синтеза и секреции Т. Адаптационные реакции запускаются, а затем регулируются и поддерживаются тиротропином, уровень которого возрастает при дефиците йода. Если суточное поступление йода в организм составляет менее 20 мкг в течение продолжительного времени, то постоянная длительная стимуляция клеток щитовидной железы тиротропином ведет к разрастанию ее ткани и развитию зоба. В формировании зоба ТТГ занимает важное место, однако, высокий уровень ТТГ в сыворотке может иметь место как при зобе, таки в его отсутствие. Поэтому предполагается, что в развитии зоба кроме ТТГ, могут иметь значение гормон роста, инсулин, кортизол, цГМФ, эпидермальный фактор роста и, возможно, другие факторы. Саморегуляторные механизмы щитовидной железы в условиях дефицита йода должны, с одной стороны, обеспечить больший захват йода тироцитами при меньшем уровне йода в крови и его более эффективную реутилизацию и накопление йода в железе, с другой стороны. Это может быть достигнуто как за счет повышения в железе эффективности процессов зависимых от действия ТТГ, таки процессов трансмембранного переноса йода. Повышение эффективности процессов в самой железе, было бы невозможно без понижения скорости выведения йода из организма с мочой в соответствии с новым уровнем его поступления. Из рис. 3.14 видно, что при поступления йода из желудочно- кишечного тракта равного 500 мкг вдень, около 115-120 мкг этого йода поглощается (захватывается) из крови тироцитами. 75-80 мкг йода из этого количества идет на образование и секрецию гормонов Т и небольшого количества Т. Около 485 мкг неметаболизированного йода из внеклеточного пространства выводится из организма почками и около 15 мкг йода, высвободившегося в печении других тканях при дейодировании тиреоидных гормонов и их продуктов метаболизма поступают в желчь и выводятся из организма с фекалиями. В случае поступления в организм около 100 мкг йода в сутки, в щитовидной железе содержание органического йода составляет около миллиграмм. Суточное выведение йода с мочой и желчью составляет в этом случае также около 100 мкг. Если в организм поступает в сутки около 50 мкг йода, то за счет увеличения скорости его поглощения тироцитами из крови (йод пищевого происхождения и реутилизируемый йод из продуктов метаболизма) в щитовидную железу его поступает около 100 мкг в сутки. Поступление из желудочно-кишечного тракта 50 мкг йода в сутки является тем порогом, при котором еще сохраняется длительная способность щитовидной железы накапливать его (включая реутилизированный йод) в количествах, когда содержание неорганического йода в железе остается на нижнем пределе нормы Регуляция функции щитовидной железы 85 (около 10 мг. Ниже этого порогового поступления йода в организм за сутки, эффективность повышенной скорости захвата йода щитовидной железой оказывается недостаточной, поглощение йода и содержание его в железе уменьшаются. В этих случаях развитие нарушение функции щитовидной железы становится более вероятным. Одновременно с включением адаптационных механизмов щитовидной железы наблюдаются снижение экскреции йода из организма при его дефиците. Главное значение при этом имеет, по- видимому, снижение уровня экскреции йода с мочой. В итоге адаптационные экскреторные механизмы обеспечивают выведение из организма йода за сутки в количествах, эквивалентных его суточному поступлению из желудочно-кишечного тракта. Поступление в организм подпороговых концентраций йода (менее мкг за сутки) ведет к увеличению секреции ТТГ, увеличению внутрижелезистого отношения МИТ/ДИТ, уменьшению образования Т 4 , увеличению образования Т и отношения секретируемых Т 3 /Т 4 , а также к увеличению этого отношения в циркуляторном русле. Поскольку одним из способов обеспечения нормальной динамики синтеза тиреоидных гомонов в щитовидной железе в условиях дефицита йода является повышение эффективности его реутилизации, то логичным представляется увеличение скорости оборота различных метаболических веществ в тироцитах и фолликулах. Это достигается, главным образом, за счет стимулирующего действия тиреотропного гормона. Под его влиянием ускоряются метаболизм практически на всех этапах синтеза гормонов. Одним из результатов ускорения йодирования тирозильных остатков тиреоглобулина является увеличение содержания МИТ и уменьшение ДИТ. При этом синтезируется большее количество йодированных тирозинов, реакция протекает быстрее и является менее энергозатратной в сравнении стем, если бы йодировался ДИТ, так как в этой реакции дейодированию подвергается не один, а два тирозильных остатка. Отношение МИТ/ДИТ увеличивается, и, как следствие, в результате превалирования реакции конденсации МИТ + ДИТ значительно уменьшается синтез Т и возрастает синтез Т. Отношение Т 3 /Т 4 также возрастает. Возрастает также отношение ДИТ/Т 4 , что свидетельствует о снижении эффективности реакции конденсации ДИТ + ДИТ. Однако, так как при йодном дефиците йодный пул в щитовидной железе неуравновешен с пулом экзогенного йода, уровень йодирования больших количеств тиреоглобулина, запасенного в коллоиде остается низким, что тоже является причиной снижения эффективности синтеза йодтиронинов. При выраженном дефиците йода имеет место снижение в сыворотке уровня Т, повышение уровня ТТГ и нормальное либо повышенное содержание Т. Механизмы этих изменений точно не выяснены, но скорее всего, это является результатом увеличения скорости образования и секреции Т, увеличения соотношения Т 3 /Т 4 и увеличения превращения Т в Т в периферических тканях Регуляция функции щитовидной железы Увеличение образования Т в условиях йодного дефицита кажется оправданными сточки зрения достижения наибольших конечных метаболических эффектов тиреоидных гормонов при наименьшей их "йодной" емкости. Известно, что влияние на метаболизм Т примерно враз более сильное, чем Т, но так как Т содержит в своей структуре только 3 атома йода, а не 4 как Т, то для синтеза одной молекулы Т 3 , надо только 75% йодных затрат, по сравнению с синтезом Т 4 Нетрудно подсчитать "йодную" цену метаболической эффективности Т в сравнении с Т. Если принять ее за единицу для Т 4 , то для Тона составит более 5 единиц. Однако за эту кажущуюся "энергетическую выгоду при йодном дефиците организм может заплатить более высокую цену в виде нарушений множества функций организма. При очень сильном дефиците йода и понижении функции щитовидной железы на фоне высокого уровня ТТГ, уровни Т и Т 3 снижаются. В сыворотке крови содержится больше тиреоглобулина, уровень которого коррелирует с уровнем ТТГ. Дефицит йода у детей оказывает более сильное, чему взрослых влияние на процессы метаболизма в клетках щитовидной железы, в которой увеличено поглощение йода, но запасы йода в ней очень низки. В плазме крови у них может обнаруживаться более высокий уровень органического йода. В районах проживания, характеризующихся дефицитом йода, нарушения функции щитовидной железы у новорожденных встречаются значительно чаще и более выражены, чему взрослых. |